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biologie générale

biologie générale

LE TISSU ADIPEUX : UN DONNEUR DE CELLULES SOUCHES ?*

Anne BOULOUMIÉ, Sandra DE BARROS, Marie MAUMUS, Jean GALITZKY, Coralie SENGENES

Les cellules souches sont caractérisées par leur capacité d’autorenouvelle-ment et leur capacité à produire des cellules différenciées fonctionnelles.Différents types de cellules souches sont définis en fonction de leur ori-gine et de leur devenir : (1) les cellules souches embryonnaires totipoten-tes capables de former toutes les couches embryonnaires ainsi que lesannexes extra-embryonnaires qui supportent la croissance de l’embryon,(2) les cellules souches embryonnaires pluripotentes qui donnent nais-sance au mésoderme, endoderme et ectoderme, (3) les cellules souchesmultipotentes, capables de générer plusieurs types cellulaires, (4) lescellules progénitrices ou précurseurs qui présentent une capacité limitéed’autorenouvellement et qui se différencient en un type cellulaire défini[1].

Des progrès récents dans l’isolement et la caractérisa-tion des cellules souches/progénitrices ont conduit à lamise en évidence de cellules présentant certaines pro-priétés de cellules souches/progénitrices dans divers tissusadultes, tels que le cœur, le rein, le cerveau, le muscleet également le tissu adipeux. Ces cellules constitue-raient un réservoir de cellules réparatrices prêtes à êtremobilisées et à se différencier en réponse à une isché-mie et/ou à un dommage. Ces cellules présentent unintérêt croissant en médecine réparative et régénérativeavec un rôle thérapeutique potentiel dans une grandevariété d’applications cliniques. Cependant, la présencede cellules souches/progénitrices dans les tissus adultesa conduit à de nombreuses questions et controversesquant à leurs identités et potentialités réelles de diffé-renciation [2].

Chez l’adulte, la moelle osseuse est considérée comme letissu réservoir de cellules souches [3]. Deux familles au moinsde cellules souches/progénitrices qui représentent une frac-tion mineure de la population totale de la moelle (0,001 à0,01 % des cellules nuclées), ont été identifiées : les cellulessouches hématopoiétiques qui comprennent des cellulesmultipotentes capables de reconstituer l’ensemble deslignées hématopoiétiques, des cellules progénitrices mono-potentes donnant naissance à un lignage, et les cellules sou-ches mésenchymateuses qui présentent la capacité de sedifférencier en cellules des tissus connectifs, dont les os, letissu adipeux et le cartilage. Une population de cellulesimmatures capables de prolifération sans sénescence etcapables de s’orienter vers des lignages distincts, i.e. endo-thélial, endodermal et neural

in vitro

et

in vivo

, a été égale-ment décrite dans la moelle adulte et définie comme « cellulessouches adultes multipotentes » [4]. Cependant, leur exis-tence est soumise à de fortes controverses. Finalement, descellules endothéliales progénitrices sont également présentesdans la moelle osseuse. Ces cellules contribueraient à la néo-vascularisation de tissus ischémiques après leur mobilisationet leur recrutement vers les sites ischémiques [5].En plus de la moelle osseuse, d’autres sources de cellulessouches/progénitrices ont été décrites chez l’adulte, telsque la peau [6], le muscle [7], le cerveau [8] et le tissuadipeux humain [9].

Inserm, Équipe Avenir, INSERM U858, Institut de médecine moléculaire de Rangueil, Toulouse ; Université Paul Sabatier, Institut Louis Bugnard IFR31, Toulouse.

Correspondance : Anne Bouloumié, INSERM équipe AVENIR, Faculté de méde-cine, 37, allées Jules Guesde, 31000 Toulouse.Email : anne.bouloumie@toulouse.inserm.fr

* Conférence donnée dans le cadre de la 47e Journée Annuelle de Nutrition et de Diététique, le vendredi 26 janvier 2007.

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biologie générale

Caractéristiques

in vitro

des cellules souches/progénitrices du tissu adipeux humain

La présence de cellules progénitrices dans le tissu adipeuxhumain est reconnue depuis les travaux de Bjorntorp surl’évolution de la cellularité de la masse adipeuse avec ledéveloppement de l’obésité.

Les préadipocytes

En effet, ses travaux ont montré clairement que l’obésitéchez l’homme se caractérise par une phase d’hypertro-phie adipocytaire suivie d’une phase d’hyperplasie adi-pocytaire [10, 11]. Les adipocytes étant des cellulesmatures différenciées, incapables de proliférer. L’aug-mentation du nombre d’adipocytes dans le tissu adipeux(TA) de patients obèses est expliquée par la différencia-tion de cellules progénitrices présentes dans la fractionstroma-vasculaire (FSV), i.e. la fraction non-adipocytaire,du TA [12]. En effet, l’isolement de la FSV de TA humainet sa mise en culture

in vitro

en condition adipogénique[13, 14], i.e. en présence de facteurs favorisant la diffé-renciation adipocytaire tels que l’insuline, la triodothryro-nine et le cortisol, conduit à la formation de cellules

invitro

qui expriment des transcripts spécifiques des adipo-cytes. De plus, ces cellules différenciées présentent desactivités fonctionnelles métaboliques, i.e. lipolyse et lipo-génèse, et sécrétoires (production de leptine) des adipo-cytes matures. Des expériences chez les rongeurs ontpermis de plus de montrer que ces cellules forment

invitro

des adipocytes matures fonctionnels au site de leurinjection [15, 16]. Ces résultats démontrent la présence,au sein du TA, de cellules immatures capables de se dif-férencier

in vitro

et

in vivo

en adipocytes fonctionnels.

Différenciation

in vitro

des cellules de la FSV du TA humain

Outre leur capacité de différenciation en adipocyte

invitro

, de nombreux laboratoires ont, par la suite, montréque les cellules de la FSV humaine pouvaient acquérirselon les conditions de culture

in vitro

des marqueursbiochimiques caractéristiques de lignages cellulaires variés[17] : lignage ostéogénique [18], chondrogénique [19,20] et myogénique [21, 22] mais également l’expressionde marqueurs du lignage neuronal [21, 23], endothélial[24-26], épithélial [27-29] et même cardiaque [30]. Deplus, des approches « clonales », c’est-à-dire d’analysedes capacités de différenciation des cellules dérivantd’une cellule unique après multiples passages, ont montréque plusieurs clones cellulaires pouvaient se différencieren plusieurs lignages [22, 23], suggérant la présence decellules de type « cellules souches adultes multipotentes »et non pas seulement un mélange de population de cel-lules progénitrices unipotentes. Ces résultats sont enaccord avec les résultats obtenus par le groupe de Chris-tian Dani [31] montrant dans la FSV isolée à partir deTA de jeunes donneurs, la présence de cellules plusimmatures et multipotentes (hMADS ou Human Multipo-tent Adipose Derived Stem Cell). Des expériences paral-lèles chez les rongeurs mettaient également en évidenceune plasticité importante des cellules de la FSV des TAsmurins [32-34].

Limites des approches

in vitro

sur les cellules de la FSV du TA humain

La majorité des approches réalisées

in vitro

utilisentdes phases d’expansion cellulaire en présence de fortesconcentrations de sérum, conditions associées à des alté-rations phénotypiques des cellules [35]. En effet, alors queles cellules natives, i.e. directement isolées, de la FSVhumaine expriment des marqueurs membranaires de typeCD34, marqueur des cellules souches hématopoiétiques,et sont dépourvues des marqueurs des cellules souchesmésenchymateuses Stro-1 et CD105, les cellules placéesen culture expriment un profil inverse, i.e. perte du CD34et gain de CD105 et Stro-1 [25, 36-38]. De plus, peu oupas d’analyses fonctionnelles ont été associées aux étudesrelatives aux potentialités de différenciation des cellules.Ces analyses sont cependant nécessaires pour statuerclairement quant à la capacité réelle de différenciation encellules fonctionnelles. De plus, certains résultats obtenuschez les rongeurs n’ont pas été confirmés chez l’hommesuggérant que les capacités de différenciation des cellulesde la FSV humaine sont plus restreintes que chez le rongeur.Enfin, la FSV du TA n’est pas constituée d’une populationde cellules homogènes mais contient, comme son nom l’indi-que, des populations cellulaires de la composante vascu-laire [25] et de la composante stromale, i.e. macrophageset lymphocytes infiltrés [39].

Isolement des cellules progénitrices/souches natives de la FSV du TA humain

Afin d’isoler et de caractériser la population de cellulesprogénitrices présentes dans la FSV du TA humain, notregroupe a développé une approche d’immunosélection/déplétion permettant d’isoler les différentes populationscellulaires. Nous avons ainsi démontré que les cellules« natives » positives pour le CD34 et négatives pour lemarqueur endothélial CD31 sont la seule population cel-lulaire parmi les cellules endothéliales capillaires (CD34+/CD31+), les macrophages (CD34–/CD14+) et les cellulesCD34–/CD31–/CD14–, à présenter la capacité de se dif-férencier en adipocytes

in vitro

[38]. De plus, une partiede cette même population cellulaire possède, en milieu deculture endothélial, la capacité d’exprimer des marqueursendothéliaux et de s’organiser en structures semblables àdes capillaires [25]. Ces résultats montrent que la fractioncellulaire CD34+/CD31– native, i.e. n’ayant subi aucuneétape d’expansion

in vitro

, de la FSV du TA humain pré-sente des propriétés de cellules progénitrices capables dedonner naissance à des cellules qui expriment des mar-queurs phénotypiques des adipocytes et des cellules endo-théliales. Il reste à déterminer si cette population cellulairenative est constituée d’un mélange de cellules progénitricesunipotentes ou de cellules souches multipotentes.

Caractéristiques

in vivo

des cellules souches/progénitrices du TA humain

Les approches

in vitro

ont donc apporté des observationsintéressantes sur la plasticité potentielle des cellules dérivéesde la FSV du TA humain, justifiant la mise en place d’appro-ches

in vivo

d’injection de cellules humaines dans desmodèles animaux présentant des ischémies/dommages

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tissulaires afin de suivre la potentialité réparatrice de cescellules. Les mécanismes responsables des interactionsentre cellules implantées et cellules hôtes restent à êtrecaractérisés. Cependant, des travaux récents apportent desdonnées intéressantes concernant la réponse de l’hôteainsi que le comportement des cellules injectées en fonctiondes environnements locaux distincts.

Réponse immune de l’hôte

Les cellules dérivées de la FSV des TAs humains semblentprésenter une nature non-immunogénique [40]. En effet,

in vitro

les cellules ne provoquent pas d’alloréactivité delymphocytes incompatibles mais apparaissent de plusexercer des propriétés immunosuppréssives [40, 41]. Deplus,

in vivo

, l’implantation des cellules humaines chezdes souris immunocompétentes n’induit pas d’accumulationde lymphocytes au site d’implantation [31]. Les processusexacts impliqués nécessitent une caractérisation plus appro-fondie. Cependant, ces observations pourraient avoir unimpact important en termes de thérapie allogénique ou pourle transfert de cellules dans un organisme hôte dérivéesd’un autre donneur [42].

Mécanismes d’adressage des cellules

Plusieurs types de modes d’administration des cellules ontété utilisés de l’injection intraveineuse à l’application directeau site endommagé. Quand les cellules sont injectées parvoie systémique chez la souris, les cellules s’infiltrent enconditions basales dans différents tissus [43] dont lespoumons, le foie, le cœur, le thymus et le cerveau [44].Toutefois, en présence de dommages tissulaires, une infil-tration plus élevée est observée au niveau du site endom-magé. Par exemple, une hépatectomie partielle chez lasouris conduit à l’augmentation de l’infiltration des cellulesdérivées de la FSV dans le foie [44]. Les mécanismes quiguident les cellules aux sites endommagés ne sont pasconnus. Nous avons initié des expériences sur la capacitéde migration des cellules CD34+/CD31–. Nos résultatsmontrent que les cellules migrent fortement en réponseà un gradient de facteurs produits par les cellules endo-théliales. Des recherches complémentaires sont nécessairespour déterminer quels facteurs, tels que des chimiokinesou des signaux relatifs à l’état hypoxique, sont responsablesde l’attraction des cellules souches/progénitrices de laFSV des TAs humains.

Devenir

in vivo

Le principe de la thérapie cellulaire est que les cellules sou-ches/progénitrices vont au niveau du site endommagé sedifférencier sous l’influence de facteurs locaux en cellulesd’un phénotype approprié. Cependant la différenciation« réelle » des cellules souches/progénitrices

in vivo

estsoumise à controverse et plusieurs processus alternes ontété suggérés comme participant aux activités réparatricesdes cellules telles que la fusion cellulaire aboutissant à lareprogrammation nucléaire et la production par les cellulessouches/progénitrices de facteurs trophiques et « répara-teurs » agissant de manière paracrine sur les cellules hôtes.La capacité réparatrice des cellules souches/progénitricesde la FSV du TA humain a été clairement mise en évidencedans différents modèles chez la souris. Dans un modèle desouris immunotolérante avec une ischémie de la patte arrièreprovoquée par ligature de l’artère fémorale, l’injection decellules de la FSV brute [24, 45, 46] ou des cellules

CD34+/CD31– [25] conduit à une amélioration de lanéovasularisation du membre ischémique. Toutefois, il resteà déterminer si cette néovascularisation est due à uneincorportion des cellules injectées dans la vasculature dela souris et à leur différenciation en cellules endothélialesou à la production locale par les cellules injectées de fac-teurs proangiogéniques [46, 47]. Des activités réparatricesde dommages osseux ont été également rapportées dansdifférents modèles murins [48, 49]. Enfin, l’injection descellules souches multipotentes chez des souris « mdx »,modèle de myopathie de Duchenne, est associée à uneexpression importante et prolongée de la dystrophinehumaine, protéine nécessaire à l’intégrité de la fibre muscu-laire [31]. Des expériences en parallèle sur les cellules dela FSV murine montrent également des capacités réparatricesmultiples [50-52].

Limites et questions

Un nombre important d’observations suggère que le proces-sus néoplastique impliquerait des cellules souches [53].Une étude récente montre le risque de transformation descellules de la FSV. En effet, la culture à long terme descellules de la FSV du TA humain adulte a été associée àl’immortalisation et la transformation spontanée des cellules,conduisant

in vivo

à la formation de tumeur après injec-tion des cellules chez la souris athymique [54]. Des étudescomplètes sont donc nécessaires pour établir clairement lerisque associé à l’expansion

in vitro

des cellules de la FSVhumaine.Le déclin du potentiel régénératif est une signature duvieillissement et pourrait être dû à des changements relatifsà l’âge des cellules souches spécifiques des tissus. Des étudesrécentes chez la souris montrent que le déclin de l’activitédes cellules progénitrices lié au vieillissement peut êtreréversible suite à une exposition à un environnement« jeune » alors qu’à l’inverse l’environnement d’un animalâgé empêche la régénération tissulaire stimulée par descellules progénitrices issues d’animaux « jeunes » [55]. Lesétudes de l’équipe de C. Dani montrant la présence decellules souches multipotentes dans la FSV ont été réali-sées chez des patients jeunes [31]. Il serait maintenantintéressant de déterminer l’impact de l’âge sur les cellulessouches/progénitrices du tissu adipeux tant au niveau de leurpotentialité intrinsèque que sur leur interaction avec l’envi-ronnement.Finalement, la présence de ces cellules dans la FSV posela question de leur origine et de leur spécificité. Récem-ment, Hong

et al.

[56] a décrit que les fibrocytes circulantCD45+ étaient capables en culture d’accumuler des trigly-cérides. Les études de Crossno

et al.

[57] réalisées chezla souris en transplantant des cellules de la moelle osseusede souris transgéniques qui expriment la protéine fluores-cente verte (GFP) à des souris sauvages soumises à unrégime riche en graisse, montrent l’apparition d’adipocytesGFP positifs dans les tissus adipeux. Ces deux études sug-gèrent que certaines cellules progénitrices du tissu adipeuxpourraient avoir une origine sanguine/moelle osseuse.Nos expériences montrent que les cellules CD34+/CD31–circulantes sanguines ne présentent cependant pas lesmêmes potentialités que les cellules CD34+/CD31– dutissu adipeux humain, i.e. production de colonies de cellulessanguines mais absence de différenciation adipocytaire[38], ce qui suggère que si ces cellules ont la même ori-

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biologie générale

gine, le micro-environnement dans lequel elles résidentdéfinit leur potentialité et leur spécificité. Des étudescomplémentaires sont donc nécessaires pour mieux définirl’influence du micro-environnement sur la potentialité descellules souches/progénitrices.

Conclusion

De nombreuses données obtenues

in vitro

et

in vivo

montrent la présence au sein des TAs humains de popu-lations cellulaires présentant des capacités similaires auxcellules progénitrices/souches. La capacité multiple de dif-férenciation reste soumise à controverse et nécessite desrecherches supplémentaires pour statuer clairement. Entreautres, des méthodes standardisées et validées d’isolement,de caractérisation, de sélection, de purification, de culture,de stockage et d’injection des cellules à partir du TA humaindoivent être développées. Les cellules souches/progénitricesdu TA humain pourraient, de part leur accessibilité et leurnombre au sein de la FSV, devenir un modèle cellulaireintéressant pour des approches de thérapie cellulaire pourla régénération et la réparation tissulaire [58, 59]. Toute-fois, de nombreux challenges scientifiques restent encoreà être réalisés avant d’envisager de telles approches. Lesmécanismes d’infiltration et d’adressage des cellules doiventêtre mieux caractérisés ainsi que le rôle relatif de la diffé-renciation, fusion et production de facteurs paracrines dansles effets réparateurs de ces cellules.

Résumé

De nombreux laboratoires ont montré que les cellules issuesde la fraction stroma-vasculaire des tissus adipeux humainspouvaient exprimer

in vitro

selon les conditions de culturedes marqueurs biochimiques de lignages cellulaires variés :adipogénique, ostéogénique, chondrogénique, myogénique,endothélial, neuronal et épithélial. De plus, diverses appro-ches

in vivo

ont montré la capacité réparatrice des cellulesde la fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux humaindans des modèles animaux d’ischémie vasculaire et cardiaqueou de dommages osseux et musculaires. Ces résultats sug-gèrent fortement que le tissu adipeux humain contient descellules qui présentent des propriétés similaires à cellesdes cellules souches ou progénitrices. Toutefois, la natureexacte de ces cellules, leur potentialité réelle de différen-ciation

in vivo

ainsi que les mécanismes impliqués dansleur capacité de réparation et de régénération restent à êtrecaractérisés pour envisager leur utilisation dans des appro-ches de régénération et réparation tissulaire.

Mots-clés :

Cellule progénitrice – Préadipocyte – Cellulesendothéliales – Réparation – Régénération.

Abstract

Several laboratories have shown that the cells from thestroma-vascular fraction of the human adipose tissueexpress, depending on cell culture conditions, bioche-mical markers of multiple cell lineages including adipo-genic, osteogenic, chondrogenic, myogenic, endothelial,neuronal and epithelial cell lineage. Furthermore, various

in vivo approaches revealed the ability of the cells deri-ved from the stroma-vacsular fraction of adipose tissueto repair ischemic or damaged tissues. Altogether thesedata strongly suggest that the stroma-vascular fractionof the human adipose tissue contains cells that exhibitproperties like stem/progenitor cells. However, the exactnature of the cells, their potentiality to lead to diffe-rentiated cells in vivo as well as the mechanisms involvedin their repair capability remain to be characterized toconsider their use in regenerative and reparative medi-cine.

Key-words:

Progenitor – Preadipocyte – Endothelial cell– Repair – Regeneration.

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