lépidémie dans lépidémie clostridium difficile dr levent: Équipe opérationnelle en hygiène -...

L’épidémie dans l’épidémie

Clostridium difficile

Dr Levent: Équipe opérationnelle en hygiène - référent en antibiothérapie. CHSA

Dr Vasseur: Laboratoire de biologie. CHSA

Dr Blanckaert: CCLIN Paris Nord

Dr Rémiens: CH Hautmont

PARIS CCLIN Paris Nord 06/11/2006

Epidémie de légionelloses

Epidémie d’A.baumannii VEB1

Epidémie de C.difficile O27

Plan

Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) et Schémas thérapeutiques

Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques. Mécanismes de résistance. Diagnostic bactériologique

Évolution épidémiologique. Mesures préventives et gestion d’une épidémie

A propos d’une expérience de terrain

Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) Diagnostic clinique Schémas thérapeutiques

Dr T.Levent-Unité d’hygiène, référent en antibiothérapie. CHSA

Clostridium difficile: c’est quoi? (1)

C’est une bactérie connue depuis longtemps

Elle vit dans l’environnement et est retrouvée dans le tube digestif chez 3% de porteurs en ville

Elle sécrète dans le tube digestif une ou plusieurs toxines responsables des symptômes

Elle est responsable de 15 à 25% des diarrhées survenant pendant ou après une traitement antibiotique (ATB à risque: clindamycine, céphalosporines, pénicillines)

Formes cliniques « spontanées » observées au cours de l’épidémie régionale

Elle peut être responsable de formes sévères ( 10%)

Clostridium difficile: c’est quoi? (2)

Elle peut être transmise à un patient à partir de l’environnement contaminé ou d’un autre patient atteint

Elle peut être à l’origine d’épidémies dans un établissement de santé

70% de ces infections sont nosocomiales, mais 30% sont communautaires

TT ATBLaxatifsChimiothérapiesLavements

Déséquilibre de la flore digestive

Implantation et prolifération de Cd favorisée

Relargage de toxines

Toxine A Toxine B

Réaction inflammatoire (afflux de polynucléaires-lamina propria)

Action cytotoxique sur la muqueuse digestive

Diarrhées, fausses membranes

TT ATB Déséquilibre de la flore digestive

Implantation et prolifération de Cd favorisée

Relargage de toxines

Toxine A Toxine B

Réaction inflammatoire (afflux de polynucléaires-lamina propria)

Action cytotoxique sur la muqueuse digestive

Diarrhées, fausses membranes

Attention !

Profils Toxine A Toxine B

Souches 1 + +

Souches 2 - +

Souches 3 - -

Le diagnostic clinique (1).

Une infection à C.difficile (ICD) doit être suspectée chez tout patient:

ayant reçu des ATB au cours des 8 dernières semaines (Fekety 1997)

notion d’ATCD d’ICD (récidive 10-30%), d’hospitalisation récente

Diarrhée = au minimum 3 selles liquides ou molles/24h


Diarrhée aqueuse et odeur caractéristique (crottin de cheval)

Diarrhée de sévérité variable (aqueuse simple et transitoire à la forme sévère de CPM) ± douleurs abdominales ± ileus ± T° ± hyperleucocytose

Complication: mégacôlon toxique avec perforation colique possible (colectomie)

Tableau clinique


Critères d’évaluation de la sévérité

Critères Légère Modérée Sévère

Nb Selles/j

T°

Leucocytose

Abdomen

Complication

4

-

-

-

-

4-8

Présente

15-19 x 106 /l

Douleurs ++

Hémorragie digestive

8

Présente20 x 106 /l

Péritonite

Hémorragie digestive

Perforation colique

Choc


Les récidives (1)

Fréquentes même après traitement correctement mené (10-30%)

surviennent une à trois semaines après arrêt du traitement

Persistance de spores résistantes au TT, gîtes difficilement accessibles (diverticulose)

Mécanismes:

► rechute (infection par la même souche)

► réinfection (nouvelle souche)

► Réponse immunitaire inadéquate (pas de production d’anticorps actifs sur les toxines) [Kyne 2001, Johnson 2004]


Les récidives (2): le diagnostic

Arguments cliniques (persistance de la diarrhée)

Arguments biologiques (persistance de la toxine)

Récidives multiples (> 6/an):

► Pb thérapeutique +++

► Aucune approche consensuelle:

ATB prolongée/intermittente/dégressive

Résines échangeuses d’ions

Probiotiques


Autres causes de diarrhée: diagnostics différentiels

Laxatifs :Lactulose, laxatifs endogènes,préparations coliques

Médicaments: Hypoglycémiants oraux, diurétique, colchicine, IEC, anti-dépresseurs…

Maladies inflammatoires: allergie, infection, maladie céliaque

Nutrition entérale

Colite ischémique

Évacuation de fécalome

Le traitement des ICD (1).

Remarques préliminaires et principes généraux

La prévalence de colonisation asymptomatique dans la communauté est inférieure à 5%, ce chiffre passe à 20% en milieu hospitalier

Le traitement des porteurs sains n’a jamais démontré son efficacité (non préconisé)

Seul les patients symptomatiques avec une positivité de la toxine doivent faire l’objet d’un traitement

L’arrêt si possible du traitement ATB en cours ou sa modification par un ATB moins « toxique » est la première étape de la prise en charge de l’ICD


Facteurs de risque identifiés

Age avancé terrain sous-jacent sonde naso-gastrique anti-ulcéreux hospitalisation et/ ou antibiothérapie prolongée

Molécules à « risque »

PénicillinesCéphalosporines Clindamycine Quinolones


Les molécules utilisées

En première intention: métronidazole, vancomycine

Deuxième intention: teicoplanine, rifampicine, linézolide…Mais données bibliographiques limitées

Comparaison des études prospectives randomisées des ICD

Auteurs Traitement Patients (n) Guérison (%) Rechutes (%)

Teasley (1983)

Fekety (1989)

De Lalla (1992)

Groupe suédois (1994)

Wenisch (1996)

VA 500x4/10j

MTZ 250X4/10j

VA 250x4/10j

VA 500x4/10j

VA 500x4/10j

TEI 100x2/10j

TEI 100x2/7j

TEI 50x2/7j

VA 500x3/10j

TEI 400x2/10j

MTZ 500X3/10j

AF 500X3/10j

52

42

24

22

20

26

23

24

29

31

31

28

52(100)

40(95)

24(100)

22(100)

20(100)

25(96)

19(83)

23(96)

27(93)

29(94)

29(94)

27(96)

6(12)

2(5)

5(21)

4(18)

4(20)

2(8)

8(35)

8(33)

8(28)

5(16)

5(16)

2(7)


Le métronidazole (Flagyl )

Administration PO

Effets secondaires possibles: nausées, vomissements, éruption ou rash cutanée, effet antabuse si prise d’alcool, troubles neurologiques

Schémas thérapeutiques étudiés et proposés [1,2]:

250-500 mg 3-4X/j pendant 7 à 10 jours

500-750 mg 3-4X/j pendant 7 à 10 jours

Prix: 30 fois < / vancomycine

[1] Teasley 1983, [2] Pothoulakis


La vancomycine

Administration PO (aucune absorption digestive)

L’administration IV ne permet pas d’atteindre des concentrations efficaces dans la lumière intestinale

Efficacité dans 96% des cas [1-4]

Schéma thérapeutiques : 125-500 mg X4/j aussi efficaces (Fekety 1989)

Éradication du germe et de ses toxines dans 81% et 83% (Young 1985)

Mais problématique de la sélection de souches d’entérocoque vanco-R

[1] Teasley 1983, [2] De Lalla 1992, [3] Saginur 1984, [4] Bartlett 1984

Recommandations pour le traitement des ICD ( d’après [1])

1. Le traitement antibiotique doit être , si possible arrêté

2. Un traitement spécifique immédiat n’est pas recommandé

3. Lorsque le diagnostic de diarrhée à C.difficile est confirmé et qu’un traitement spécifique est indiqué, le métronidazole sera donné en priorité

4. Si le diagnostic de diarrhée à C.difficile est hautement probable et que le patient est gravement atteint, le métronidazole sera donné avant même la confirmation du diagnostic

5. La vancomycine per os sera réservée:

► Aux patients ne répondant pas au métronidazole

► Aux souche de Cd résistantes au métronidazole

► en cas d’allergie ou d’intolérance au métronidazole

► Aux femmes enceintes et aux enfants de moins de 10 ans

► Aux formes graves

[1] Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridiun difficile-associated diarrhea and colitis. Am J Gastroenterology 1997 ;92:739-50.

Le traitement des ICD (6). Les autres traitements

La teicoplanine

Administration PO

Schéma thérapeutiques : 100-200 mg X 2/j aussi efficaces

Taux de rechute de 8% [De Lalla 1989 et 1992], chiffre non confirmé par une multicentique [Swedish CDAD Study Group 1994]


La Bacitracine

Bonne activité sur C.dfficile, mais résultats cliniques décevants

Taux de rechute 34% et éradication de C.difficile et de ses toxines dans moins de 50% des cas [Dudley 1986]

La rifampicine

Rifaximine (Johnson. Anaerobe Soc Am, 7.2006)


L’acide fucidique

Administration PO

Schéma thérapeutiques : 500 mg à 1g /j pendant 7 jours

Mais expérience clinique très limitée [Cronberg 1984]

Les résines échangeuses d’ions

cholestyramine, colestipol fixent les toxines sans modifier l’écologie locale

Efficacité clinique modérée (éradication de C.difficile et de ses toxines dans moins de 60% des cas [Kreutzer 1978, Tedeso 1979])


Les probiotiques

Permettrai la reconstitution de la flore digestive

Études Protocoles Conclusions

Surawicz 1989 Atcd multiples de CPM

Vanco (1g/j/10J) + S.boulardii (1g/j) pendant 30 jours

Rechute de 85%

McFarland 1993 Double aveugle (ATB standard vs ATB + S.boulardii)

Vanco ou Mtz + S.boulardii lors d’une première rechute

Récidive de 50%

Pas de ≠ pour un TT primaire


La sérothérapie

Existence d’un déficit immunitaire en IgG sériques anti-toxine A (étude pédiatrique chez des enfants en récidives) [Leung 1991].

Amélioration après injection de gammaglobulines riches en anticorps anti-toxines A

Le traitement des ICD (11). Chez l’enfant

Arrêt de l’antibiothérapie

Schémas thérapeutiques :

► métronidazole PO 35-50 mg/kg/j pendant 7-10 jours

► vancomycine PO 40 mg/kg/j pendant 7-10 jours

Intérêt d’une administration de S.boulardii pendant 15 jours [Buts 1993]


Traiter l’ICD selon les schémas précédents

Remplacer les molécules initiales, si possibles par d’autres moins sélectives:

► Aminosides

► Glycopeptides

► Macrolides

► Linézolide

ICD et poursuite d’un traitement antibiotique indispensable

Traitement d’un premier épisode

Sévérité: légère à modérée

Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j

Vomissements Effets II du Flagyl

Flagyl IV 500mg X 3/j pendant 10 j

Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j

Cas très sévère (ileus, mégacôlon)


±

Flagyl IV 500mg X 3/j pendant 10 j

Traitement d’un premier épisode

Sévérité: légère à modérée


Échec initial: absence de réponse clinique évaluée au 4°- 5° jour


Récidives

Première récidive


Réponse au MTZ lors du premier épisode


Échec du MTZ lors du premier épisode

Deuxième récidive


Mesures prophylactiques .

1 g/j

Étude prospective randommisée en double aveugle

Moins de diarrhée dans le groupe traité (9,5% vs 22%, p< 0,01)

1.Traitement des porteurs sains: Non recommandé à l’heure actuelle

2. Administration de S.boulardi [Surawick 1989]

Le schéma thérapeutique paraît clair…

En fait, il ne semble pas optimum. En effet:

La durée du traitement pourrait être trop courte Une cure de consolidation pourrait être envisagé Les traitements séquentiels à dose dégressive sont à prohiber Taux de récidives: Flagyl 19% vs 4% pour vancocine (Aslam. Lancet 2005) Compte tenu des échecs sous Flagyl , un traitement d’emblée par vancomycine à dose correcte (2g/j) pourrait être préconisé

2. La bactériologie (1)

Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (1)

En pratique courante, les études de sensibilité sont rarement effectuées

En effet:

► les traitements habituels sont toujours efficaces (pour l’instant)

► ATBgramme standard (par diffusion en gélose) mal adapté aux anaérobies stricts

Rares études disponibles sur la fréquence des résistances

Delmée 1988 Levett 1988 Niyogi 1992 Barbut 1999

Tetracyclines

Erythromycine

Rifampicine

Chloramphénicol

18,5

22,7

9,7

-

7,5

8

-

6

11,6

-

-

-

23,7

64,2

23

14,5

% de résistance de C.difficile aux ATB


Habituellement sensible

Amoxicilline

Pipéracilline

Imipénème

Glycopeptides

Imidazolés

Erythromycine

Tétracycline

Chloramphénicol

Résistance naturelle

Céphalosporines

Céfoxitine

Moxalactam

Fluoroquinolones


CMI Vancomycine: 0,25-4 mg/l

Métronidazole: 0,25-1 mg/l

Résistances

3 souches Vanco-R (Dworczynski 1991) Souches Vanco-I (Pelaez 1998) Résistance au métronidazole:

► Souches équines (20 % de résistance- Jang 1997)

► 11% (49/469) de souches R (Pelaez 1998)

► 3% de souches I (Barbut 1999)

La vancomycine et le métronidazole sont les molécules les plus fréquemment prescrites


Antibiotiques Mécanismes de résistance

Macrolides

Tétracyclines

Chloramphénicol

Chromosomique transférable (altération du ribosome) Chromosomique transférable (modification du ribosome)

Inactivation enzymatique

Mécanismes et supports génétiques des résistances

4. Le diagnostic biologique (1).

Il repose sur la mise en évidence de la toxine A et B sur des selles liquides.

La recherche de toxine B sur culture cellulaire est la technique de référence (non disponible dans tous les labo et sensibilité < 100%)

Si test initial négatif mais forte suspicion clinique, répéter la recherche de toxine une seconde fois.

La coproculture et la recherche de C.difficile est difficile et longue


Tests Avantages Inconvénients Sensibilité Spécificité

Détection ECP toxine B

Gold standard Expertise ++

long

80-90% 100%

Détection toxine A et/ou B

Rapide Souche toxine A déficiente

70-92% 97-100%

PCR Rapide et fiable Contamination

Expertise ++

91-97% 100%


Principes d’utilisation des tests

Inutiles chez les patients asymptomatiques

Le laboratoire ne technique pas les selles solides

Test de contrôle pendant ou après le traitement non recommandé

Test non effectué sur écouvillon

Prélèvement correct si quantité de selles suffisante (au minimum 3 ml ou 3g, de préférence 10-20 ml de selles liquides)

Test faussement négatif si la concentration de toxines est faible (< seuil de détection). Tets à répéter si suspicion clinique

Un test positif sans diarrhée ou autres symptômes associés ne costitue pas un cas d’ICD et ne nécessite pas de traitement

Évolution de l’épidémiologie des ICD

-1

1

3

5

7

9

11

13

15

S18 S19 S20 S21 S22 S23 S24 S25 S26 S27 S28 S29 S30 S31 S32 S33 S34 S35 S36 S37 S38 S39

Historique et situation mondiale actuelle (1)

Multiplication par 10 des infections à C.difficile (ICD)

Infections nosocomiales sévères et épidémiques

Apparition de la souche O27 en 2003, et actuellement

80% des souches de Cd isolées au Québec, 50% dans certains états Américains

Situation épidémique

Depuis le début des années 2000: Canada (Québec) et Etats-unis

Historique et situation mondiale actuelle (2)

Grande-Bretagne: 2400 décès, commission d’enquête

Pays-Bas, Belgique: 50% des souches de Cd sont des O27

Début 2006, premier cas en France (Nord-Pas de Calais)

Depuis 2004: Europe

Particularités de la souches O27 (1)

O27 - O27 +

Taux de récidive

Taux de mortalité

10%

1,5-2%

30%

5-10%

2. Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (4)

Habituellement sensible

Amoxicilline

Pipéracilline

Imipénème

Glycopeptides

Imidazolés

Erythromycine - R

Tétracycline

Chloramphénicol

Clindamycine – I ou R

Résistance naturelle

Céphalosporines

Céfoxitine

Moxalactam

Fluoroquinolones

Profil particulier de la souche O27

Situation régionale actuelle (bilan INVS du 19/09/2006)

21 établissements touchés (7 encore en situation épidémique active)

278 cas au total ( de 1 à 103/établissement)

72% nosocomiaux

17 / 73 décès ± attribuables

91 souches O27 / 130 identifiées (70%)

Essentiellement des sujets agés (moyenne 80 ans) en SSR-SLD

Situation locale actuelle (27/09/2006)

Nb cas ICD % O27 ICD nosocomiales Décès ± attribuables

CH Maubeuge 5 1(20%) 3(60%) -

CH Avesnes 6 2(33%) 3(50%) -

CH Hautmont 20 8(40%) 15(75%) 1(5%)

CH Liessies 3 1(33%) 3(100%) -

Total 34 12(35%) 24(70%) 1(3%)

-1

1

3

5

7

9

11

13

15


O27 +

O27 -

Évolution de la courbe épidémique au CH1

Année 2006

Nb nouveaux cas

En cours d’analyse

-1

1

3

5

7

9

11

13

15

S17

S18

S19

S20

S21

S22

S23

S24

S25

S26

S27

S28

S29

S30

S31

S32

S33

S34

S35

S36

S37

S38

S39

O27 +

O27 -

Évolution de la courbe épidémique au CH2

Année 2006

Nb nouveaux cas

En cours d’analyse

CH MaubeugeCH 1

CH 2

Avril 2006

La circulation des malades: c’est un problème

CH MaubeugeCH1

CH2

Avril 2006

-1

1

3

5

7

9

11

13

15


-1

1

3

5

7

9

11

13

15S17

S18

S19

S20 S21

S22

S23

S24

S25

S26

S27

S28

S29

S30 S31

S32

S33

S34

S35

S36

S37

S38

S39

Actions mises en place au niveau national

Janvier 2006: réunion de l’Europeen Centre for Disease Prevention and Control

Mars 2006: alerte des laboratoires de bactériologie (Nord-Pas de Calais) Avril 2006: alerte nationale de l’INVS Mai-juin 2006: mise en ligne et diffusion des recommandations

(diagnostic, surveillance, prévention et contrôle) RAISIN Fin Aout: diffusion des recommandations (CTNILS)+ circulaire

Actions mises en place dans les hôpitaux

Application des recommandations nationales

Détection rapide des cas

Non propagation de l’épidémie (isolement)

Réduction au maximum de la contamination de l’environnement du malade

Objectifs principaux

Diagnostic d’infection à C. difficile : devant la présence de toute diarrhée nosocomiale ou en cas d’iléus accompagné de fièvre, de douleurs abdominales et d’hyperleucocytose (particulièrement chez les patients âgés (> à 65 ans) avec des antécédents de traitement antibiotique dans le mois précédent)

Recherche de toxine dans les selles Si positive

Coproculture (isolement de C. difficile) Si positive

Envoi de la souche au CNR

Le diagnostic

Explication de toutes les mesures de contrôle à toutes les personnes intervenant auprès des patients (cas suspects ou certains)

Recommandations aux visiteurs: hygiène des mains

Signalisation des précautions

Pas de transfert de malade symptomatique (sauf exception) Information aux médecin traitant

En cas d’épidémie ou de cas sévère:

Signalement interne (EOH)

Signalement externe DDASS et CCLIN

Mesures d’information

Maintien en chambre seule ou regroupement des malades (cas certains et probables). Limitation des déplacements des patients infectés

Hygiène des mains: lavage au savon doux puis friction avec SHA

Protections à usage unique (gants et surblouses à manches longues

Utilisation de matériel à usage unique ou dédié au patient (thermomètre, stéthoscope…)

Déchets souillés sous emballage clos et iomperméable

Mesures d’isolement pour les cas certains: précautions « contacts »

Bionettoyage Chambres (sol et surfaces) au moins 1 fois par jour (surfaces horizontales, poignées de porte, équipement réutilisés…)

Produit utilisé Nettoyage et désinfection à l’eau de Javel

Entretien des chambres

Nettoyage avec un produit détergent

Rinçage à l’eau

Désinfection des sols et des surfaces avec une solution d’eau de Javel à 2,5% diluée au 1/5°

Laisser sécher 10 mn

Rinçage obligatoire des surfaces en inox

Entretien des chambres: séquence en 3 temps

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