Le journaL de L’associationjuillet-septembre 2013

Ce qu’il faut retenir de l’ASCO Qui s’est tenu à Chicago du 31 mai au 4 juin 2013.

Ce qu’il faut retenir c’est que l’ajout de bevacizumab (Avastin) en 1ère ligne de traitement de radiochimiothérapie avec temozolomide (Temodal) journalier pour glioblastome nouvellement diagnostiqué et connu en France sous le nom Avaglio n’apporte aucun avantage de survie. Telles sont les conclusions des deux 2 essais de phase III, celui fait aux Etats-Unis, RTOG-0825 sur 637 patients et Avaglio pour l’Europe sur 921 patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué. Le protocole ne sera donc pas validé. Le laboratoire Roche fait un autre essai de phase III avec bevacizumab + iritonecan (Campto-Avastin) + radiothérapie contre le régime standard actuel Stupp en 1ère ligne sur glioblastome qui a donné des résultats encourageants sur la survie sans progression à 6 mois, mais pour l’instant pas de résultats de survie totale, on suivra. Avant on avait la chimiothérapie de BICNU dès le diagnostic, 12-14 jours après la chirurgie, maintenant on attend 4-5 semaines après la chirurgie avant de commencer le Temodal. Le fait de prendre le Temodal comme avant 12-14 jours après la chirurgie, dès le diagnostic, améliore considérablement la survie. Pour étudier les gliomes on fait habituellement des xénogreffes chez la souris de tumeurs humaines où bien on crée des tumeurs chez les souris avec des cellules souches humaines. On a constaté qu’il y avait des différences génétiques entre les deux, on va chercher à savoir pourquoi pour avoir ce qui ressemble le plus aux tumeurs humaines.Pour les bas grades, avec 1p intact, net avantage de la survie sans progression

avec la radiothérapie sur le Temodal, avec délétion 1p c’est à peu près pareil. Pour les astrocytomes anaplasiques qui ont la mutation IDH1R132H le traitement de Temodal assure une magnifique survie. On donne beaucoup d’antiépileptiques en prophylaxie (prévention) mais rien ne les justifie. Ceux qui n’en prennent pas n’ont pas beaucoup de crises.Enfin une étude française donne la répartition géographique des gliomes de bas grade II et anaplasiques III. Le taux moyen annuel est de 1,8/100.000 habitants chaque année, environ 1000 cas. Mais c’est en Auvergne qu’il y en a le plus, presque le double et en Basse Normandie qu’il y en a le moins. On a quelques études également sur les tumeurs pédiatriques, sur les métastases, les lymphomes du système nerveux, les méningiomes, les gangliogliomes.

GFME 19/03/2013 n°427L’Exposition aux pesticides avant, pendant et après la grossesse est associée à un risque majoré de tumeur de cerveau chez les enfants

C’est une équipe australienne qui a fait une étude par questionnaire sur une corrélation possible entre une exposition aux pesticides des parents, père et mère, avant, pendant et après la grossesse, et le risque pour leurs enfants de développer une tumeur cérébrale. Le risque est analysé pour des traitements professionnels effectués à domicile contre des animaux nuisibles, blattes, termites, fourmis, puces, araignées, mouches, moustiques…Avant la grossesse ou la conception, le risque relatif est élevé pour une exposition aux pesticides du père et de la mère. Ce risque continue pendant la grossesse pour la mère et disparait après

la naissance. Il est recommandé aux futurs parents d’éviter toute exposition aux pesticides chez soi ou au bureau pendant cette période. Pubmed : 23558445

GFME 13/06/2013 n°438Impact limité des facteurs pronostiques chez les malades avec glioblastome récurrent traités par un régime contenant bevacizumab

C’est l’équipe de La Timone à Marseille qui publie l’étude. Le bevacizumab (Avastin) a démontré une activité chez les malades avec glioblastome récurrent. C’est une étude rétrospective sur les facteurs pronostiques et les avantages cliniques de bevacizumab (Avastin) en combinaison avec irinotecan (Campto) chez les malades avec glioblastome récurrent. L’étude porte sur 100 malades, (H/F : 65/35), âge médian de 57,9 ans (gamme: 18-76 ans) soignés à La Timone entre avril 2007 et mai 2010. Le statut de performance Karnofsky (KPS) était <70 pour 44 malades et >=70 pour 56 malades. 83% des malades étaient sur corticoïdes. La surface médiane de la tumeur était de 2012 mm2. La survie sans progression, PFS, était de 3,9 mois (3,4mois-4,3 mois). La survie totale médiane, OS médian, était de 6,5 mois ( 5,6 mois-7,4 mois). L’analyse multifactorielle a révélé que la survie totale OS n’était affectée que par le KPS, mais pas par le genre H/F, l’âge, l’usage de corticoïdes, le nombre de traitements antérieurs, la dimension de la tumeur, ou le temps au diagnostic initial. Le KPS a été amélioré chez 30 malades, y compris chez 14/44 malades avec un KPS initial <70. La durée médiane du maintien d’indépendance (KPS =70) était

adjuvant.2 • (05/2013), phase I, Etats-Unis, NCI, MK 1775 + traitement standard pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.MK 1775 est un inhibiteur de WEE1, un composant essentiel du contrôle du cycle cellulaire en G2-M déjà en test sur les sarcomes. 3 • (03/2013), phase II, San-francisco, Californie, bevacizumab avec ou sans vaccin HSPPC-96 pour glioblastome récurrent non opérable.Il s’agit d’un complexe de protéines de choc thermique déjà en test avec le temozolomide. 4 • (05/2013), Etude de concept STEMRI, Institut Claudius Regaud, capacité des IRMs spectroscopiques à délimiter les zones tumorales les plus riches en cellules souches pour glioblastome résécable.Les IRMs seront faites avec un marqueur d’agressivité CNI2 et comparés avec les examens des tumeurs retirées par les marqueurs habituels de cellules souches, CD133, Nestine, Sox2, Olig2 et Musashi chez 16 patients seulement qui suivront le traitement standard.5 • (02/2013), Phase II, Etats-Unis, Virginie, Sorafenib + Acide valproïque + Sildenafil pour glioblastome récurrent. Le sorafenib (Nexavar) est un anticancéreux. L’acide Valproïque est un antiépileptique. Le sildenafil est le Viagra. 6 • (06/2013), phase I/II, Etats-Unis, NCT, INC280 + buparlisib sur glioblastome récurrent.BKM120 ou buparlisib de Novartis est un inhibiteur oral PI3K.7 • (05/2013), phase II, Etats-Unis, radiothérapie modulée de photons IMRT contre radiothérapie modulée de protons, IMPT pour glioblastome nouvellement diagnostiqués.Il s’agit de tests cognitifs par questionnaires. 8 • (05/2013), Etats-Unis, tivozanib pour glioblastome récurrent.Le tivozanib (AV-951) de Sanofi-Aventis est un antiangiogénique qui inhibe les 3 récepteurs VEGFR.9 • (05/2013), phase I, Duke, vaccin

peptide contre des antigènes du cytomégalovirus (PERFORMANCE) pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.Il s’agit de 3 vaccins en sous-cutané donnés à différents moments avec le Temodal.10 • (05/2013), phase II, Allemagne, Ulm, cabazitaxel pour glioblastome réfractaire.Le cabazitaxel (XRP-5268, Jevtana) de Sanofi-Aventis est une taxane, comme le paclitaxel, un inhibiteur des microtubules.11 • (04/2013), phase II, Etats-Unis, Imetelstat sodium pour jeunes patients avec tumeurs de cerveau réfractaires.L’Imetelstat de Geron (GRN 163L) est un inhibiteur de la télomérase.

Ils nous ont quittés

• Le 31/03/2013 • Marie, 36 ans, l’épouse de Jean-Paul.• Le 07/04/2013 • Karin, l’amie de Lucien.• Le 13/04/2013 • Virginie, 47 ans, l’amie de Philippe• Le 22/04/2013 • Jacqueline, 75 ans, la maman d’Aline.• Le 11/06/2013 • Marie-Hélène, 53 ans, la maman de Stéphanie, Karine et Gladys.• Le 17/06/2013 • Gosia, 63 ans, la maman de Patricia.

A toutes les familles, GFME adresse ses plus sincères condoléances.

Mailing-listes, des adhérents moins nombreux

Les mailing listes de GFME totalisent aujourd’hui 647 membres contre 671 le trimestre précédent (-3,6%). 258 membres sur la liste astrocytome-gfme contre 270 le trimestre dernier (-4,4%) et 389 membres sur la liste GFME contre 401 au trimestre dernier (-3%). On a continué à moins écrire ce trimestre sur la liste gfme avec, pour ce 2ème trimestre 2013, 279 messages (27665-27386) entre le 21 mars et le 12 juin 2013 soit 3,4 messages/jour, contre 479 messages (27387-26908) entre le

17 décembre 2012 et le 21 mars 2013, soit 5,1 messages/jour (-41%). La liste astrocytome-gfme n’a enregistré sur la même période que 44 messages (4225-4181) soit 0,53 messages par jour contre 55 messages (4181-4126 soit 0,58 messages par jour au trimestre précédent (-20%).

Le site Internet, une baisse importante de 20%

3 hébergeurs pour le sitehttp://gfme.fr (nom de domaine) http://gfme.free.fr/ http://asso.orpha.net/GFME/index.htmlSur le seul site géré par Free : 1367 visites/jour en mars 2013, 1273 en avril 2013, 1237 en mai 2013, soit un total de visites en mars de 42389, en avril de 38206 et en mai de 38251, 118946 visites, soit pour 90 jours, 1321 en moyenne journalière, contre 1777 visites/jour en mars 2012, 1539 en avril 2012 et 1603 en mai 2012 soit un total de visites journalière de 55109 en mars 2012, 46171 en avril 2012 et 49720 en mai 2012, 151000 visites, 1677/jour (-21%). Malgré le relookage du site, la baisse depuis 2012 continue, pour revenir à des niveaux de 2010 et 2011. Sur le site chez 1 et 1, entre le 15/05 et le 11/06/2013, 3169 visites, un chiffre identique au dernier trimestre de 93 visites/jour. Un maximum de visites le 4 juin avec 172 visiteurs.

L’assemblée générale de GFME

Les 143 membres de GFME vont recevoir par courrier le 20 juin le compte rendu moral et financier de l’association sur la période du 1er juin 2012 au 1er juin 2013. Ils seront appelés à voter par Internet ou par courrier avant le 4 juillet. Le compte rendu sera publié sur le site et chacun pourra en prendre connaissance. Pour les adhérents antérieurs au 1er juin 2012, un renouvellement d’adhésion de 7,50 euros sera joint au courrier. Bonne vacances à tous.

Le mot du présidentUne bien mauvaise nouvelle pour le 1er laboratoire mondial Roche que d’apprendre les résultats de survie globale et de qualité de vie des 2 essais randomisés de phase III, RTOG-0625 pour les Etats-Unis sur 637 patients et Avaglio pour l’Europe sur 921 patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqués. Pour RTOG la survie est pire avec bevacizumab, 15,7 mois contre 16,1 mois alors qu’elle est meilleure de quelques jours pour Avaglio, 16,8 mois contre 16,7 mois. Pour RTOG la qualité de vie (Asco 2013-2004), prenant en compte la fonction cognitive, est pire alors que pour Avaglio (Asco 2013-2005), qui ne la prend pas en compte, elle est meilleure. Les débats font rage des deux côtés de l’Atlantique, le

Dr Mark Gilbert pour RTOG d’un côté et le canadien Waren Mason pour Avaglio de l’autre. Ce numéro rend hommage au Professeur Olivier Chinot, ici en photo, neuro-oncologue à La Timone à Marseille, qui a codirigé le projet Avaglio.

Je vous souhaite aussi, à tous, de bonnes vacances.

Glioblastome AssociationMichèle Esnault (GFME)

Bât A, boîte 422 Bd Camille Flammarion

13001 Marseille

Téléphone 04.91.64.55.86 ou 06.82.73.11.84

Adhésion : 15 euros / Renouvellement 7,5 euros. Reçu fiscal pour déduction d’impôt.

CCP Marseille 15.349.73N

N°29

Le journaL de L’association

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Le journaL de L’association N°29juillet-septembre 2013 juillet-septembre 2013

Rendez-vous pour le prochain numéro, le n° 30 en octobre 2013

de 3,75 mois (2,9 mois-4,6 mois). La survie totale médiane depuis le diagnostic initial était de 18,9 mois (17,5 mois-20,3 mois). Le KPS a été révélé comme le seul facteur pour une plus faible survie totale OS. On constate un réel bénéfice de l’administration du bevacizumab sur la survie totale de cette série de malades avec glioblastome.Pubmed : 23756726

GFME 20/04/2013 n°432Cibler les cellules souches tumorales pour traiter le glioblastome

C’est une équipe de Taiwan qui constate que les cellules souches de cancer (CSCs) dans le glioblastome (GBM) sont radio et chimiorésistantes et finalement cela provoque inévitablement la récidive de la tumeur. Viser les cellules souches de cancer CSCs, avec un traitement efficace, est la question la plus cruciale aujourd’hui. Il y a 5 méthodes pour viser les cellules souches de cancer CSCs de glioblastome :1-La première est de développer de nouvelles chimiothérapies spécifique aux CSCs. 2-La seconde est d’ utiliser un radiosensibilisateur pour augmenter l’effet de la radiothérapie sur les cellules souches CSCs. Les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens tels que la cyclooxygénase-2 (Cox-2) ont été prouvés pour être efficace dans une radiosensibilisation croissante des cellules souches CSCs en culture.3-La troisième est d’utiliser des cellules immunitaires pour attaquer les cellules souches CSCs. Les cellules autologues dendritiques (DCs) sont des agents immunothérapeutiques prometteurs dans les essais cliniques qui peuvent fournir une méthode innovatrice pour éradiquer les cellules souches CSCs.4-La quatrième méthode consiste à utiliser un médicament pour encourager les cellules souches CSCs à se différencier en cellules normales. BMP4, (Bone-morphogenetic protéine 4) est un agent qui induit les cellules souches CSCs à se différencier en cellules gliales normales.5-La thérapie génique. La thérapie génique par vecteur viral a aussi été essayée en essai clinique. Viser les cellules souches CSCs en éliminant la tumeur de glioblastome GBM peut fournir une façon innovatrice de réduire la récidive de la tumeur en fournissant un effet synergétique au traitement conventionnel. Une orientation vers les cellules souches de la thérapie peut fournir un

nouveau traitement prometteur pour réduire la récidive des glioblastomes et améliorer le taux de survie. Pubmed : 23594862

GFME 26/04/2013 n°434Le poisson zèbre, le nouveau rat de laboratoire pour les xénotransplantations de tumeurs cérébrales.

Une équipe chinoise a montré que les souries nues, immunodéprimées pouvaient être remplacées par des poissons zèbre pour étudier les tumeurs cérébrales, à moindre coût.Il faut savoir que les souries nues, sans poil, utilisées en laboratoire coûtent cher, 50 euros, sont très fragiles, et comme elles sont immunodéprimées comme les enfants bulle, leur environnement, leur litière, leur nourriture doivent être aseptisés. Cela demande un personnel qualifié, présent 24 heures sur 24 et n’ayant pas peur des morsures. L’équipe chinoise a réalisé des xénogreffes de cellules de tumeur sur des poissons zèbre (rerio danio) car les embryons sont transparents. Pas besoin d’IRM pour observer la tumeur car l’embryon est transparent. Un modèle de xénogreffes a été réalisé qui est très prometteur pour étudier l’invasion de la tumeur. Les études ont été menées en utilisant des xénogreffes de glioblastome humain U87 et ses cellules souches dérivées (CSCs) injectées directement dans l’embryon du poisson zèbre. L’équipe a découvert que les cellules souches CSCs enrichies des cellules U87 se disséminaient par les vaisseaux dans les embryons du poison zèbre et ainsi les cellules atteignent un haut niveau d’invasion associé avec un haut niveau de MMP-9 réglé par les cellules souches CSCs. L’invasion des cellules souches de gliome CSCs (GSCs) dans les embryons de poisson zèbre a été inhibée de façon marquée par un inhibiteur de MMP-9. Ce modèle d’embryon de poisson zèbre peut est considéré comme une approche moins couteuse pour étudier les mécanismes qui sont sous l’influence des cellules souches CSCs et un modèle tout à fait convenable pour étudier et sélectionner des agents anti-invasion.Pubmed : 23613942

GFME 02/05/2013 n°436Le facteur de stimulation de colonies de granulocytes-macrophages humains (GM-CSF) encourage la progression de la tumeur dans différents modèles de tumeurs de manière autocrine ou paracrine.

Le facteur de stimulation de colonies de granulocytes-macrophages humains (GM-CSF) est utilisé largement en immunothérapie et dans les thérapies anticancéreuses pour améliorer la neutropénie. L’équipe du grand hôpital américain Duke a constaté que l’expression de GM-CSF et G-CSF dans les carcinomes squameux de la peau, de la tête et du cou HNSCC était associée à une haute activité angiogénique et à un phénotype de tumeur envahissant. Pour déterminer la contribution de GM-CSF à l’invasion de la tumeur, ils ont transfecté un adénocarcinome de colon GM-CSF négatif de la lignée cellulaire HT-29 avec GM-CSF ou traité la même lignée cellulaire avec un GM-CSF exogène. Pendant que la surexpression de GM-CSF et le traitement réduisait in vitro et in vivo la prolifération cellulaire et la croissance de la tumeur, respectivement, il contribuait, paradoxalement aussi, à la progression de la tumeur. In vitro, ils ont observé une augmentation frappante de l’invasion de la tumeur dans le tissu environnant avec une capacité migratoire rehaussée concomitante de la formation d’un stroma tumoral activé par la surexpression de GM-CSF dans les tumeurs traitées. Dans un modèle 3D in vitro, l’expression élevée de GM-CSF a été associée avec une membrane basale discontinue qui pourrait avoir en médiateur une expression augmentée et l’activation des matrices métalloprotéinases MMP-2, -9, et -26. Le blocage de GM-CSF par des anticorps a renversé cet effet. La présence élevée et l’activité de ces cellules tumorales dérivée de ces protéases a été confirmé in vivo. Ici, l’expression de la protéine MMP-26 a été localisée d’une manière prédominante dans les régions précocément envahies, ce qui suggère que l’expression de MMP-26 est un évènement précoce qui encourage GM-CSF pour l’invasion de la tumeur.Pubmed : 23634280

GFME 23/04/2013 n°433Nouvelle approche conceptuelle de traitement des glioblastomes en récidive avec la destruction coordonnée des voies de survie

par 9 médicaments recyclés (CUSP9) à ajouter au Temodal journalier.

Pour améliorer le pronostic des glioblastomes récurrents, une équipe internationale de chercheurs a développé un protocole de traitement basé sur une combinaison de médicaments qui ne sont pas supposés, traditionnellement, comme des médicaments de chimiothérapie cytotoxique mais qui ont une solide réputation d’être bien tolérés et déjà autorisés sur le marché pour d’autres pathologies non cancéreuses. Ces médicaments doivent avoir 4 propriétés : 1-être bien caractérisés pharmacologiquement.2-peu d’effets secondaires.3-une évidence d’interférer avec des voies reconnues de croissance du glioblastome4-une probabilité raisonnable d’activité contre des clés biologiques de croissance du glioblastome.Ils ont découvert 9 médicaments (CUSP9) respectant ces critères et proposent de les ajouter au temozolomide journalier, basse dose continue, un traitement actuellement utilisé en cas de récidive de glioblastome chez des malades avec la maladie récurrente après le traitement standard fondamental de 1ère ligne du protocole Stupp. Les 9 médicaments adjuvants sapent les chemins de survie du glioblastome.Cette liste, CUSP9, comprend : 1-aprepitant ou Emend, un anti-nausées. Il inhibe la croissance en bloquant NK-1R.2-artesunate, un antipaludéen, comme la chloroquine, la quinine. Accroissement de ROS, effet anti-gliome par inhibition de la survivine3-auranofin, un antirhumatismal. Il inhibe la cathepsine-β, synergie avec artesunate, 4-captopril, un médicament contre l’hypertension. Un autre médicament contre l’hypertension, le losartan est actuellement en test à Bobigny dans le service du Professeur Carpentier Antoine. Il inhibe MMP-2 et MMP-9, réduit la stimulation de AT-2, IL-18, VEGF, TNF, IL-8.5-gluconate de cuivre, ou copper gluconate est un complément alimentaire nécessaire à l’activité du disulfirame6- disulfirame, ou Espéral ou Antabuse est un médicament qui inhibe la dépendance à l’alcool. C’est aussi celui qui, dans la liste, a le plus fort effet antitumoral. Il est annoncé depuis le 01/2013 en test en Grèce, GLIODIS. Il inhibe ALDH, glutathione, IL-18, VEGF, TNF, IL-8, MMP-2 et MMP-9, protéosome, SOD, P-glycoprotein, MGMT.

7- ketoconazole, ou Nizoral est un antifongique. Il inhibe la BBB pour permettre le passage du nelfinavir, du 5-lipoxygénase.8-nelfinavir, ou Viracept de Roche est un antirétroviral, anti VIH. Il inhibe HSP90, MMP-2 et MMP-9, baisse du signal de nombreux récepteurs, TGF-β, AKT, VEGF, IL-8, ICE. 9- sertraline, ou Zoloft, est un anti-dépresseur. Il a des effets documentés d’anti prolifération des gliomesChacun de ces médicaments est supposé retarder la croissance du glioblastome et saper les mécanismes réparateurs du glioblastome pendant le traitement au temozolomide (Temodal). L’équipe examine aussi les risques d’interactions pharmacologiques et pensent que l’addition de ces médicaments augmentera non seulement la qualité de vie, mais aussi la survie totale. Pubmed : 23594434

Les anticorps monoclonaux chimériques ou Mab.

Ils ont des noms qui se terminent par ib ou ab, comme le bevacizumab qui a été validé sous le nom d’Avastin. Pour les fabriquer, on utilise des souris, des rats ou des lapins. Ce sont les plasmocytes qui secrètent les anticorps ou immunoglobulines pour neutraliser les antigènes en se liant à ceux-ci afin qu’ils deviennent des proies plus faciles pour les phagocytes. Les plasmocytes sont des lymphocytes B arrivés à maturité et activé. Les lymphocytes sont produits par la moelle osseuse, murissent dans la rate et ne se reproduisent pas. On injecte dans une souris un antigène, Ag, puis on prélève sa rate afin d’isoler les lymphocytes B, qui, ne se multipliant pas, meurent en culture. Pour l’éviter, on les fusionne à des lymphocytes B de cellules cancéreuses de myélomes pour obtenir des hybridomes qui eux se multiplient en culture et peuvent donc indéfiniment synthétiser des anticorps. Tous les clones

ne sont pas bons, et par sélection, on ne retient que ceux qui sont capables de se fixer à l’antigène. Une fois sélectionné le clone d’hybridome sécrétant l’anticorps spécificité sera analysé pour connaître ses chaînes d’immunoglobines, son affinité, l’épitope. Ceci va permettre de produire des anticorps chimériques (médicaments possédant le suffixe -ximab, « mab » pour Monoclonal AntiBody).

Les présentations à l’ASCO étoilées par GFME.

Comme chaque année, nous donnons des étoiles (*) aux présentations que nous trouvons les plus pertinentes d’un point de vue thérapeutique.1 • Essai randomisé RTOG 0825 double aveugle bevacizumab (Avastin) versus placébo pour glioblastome nouvellement diagnostiqué MR Gilbert ***2001 • Essai de phase II randomisé bevacizumab versus bevacizumab + lomustine pour glioblastome récurrent W.Taal *2007 • Temozolomide versus radiothérapie sur gliome de bas grade avec 1p délétion, essai randomisé de phase III, EORTC 22033-26033 B.G. Baumert *2020 • Essai de phase II, Anocef, de temozolomide + bevacizumab chez patients âgés avec glioblastome nouvellement diagnostiqué et pauvre statut de la performance. G. Reyes-Botero *2022 • Régime Stupp avec temozolomide post chirurgie versus régime Stupp pour glioblastome nouvellement diagnostiqués. L.Zhou ** 2041 • Biomarqueurs des glioblastomes et potentiel implicatif dans les thérapies. J.Xiu *2042 • Résultats de survie avec bevacizumab précoce ou retardé chez les patients avec glioblastome récurrent. M.A. Hamza**2072 • Génotypes de xénogreffes de gliomes humains comparés aux tumeurs dérivées de cellules souches de gliome. S. Chen*Toutes ces présentations sont consultables sur le site.

Les derniers essais cliniques en cours d’après le site Clinicaltrials1 • (03/2013), Phase III, Canada, réirradiation pour Glioblastome récurrent. Les récurrences doivent se produire au moins 3 mois après la fin de la radiothérapie et avant la fin des 6 mois de Temodal

Le journaL de L’association N°29juillet-septembre 2013 juillet-septembre 2013 Le journaL de L’association N°29

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