Un peu d’histoire de l’immunologie

Grecs Thucydide

-2500 -500

Lady Montagu

Jenner

XVIII Fin XIX

Pasteur Von Behring

Quelques contributeurs parmi beaucoup d’autres

La maladieconfère l’immunité

La vaccination Le vaccin"atténué"

La sérothérapie

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A la suite des observations des anciens :les grecs 2500 avant J.C,les chinois,les turcsJennerPasteuret les autres

L’état de résistance à la maladie a été appelé état immun(du latin immunitas : "exempt de charge")

D'après le Littré (1866) : "Propriété que possède un organisme d’être réfractaire à certains agents pathogènes".

De là est née une discipline : l’Immunologie qui va au delà de ce simple aspect d’immunité 2

cowpox variole

humainvache

L’Immunité

Immunité adaptative(acquise)

Immunité innée(naturelle)

MoléculesLysozyme

LactoferineDéfensine

Interferons, complément,

….

CellulesMφ,PN,NK,

Épithéliale……..

Immunité cellulaire

( lymphocytes T,Cytokines, perforine,

….)

Immunité humorale

(Lymphocyte B,

Anticorps)

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L'Immunité Innée ou native

Tissu sanguin Immunologie DFGSM22012-13

Faculté de médecine Rangueil

Pr Michel Abbal4

L'immunité innéeà travers les espèces

Les plantes (ex : tomate et …. )Les invertébrés (ex : crabe et …. )Les insectes (ex : drosophile et ….)Les mammifères (ex : la vache et ….)L’homme :

a gardé la plupart des acquis des espèces avant lui et a encore amélioré la panoplie.

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L'immunité innée et protection anti infectieuse

• Regain d’intérêt récent après une période euphorique due aux succès de – l’hygiène– des antibiotiques

• Très efficace : agit vite et très large spectre• Très nombreux processus ( nombreuses inconnues à ce

jour)• Comme toujours on sous estime ce qui est fondamental

car basique et normal• Avenir

– déficits– thérapeutiques

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Immunité innée : généralités• moyens de lutte anti-infectieuse

– dus à des effecteurs préexistants opérationnels dès la naissance • (cellules et molécules),

– sans nécessité d'un apprentissage ou de mémorisation.

• Autrefois dite non spécifique (par rapport à l’immunité adaptative), parce qu’une même cellule ou une même molécule peut reconnaître ou détruire des cibles différentes. (large spectre)

• Première ligne de défense– (la deuxième ligne est l’immunité adaptative)

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Immunité innée : généralités

Capable de reconnaitre toute substance étrangère potentiellement dangereuse et produire une réponse adaptée – Isolement de l’intrus– Destruction de l’intrus– Production de molécules inflammatoires actives sur d’autres

cellules– Eventuellement transfert d’informations au système immunitaire

adaptatif • Phénomène de présentation de l’antigène au lymphocyte T par les CPA• Production de cytokines

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Rappel : une infection c’est :Un germe (plus ou moins pathogène)Une porte d'entrée :

Adhésionpénétrationextension (ou diffusion d'une toxine)

Mise en jeu de l’immunité :innée adaptative

Guérison si:peu pathogènebonne santébon médecinimmun 9

Qui détecte la présence d’un danger ?

• Des cellules en première ligne– Cellules épithéliales– Cellules endothéliales– Cellules phagocytaires– Cellules présentatrice d’antigène :

pour passer le relais au système immunitaire adaptatif

Pour s’opposer ou détruire le danger

Comment notre immunité détecte la présence d’un danger ?

• Grâce à des molécules sur les membranes (externes et internes de certaines cellules) – Toll like receptors (TLRs)– RIG-I-like receptors (RLRs)

• RIG-I, Mda5 and LGP2 (detection ARN viraux)– Nod-like receptors (NLRs),

• Plus de 20 membres (detection PAMPs et autres… )

• Grâce à des molécules solubles– Très nombreuses– Pentraxines, collectines, ….

Les PAMP en anglais (Pathogen Associated Molecular Patterns)Molécules absentes chez l’homme, communes à de nombreux micro-organismes dont elles sont souvent des éléments essentiels pour leur intégrité

Mais il existe bien d’autres signaux de danger y compris des signaux comme les DAMPS émis par

des cellules agressées de l’hôte ou des cellules de l’immunité.

Les signaux de " danger "

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Certaines cellules possèdent des récepteurs sensibles à ces

signaux par exemple les récepteurs Toll .

Les détecteurs de dangerUne bactérie

"Danger" et récepteurs• PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s)

– Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucléiques) d’agents infectieux

• PRP : Pattern Recognition Receptors

– TLRs : Toll Like Receptors TLR1 à 11

– NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors

– CLRs : C-Lectin Receptors

– TREMs : Triggering Receptors Expressed on Myeloid cells

PAMPs PRP

Eradication ou non de l’agent infectieux

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Activation de la cellule (exprimant le PRP)

Relais éventuel par l’immunité adaptative

flagellineLPSParois

TLR9

TLR7

TLR8

TLR3

ADN CpGNon methylé

ARNDouble brin

ARNSimple brin

Interferons

TLR6

Bactéries

Cytokines inflammatoires

TLR1 TLR2 TLR6 TLR4 TLR5

Virus

Les Toll récepteurs

Membrane cytoplasmique

Membrane

Intra cellulaire

Les Tlrs activent 2 principales voies de transduction du signal

Immunity 34, May 27, 2011

Les effecteursde

l’immunité innée

• Mécaniques physiques• Chimiques• Flore commensale• Cellules• Protéines

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La peau : keratinocytes (couches, hydrophobe, desquamation)

Les muqueuses : épithéliumcilsfilm de mucussecrétions ex :

Les fluxdéglutitionurine

La fièvre

Les barrières mécaniques physiques chimiques

Salive larmes : LysozymeLait : LactoferineSécrétions digestivesSécrétions génitales

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La flore commensale

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Nature : Ensemble des bactéries naturellement présentes sur la peau et certaines cavités naturelles de l’homme.

Localisation :PeauNez, bouche, gorgeTube digestifVagin

Origine : apparition et développement dès la naissance par contact humain et par l’alimentation

Rôle : capital du "bacteriome" ou "microbiote", rôle de barrière par compétition avec les germes pathogènesPreuves :TTT antibiotique inadapté,

Pathologies (autoimmunité, allergie, ulcère duodénal, cancer)D’ou approches thérapeutiques :

"Transplantation fécale " (bactériothérapie), Probiotiques etc..

Les cellules impliquées Polynucléaires (PN)MonocytesMacrophagesCellules épithéliales des revêtementsLymphocytes NKNuocytes et autres

Leur fonction est :détruire directement ou indirectement le porteur du "danger" 19

NKEpithéliale PN macrophage dendritique lymphocyte

Immunitéinnée

Immunitéadaptative

Les cellules de l’Immunité

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La plus ancienneLa première en œuvreTrès large spectre Très efficace

La plus récenteIntervient en secondSpectre très étroitTrès efficace

ILC(innateLymphoid

Cells)

Les PN macrophages(voir cours histo cyto et hémato)

• Cellules mobiles• Attirées (contre gradient de substances attractantes)

– protéines ou dérivés d’origine bactérienne (N-formyl peptides),

– dérivés lipidiques des membranes cellulaires (activées ou lésées)

• (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotrièneB4 (LTB4)),

– Les anaphylatoxines issues du complément (C3a, C5a, voir ce chapitre)

– cytokines21

PNMonocytesMacrophages

Les récepteurs des cellules phagocytaires

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Substances chimiotactiquesdérivés protéiques bactériens (N formylés)

LeucotriènesAnapphylatoxines C3a C5a (du complément)

TLRs (Toll)

Mannanes (polymannanes)Et bien d’autres

La fraction C3 du complément

Le fragment Fc des Ig

Activation des PN et macrophages

• Etapes– Chimiotactisme

• Substances attractantes– Opsonisation (attachement à la cible)

• complément– Phagocytose

• "digestion" dans le phagolysososme– Eventuellement présentation pour les

macrophages (pas pour les PN)23

Cas particulier des cellules dendritiques

• Ce n’est pas une cellule phagocytaire, mais elle en a certaines propriétés • Cellule capitale pour informer le lymphocyte et initier une réponse de l’immunité adaptative.

• Sera longuement traitée lors du cours sur :

– L’apprêtement – présentation

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de l’antigèneausystème adaptatif

Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du gradient de substance attractive

Concentrations deproduits attractants

Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie

25Si la bactérie est recouverte d’anticorps, l’opsonisation est beaucoup

plus forte, l’immunité adaptative aide ainsi l’immunité innée.

Ingestion

Opsonisation(adhésion grâce à des récepteurs de membrane)

phagocytose

Recrutement de cellules sanguines dans un tissu agressé par des bactéries

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Les bactéries et les macrophages présents in situ secrètent des substances qui vont induire l’expression sur l’endothélium vasculaire de molécules qui vont se lier à des molécules de la surface du PN. Cette première interaction ligand récepteur induit une cascade de production d’autres couples ligand/récepteur (integrines selectines et …) qui vont aboutir au passage des PN vers le tissus.

Initiation du processus : le recrutement de cellules(ex : par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin)

Attachement Adhésionactivation

transmigrationRoulement

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(VCAM ICAM, ELAM)Sélectines

Endothélium vasculaire

macrophage

Vaisseausanguin

PN Pus, abcès, résolution……

diapédèse

Circulation

Après la vague PN ce seront les lymphocytes qui seront recrutés sur place

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Endothélium vasculaire

macrophage

Vaisseausanguin

PN

lymphocyte

Fièvre ( anorexie somnolence)

Protéines de la phase aiguëCRP,SAA,Haptoglobinefibrinogène

Manifestations locales et générales

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Signes locaux :Œdèmerougeurchaleur DouleurPus (si cause infectieuse)Granulome (plus tard)

Signes généraux :FièvreAsthénieAnorexie (leptine), CachexieInsuffisances viscérales

Cytokines

(IL-1IL-6TNF)

FoieMoelle os

Hyperleucocytose

sang

Foie

Les protéines et peptides antimicrobiens

Il en existe plusieurs centainesLactoferrine : chelate le fer indispensable à certaines bactéries

(lait)Lysozyme : mécanisme ……

présent dans les sécrétions nasales, salive, larmesles défensines

Muqueuses sang tissusLa peau secrète des peptides : (psoriasine, dermicidine,…..)Les interférons (anti viraux)Les surfactants,Le système du complément

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défensine

Mécanisme d’action des défensines

31

Mécanisme d’action des défensines

32

Extérieur de la bactérie

Intérieur de la bactérie

H2O H2O

Nombreuses causes d’inflammation

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bactérie

Virus

Cancer

Surentrainement

Brulure

Ischémie

ChirurgiePlaie

Mécaniquetraumatisme

Anomalies génétique?

Réaction immuneAnticorps

Lymphocytescomplément

Ischémie reperfusion

Protéines de la phase aigueCRP (pentraxines) marqueur ++++SAAPLA2PCT FibrinogèneHaptoglobineautres (anti protéase, chelekines,)

Cytokines (pro-inflammatoires)IL-1, IL-6TNF

EicosanoidesKinines,NO, ...

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Quelques molécules de la phase aigue de l’inflammation

Diminution : albumine

Augmentation

En résumé de la contribution

des cellules phagocyataires

TLRs et autres

Cellules "abîmées "

Heat shock protéine

Gram Gram + Champignons Virus

Chimiokine

Recrutement de :- granulocytes- monocytes- cellules dendritiques immatures- NK- lymphocytes

Cytokines pro inflammation

- TNF - IL-1- IFN- IL-6

Bactéries

Phagocytosebactéricidie

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Cibles revêtues de :Protéines du complémentsImmunoglobulines

Déficits de l’immunité Innée des phagocytes

(sera traité en hémato et ..)

• Chimiotactisme• Adhésion• Diapédèse• Phagocytose• Activité NADPH oxydase (granulomatose

chronique)• Dégranulation (Chediak-Higashi)

Sélectines, intégrines

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Mécanismes d’échappement(exemples choisis)

• Listeria• Helicobacter• BK• Virus

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Les cellules NK

•Font partie intégrante de l’immunité innée(malgré leur nom de lymphocytes)

•Cibles des cellules et pas des bactéries

•Seront abordées plus tardPhénomènes d’ADCC et similitudes avec l’opsonisation des PN et macrophages

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Efficacité cumulée des Ig et du complément pour faciliter la phagocytose des bactéries

Bactéries

Ig

Complément(C3b)

+

+ +

+

+ + +

+

L’immunité innée et l’immunité adaptative sont étroitement synergiques

Innée Adaptative

Première ligne de défense

Prépare le travailde l’immunité adaptative

Coopère avecl’immunité adaptativepour éliminer l’intrus

CPA

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Deuxième ligne de défense

répond à la sollicitationde l’immunité innée

Coopère avecl’immunité adaptativepour éliminer l’intrus

Des lymphocytes : chacun a sa clé (TCR)

Ag N

Ag L

Ag P

Ag X

Ag Y

Ag Z

Un polynucléaire(IIIIlssss ont tous lesmêmes clés universelles )

PAMPs,

mannanes

Fc d’Ig

C3b, ….

?41

HLA+

Epitope

cellule

TollsEt autres récepteurs

Bactérie

Le système du complémentet les lymphocytes NK

• Acteurs importants dans les défenses innées.

• En raison de leur synergie avec l’immunité adaptative, il seront vus un peu plus tard dans ce cours d’immunologie.

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