L’enfant n’est pas un adulte en miniature  :

comment s’intègre la physiologie de l’enfant et son développement dans les

études cliniques.

Dr B KassaïService de Pharmacologie Clinique

Centre d’investigation CliniqueEPICIME (Epidémiologie, Investigation Clinique,

Information médicale, Mère-Enfant) HCL bk@upcl.univ-lyon1.fr

Plan Introduction Différences entre l’adulte et

l’enfant Utilisation hors AMM et hors

indication Conclusion

Introduction

Réaction de l’organisme Action du médicament

Bénéfice

Risque

Maladie Physiopathologie

Pharmacocinétique

Pharmacodynamie

Voie d’ administration

sublinguale

Élimination des substances

Les enfants ne sont pas de petits adultes!

Exemples : Elixir de Sulfanilamide Tetracycline Chloramphenicol Verapamil Desflurane

Médicaments et grossesse

Thalidomide (un seul comprimé)

Distilbène

Hormone de synthèse inventée en 1938, Commercialisée en 1946 aux Etats-Unis et prescrite en France à partir de 1948 pour prévenir les avortements spontanés et traiter les hémorragies gravidiques (relatives à la grossesse). 1953, une étude américaine conclut que ce médicament n'est pas plus efficace qu'un placebo pour éviter les fausses couches. 1971, d'autres études menées aux Etats-Unis mettent en cause le DES dans la recrudescence des cancers du vagin chez les jeunes filles dont les mères avaient pris du Distilbène pendant leur grossesse. Cette alerte, qui constitue une bombe à retardement pour l'enfant à naître, conduit la Food and Drug Administration américaine à interdire l'usage du DES pour ses indications obstétricales.

Distilbène En France, c'est l'indifférence. Le produit continue à être

prescrit aux femmes enceintes jusqu'en 1977, date à laquelle le Vidal mentionne enfin ses effets néfastes. En 1981, une troisième vague d'études américaines démontre que le risque de cancer dû au DES serait de 1 pour 1 000, mais que les femmes exposées à ce médicament pendant leur vie intra-utérine présentent un risque élevé d'accidents de la grossesse (fausses couches pendant les premier et deuxième trimestres, grossesses extra-utérines, accouchements prématurés). L'association de victimes DES France évalue à 160 000 le nombre d'enfants exposés dans le pays, dont 80 000 femmes, qui sont les plus vulnérables.

Distilbène

"il appartient à chacun des laboratoires de prouver que son produit n'était pas à l'origine du dommage"

Diethylstibestrol

La Cour de cassation a confirmé, jeudi 24 septembre, la responsabilité des laboratoires pharmaceutiques UCB Pharma et Novartis dans les maladies provoquées par le Distilbène, un médicament censé prévenir les fausses couches et distribué jusqu'en 1977 en France.

Excipients

Quatre accidents graves, dont trois d’évolution mortelle chez des nouveaux-nés hospitalisés en réanimation à la suite de l’administration en perfusion veineuse de ceftriaxone (Rocéphine°) dans une solution contenant des sels de calcium Explication : formation d’un précipité

cristallin

Différence enfant-adulte : Une population hétérogène

Prématurés Enfants nés à terme (0-27 J) Petits enfants (28J- 23M) Enfants (2-11 ans) Adolescents (12-18 ans)

Physiologique - Pharmacologique : Action de l’organisme sur le

médicament (PK) Absorption Distribution Métabolisme Elimination

Action du médicament sur l’organisme (PD)

Différence entre enfants et adultes

Physiologie

Tête : Plus large Système Nerveux : Barrière plus

perméable Cœur-Vaisseaux : Volume total de

sang réduit Poumon : Voies aériennes de

calibre réduit, besoin métabolique en O2 x 2

Physiologie

Activité enzymatique : 20% à 70% des adults

Extraction rénale : 30 à 40% adulte Peau : Perfusion sanguine plus

élevée

Ontogénie

Développement de l’individu depuis l’oeuf jusqu’à l’âge adulte

Différence entre enfants et adultes

Absorption : Surface de la peau Surface et perméabilité de l’intestin Diminution de la fonction

pancréatique (<1 an) Temps de transit plus important

Différence entre enfants et adultes Distribution

Nouveau-né = 80% d’eau, 1 à 2 ans = 55 à 60% (= adulte)

La distribution des substances hydrosolubles augmente

Tissus adipeux diminué Surdosage des substance lipophiles

Faible concentration et affinité des protéines plasmatiques (concentration du médicament au site récepteur)

Différence entre enfants et adultes

Métabolisme Maturation enzymatique, ontogénie

Glucuronoconjugaison Déficience enzymatique

Parfois protecteur (paracétamol) Clairance hépatique augmentée pour

certains médicaments (théophylline)

Métabolisme du paracétamol

sulfate PARACETAMOL glucuronide

Métabolite oxydée

Conjugué en glutathion

Foeutus et nouveau-né

Adulte sulfate PARACETAMOL glucuronide

Métabolite oxydée

Conjugué en glutathion

©Anders Rane, Febr 2004

Demi vie (heures) des médicaments

Nouveau-néAdultesCaféine 95 4Carbamazépine 8-28 21-36Diazépam 25-100 15-25Indomethacin 14-20 2-11Lidocaine 3 1-2Nortriptyline 56 18-22Pethidine 22 3-4Phenazone 30-40 2-4Phenylbutazone 21-3412-30Phenytoin 21 11-29Theophylline 24-36 3-9Tolbutamide 10-404.4-9

Différence entre enfants et adultes Élimination

Filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire diminuée

Génétique? Sensibilité des récepteurs

La croissance le rapport bénéfice risque Corticoïdes Asthme

Croissance et corticoïdes, Asthme

Budesonide

N = 311

Placebo

N = 418

Hospitalisation 2.5 (nb/100 pers-an)

4.4(nb/100 pers-an)

Soins urgents pour asthme

12 (nb/100 pers-an)

22 (nb/100 pers-an)

Changement de taille (cm)

22.7 23.8*

Projection taille adulte

174.8

(173.2 ± 9.5¹)

174.8

(173.9 ± 10.5¹)

¹Etude de cohorte, 9.5 ans en moyenne, vs fraterie

La fertitlité, Survivants de cancer

Les enfants ne sont pas de petits adultes!

En résumé : Immaturité enzymatique Passage cutané +++ Passage de la barrière hémato-

encéphalique Élimination rénale + faible Organisme en croissance

Volume de sang

Vol total (ml) Prélèvement (2 SEM)

Prématuré 120 3.6

A terme 144 9.6

Bébé < 3ans 320 36

Enfant <12 ans 1200 96

Volume de sang

Cole M et al. 2006

Est il possible de prédire à partir des connaissances physio-pharmacologiques ?

(source : Service de Neurologie, CHU de Grenoble)

scanner IRM

obstruction

O2Métabolisme énergétique

ATP

glutamate

Inversion du transporteurdu glutamate

Transportsioniques

Ke

CMRO2

Métabolites

de l ’ATP

Nai

Cai

oedème

nécrose

RécepteurNMDA

RécepteurAMPA-kainate

apoptose

R1

R2Ri

ADCw

DCE

inflammation

Rad Libres

reperfusion

O2

R1Métabolisme énergétique

NOS 1neurona

le

NOS 2astrocytai

re

NO

ATP

La pratique actuelle?

AMM disponibles : Les anti-infectieux, antalgiques

antipyrétiques, affections respiratoires et ORL

Pas d’AMM : Pathologies graves, rares

Utilisations hors AMM, en France

Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5

Indication Nb de prescription(2522)

Nb de médicaments hors indications(745)

Vaccination 385 63

Fièvre 328 19

Rhinopharyngite 259 106

Utilisation hors AMM, France

Chalumeau, Arch Disease in Child 2000, 83 (6);502-5

Nom Nb prescription hors AMM

Raison Recommandation prescription

Rifamycine (œil)

18 Age Non indiquée

Mucomyst 26 Indication Restreint au bronchiolite

Clamoxyl 10 Dose >30 mois 25-50 mg/kg

Hepatite B 27 Voie Sous cutanée non indiquée

Utilisation hors AMM, France

Nb de prescription

Hors AMM

Nouveau-né 116 70%

Bébé 1327 27%

Enfants 896 30%

Adolescent 84 35%

Total 2423 31%

Utilisation hors AMM, Europe

Conroy, BMJ 2000; 320: 79-82

Le poids des effets indésirables chez l’enfant

0%

10%20%30%40%

50%60%70%80%90%

100%

Analgesiques Anticonvulsivant Antibiotiques

Définitif

Probable

Possible

9,53% (intervalle de confiance (6,81 ; 12,21)) Impicciatore P et al.Br J Clin Pharmacol 2001;52(1):77-83.

Le poids des effets indésirables

Menniti-Ippolito, Lancet 2000, vol 355, 1613-14

05

101520253035404550

0-1 an >1-4 >4-7ans

>7-14ans

Nb EIM

Incidence/1000

Conséquence de prescription hors indication En ambulatoire:

Multiplie de risque de survenue d’un EIM par 4

En hospitalisation: 73 % des prescriptions associées à la

survenue d’un EIM grave impliquent des médicaments ne possédant pas d’AMM ou d’indication dont plus de 71 % sont hors indication pour l’âge du patient. La fréquence des EIM a été plus importante avec les prescriptions hors AMM (6% vs 3,9%).

Besoin d’information de haut niveau de preuve, essais cliniques

Effets bénéfiques Forme galénique adaptée La Cinétique Relation entre la Dose et l’effet

Effets indésirables Evaluation du rapport bénéfice risque

L’évaluation des médicaments chez l’enfant, domaines orphelins (Afssaps)

Besoins

Anticancéreux Étude sécurité à long termeInformation RCPFormulation adaptéeÉtude Pharmacocinétique < 1 an

HTA et Insuffisance Cardiaque

Formes orales de présentation adaptéeAbsence d’AAIIB Bloquants pour les tranches d’âge

Douleur Étude pharmacocinétique

Absence d’information de haut niveau de preuve, essais cliniques

Les EC : Maladies souvent rares Difficulté de recrutement Méconnaissance de l’éthique des essais

cliniques Problème des investigations invasives Nécessité de suivi à long terme Rôle des associations de parents Exemple de cancer

Conclusion

Besoin d’études précliniques et cliniques spécifique à la population pédiatrique

En attendant : Tenir comptes des particularités

biologiques Nécessité d’une surveillance accrue