la lettre de linfectiologue résistance à lenfuvirtide (1) croi 2004 - d'après l. xu,...

La Lettre de l’Infectiologue

Résistance à l’enfuvirtide Résistance à l’enfuvirtide (1)(1)

CROI 2004 - D'après L. Xu, Birmingham, abstract 659, actualisé

Étude longitudinale sur 17 patients lourdement prétraités, sous enfuvirtide pendant 5 à 107 semaines, en échec virologique (rebond virologiqueou absence de suppression virale)

Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels

• mutations HR1

- 17/17 : présence de mutations au niveau des codons 36-45

- 7/17 : mutation isolée V38A

- 5/17 : mutations inhabituelles au niveau des codons 42 (N42Q/H)et 43 (N43Q)

• mutations HR2

- 6/17 : présence d’une mutation de polymorphisme S138A associée fréquemment aux mutations N43D/Q/S et G36V/D/S de HR1

• à l’arrêt du T-20, perte rapide des mutations situées au niveau HR1et HR2 (n = 4)

11


Résistance à l’enfuvirtide Résistance à l’enfuvirtide (2)(2)

Étude longitudinale sur 12 patients inclus dans TORO 2, sous enfuvirtide pendant 12 à 20 mois

Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels

• présence de mutations chez 7 patients sur 12 au niveau des codons 36-45 et aussi dans la partie C-terminale de HR1

mutations primaires 38, 43, 45 confèrent un haut niveau de résistance phénotypique

mutations secondaires 36, 44, 72, 90, 113

• capacité réplicative conservée des virus mutés à l’exception des mutations 43D, 45M et 72L

• absence d’évolution particulière du profil de résistance chez les patients traités à plus long terme avec le T-20

CROI 2004 - D'après A. Monachetti, Ancône, abstract 660, actualisé

22


Mutation K65R : épidémiologie Mutation K65R : épidémiologie (1)(1)

Fréquence de la mutation K65R et de son association avec les autres mutations aux INTI (d’après les données de la base génotypique de Virco)

• augmentation dans le temps de la prévalence de la K65R

• association négative entre la K65R et les TAMs

CROI 2004 - D'après U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Présence de la K65R(n = 689) (%)

Absence de la K65R - Présence de 1 TAM(n = 65 535) (%)

M41L 10,3 49,4

D67N 8,7 37,1

K70R 26,7 27,2

M184I/V 52,2 68,5

L210W 4,1 28,8

T215Y 7,4 46,9

T215F 0,7 12,3

K219Q/E 18,6 23,9

1998 2001 2002 2003

0,4 % 0,9 % 2,1 % 3,6 %

33



Étude de la sélection de la K65R sur l’ensemble des génotypes réalisés entre 2000 et 2003 à l’hôpital Tenon (n = 2 428)

• émergence de K65R chez des patients lourdement prétraités avec des mono- et/ou bithérapies d’INTI, sans TDF (n = 20)

- 7 patients sous ABC + ddI - 6 patients sans aucun antécédent d’ABC, ni de ddI- 8 patients sous d4T lors de l’émergence de la K65R

Mutations associées Q151M chez 10/20 patients (50 %) S68G chez 13/20 patients (65 %) Q151M + S68X chez 8/20 patients (40 %)

• émergence de K65R chez des patients sous TDF (n = 12)- sous TDF + ABC ± ddI en une prise (n = 11)

Mutations associées S68G chez 5/12 patients (43 %)

Sélection de la K65R par différents INTI : TDF, ABC, ddI et d4T

CROI 2004 - D'après C. Amiel, Paris, abstract 627, actualisé

44



Incidence de la K65R en fonction des combinaisons d’INTI

CROI 2004 - L.M. Demeter, New York, abstract 162, actualisé

Combinaisons sans AZT Échecs virologiques avec K65R Études

TDF/3TC/EFV 7/29 (24 %) GS 903

ABC/3TC/TDF 10/21 (48 %) ES 30009

ddI/3TC/TDF 10/20 (50 %) CROI 2004 - Abstract 51

ABC/3TC/TDF 11/12 (92 %) CROI 2004 - Abstract 52

Combinaisons avec AZT

TZV x 1/j/TDF 1/8 (13 %) CROI 2004 - Abstract 53

TZV x 2/j 0/82 (0 %) ACTG 5095

55


Diminutionde l’incorporation

K65R, M184V

Résistance aux INTI

Augmentationde l’excision

TAMs

La résistance est la résultante de ces deux mécanismes

Deux mécanismes de résistance

Mécanismes de la résistance aux INTI : généralitésMécanismes de la résistance aux INTI : généralités

CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

66


Mécanismes de la résistance aux INTI : mutation K65RMécanismes de la résistance aux INTI : mutation K65R

Étude in vitro de l’interaction entre la K65R et les TAMs • modèle étudiant des virus porteurs de deux profils de TAMs en présence

ou non de la K65R dans un test phénotypique recombinant- profil 1 : M41L/L210W/T215Y- profil 2 : D67N/K70R/T215F/K219Q

Résultats• la K65R antagonise l’effet des TAMs entraînant une resensibilisation

des virus résistants à l’AZT (quel que soit le profil) (p < 0,001)• les TAMs (quel que soit le profil) antagonisent l’effet de la K65R

sur la résistance à l’ABC (p < 0,005)• les TAMs (profil 2) antagonisent l’effet de la K65R sur la résistance au TDF

(p < 0,005) et à un moindre degré au ddI (p = 0,19)• la K65R potentialise l’effet de la M184V sur la résistance à l’ABC et au ddI

(p < 0,01)• la M184V antagonise l’effet de la K65R sur la résistance au TDF

avec une resensibilisation phénotypique (p < 0,01)


77


Mécanismes de la résistance aux INTI :Mécanismes de la résistance aux INTI :impact de la mutation K65R impact de la mutation K65R (1)(1)

Effet de la K65R sur la résistance à l’AZT

• méthode in vitro : test d’excision de l’AZT

• résultats

La K65R diminue l’activité d’excision de 50 %, entraînant une négativationde la résistance induite par les TAMs


Profil de mutations Taux d’excision Variation par rapport au virus non muté (x)

Virus non muté 0,065 1

K65R 0,035 0,5

M41L/L210W/T215Y 0,124 1,9

M41L/L210W/T215Y + K65R 0,032 0,5

D67N/K70R/T215F/K219Q 0,288 4,4

D67N/K70R/T215F/K219Q + K65R 0,036 0,6

88


Mécanismes de la résistance aux INTI :Mécanismes de la résistance aux INTI :impact de la mutation K65R impact de la mutation K65R (2)(2)

CROI 2004 - K.L White, Foster City, abstract 55, actualisé

Conséquencessur la sensibilité phénotypique

mesurée in vitro

Abacavir

ddl

Ténofovir

d4T

AZT

INTI Fixation/incorporation

Stabilité par diminutionde l’excision

Hypersensible

Sensible

Résistant

Résistant

Sensible

Effet de la K65R sur les mécanismes de résistance aux INTI

99


Diminution de l’excision de l’AZT par la K65R Diminution de l’excision de l’AZT par la K65R

La K65R altère l’interaction de l’ATP avec l’AZTMP : diminution de l’excision de l’AZT

D’après S. Savarianos


1010


Résistance au ténofovir (TDF)Résistance au ténofovir (TDF)

Effet des TAMs et de la M184V sur la résistance au TDF

• TAMs

profil A : M41L/D67N/L210W/T215Y

résistance au TDF par augmentation

de son excision (figure)

profil B : D67N/K70R/T215Y

pas d’effet sur l’excision

profils A et B pas d’effet

sur la fixation/incorporation du TDF

• M184V augmentation de la sensibilité du TDF

-augmentation de l’incorporation du TDF

-diminution de l’affinité de fixation du dATP

CROI 2004 - L.M. Demeter, New York, abstract 162 ;K.L. White, Foster City, abstract 626, actualisés

0 20 40 60 80 100

60

40

20

0

80

100 Mutant

WT

% d

’ex

cis

ion

Durée (mn)

1111


Mécanismes de la résistance aux INTI : synthèseMécanismes de la résistance aux INTI : synthèse


Discrimination(incorporation/fixation) Excision

K65RM184V

ABCddl3TCTDF

TAMs

AZT

L’AZT pourrait diminuer l’émergence de la K65R

Antagonisme phénotypiqueinhibant la sélection de mutations

1212


Surinfection VIH-1 : fréquence et conséquencesSurinfection VIH-1 : fréquence et conséquences

CROI 2004 - D'après D. Smith, San Diego, abstract 21 ;G. Gottlieb, Seattle, abstract 454, actualisés

Séquençage du génome VIH : détection de 2 souches phylogénétiquement distinctes chez un même patient alors qu’il n’y en avait qu’une auparavant

Californie du Sud : 54 patients enrôlés dans une cohorte après une primo-infection par le VIH-1

• séquençage du gène pol à 2 reprises (intervalle moyen : 313 jours)

• 3 cas de surinfection (relation homosexuelle masculine)

• 5-13 mois après l’infection initiale

• incidence estimée : 6,5 %/an

• surinfection par une souche de sensibilité différente aux antirétroviraux (M184V)

- résistant sensible : 2/3

- sensible résistant : 1/3 Cohorte MACS : 32 séroconverteurs

• séquençage du gène env tous les 6 mois

• surinfection n = 1 (environ 1 an après la séroconversion)

• remplacement de la souche initiale (R5/NSI) par la souche surinfectante (X4/SI)

• progression rapide vers le sida : PCP 3 ans après la séroconversion

1313


Transmission de virus multirésistantsTransmission de virus multirésistants

Étude longitudinale évaluant l’évolution des mutations de résistance transmises par contamination (résistance primaire)

• analyse de 12 patients avec une infection récente, suivis pendant 310 jours (médiane)

• CD4 moyen : 542/mm3 et CV médiane : 5,29 log10 copies/ml Résultats

• mutations aux INNTI (n = 10)- 1 réversion complète (K103N K103K) après 2,8 ans- durée moyenne de réversion partielle chez les 10 patients : 375 jours

• mutations aux IP (n = 4)- 0 réversion sur un suivi de 1,9 an

• mutations aux INTI (n = 5)- 1 réversion partielle avec mutation intermédiaire (T215Y K215C/Y)

à J231- 2 réversions de la mutation M184V (1 complète à J165 ; 1 partielle à J327)

Persistance pendant plus d’un an après la primo-infection de la résistance primaire (quelle que soit la classe de mutation)

CROI 2004 - D'après S. Little, San Diego, abstract 36 LB, actualisé

1414


Populations virales résistantes minoritairesPopulations virales résistantes minoritaires (1) (1)

Essai ACTG 398 : EFV + ABC + ADV + APV ± 2e IP réponse virologique selon l’exposition préalable aux INNTI et selon l’existence de

mutations de résistance aux INNTI à l’inclusion

Un traitement antérieur par INNTI est prédictif de l’échec virologique, indépendamment de la présence de mutations de résistance aux INNTI (RR : x 2,2)

CROI 2004 - D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé

Prétraités par INNTI avec mutation de résistance à l’inclusion

Prétraités par INNTI sans mutation de résistance à l’inclusion

0,0

- 0,5

- 1

- 1,5

- 2,0

0 2 4 8 16 24 32 40 48

CV

lo

g10

co

pie

s/m

l

Va

ria

tio

n m

oy

en

ne

(IC

95

%) Naïfs d’INNTI

Semaines après randomisation

23515848

18011434

Nombre d’échantillons analysés

1515


Populations virales résistantes minoritairesPopulations virales résistantes minoritaires (2) (2)

Hypothèse : la présence de populations virales minoritaires résistantes aux INNTI serait responsable de l’échec virologique

Sous-étude sur 23 patients en échec virologique et sans résistance à l’inclusion(12 naïfs et 11 prétraités par INNTI)

Méthodes employées pour la détection des populations minoritaires• séquençage d’un génome unique (dilution limite du cDNA PCR

séquençage) [SGS]• système Ty1-HIV RT Hybrid

Résultats exprimés en nombre de patients avec détection d’une population minoritaire

• présence de populations minoritaires chez 60-72 % des patients prétraitéset chez 20 % des patients naïfs

• émergence de ces mêmes virus lors de l’échec virologique

CROI 2004 - D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé

SGS Système Ty1-HIV RT Hybrid

Patients naïfs d’INNTI 2/9 2/10

Patients prétraités par INNTI 6/10 8/11

1616


Archivage de populations virales résistantes minoritairesArchivage de populations virales résistantes minoritaires

CROI 2004 - C. Charpentier, Paris, abstract 57, actualisé

Semaines Profil génotype de résistance

0 L101 K20R V32I M36I M46L A71V V82A L90M

42/132 Clones positifs pour L33F = 33 %

0/132 Clones positifs pour I54M 0/42 ; clones positifs pour I47V

LPV/r + APV ± RTV

2 L101 K20R V32I L33F M36I M46L A71V V82A L90M

6 L101 K20R V32I L33F M36I M46L A71V V82A L90M

26 L101 K20R V32I L33F M36I M46L I47V I54M A71V V82A L90M

Préexistence de la L33F (33 %) à J0Émergence rapide de la résistance (S2)

Absence de I47V et I54M à J0Émergence lente de la résistance (S26)- sélection de novo- population très minoritaire (< 1 %)

Sous-étude de PUZZLE 1 (traitement de sauvetage par 2 INTI/APV/LPV/r RTV)• analyse de 8 patients en échec virologique à S26, ayant présenté une sélection de

nouvelles mutations aux IP sous traitement• réalisation du génotype standard à J0, S2, S6 et S26• détection des populations minoritaires par clonage et PCR sélective à J0

Exemple d’un patient

1717


Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (1)(1)

Étude ISS PART, randomisée, comparant traitement intermittentet traitement continu

Schéma de l’étude

Données à l’inclusion

• CD4 > 350/mm3

• CV < 400 copies/ml

• première multithérapie, pas de mono- ou bithérapie antérieure

CROI 2004 - D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé

Bras A

Bras B (n = 136)

Arrêt Reprise

0 1 4 5 8 10 15 mois de traitements13

IT IT ITIT

1818


Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (2)(2)

Émergence de mutations en cours de traitement et risque d’échec

16,2

7

2,9

10,3

0

5

10

15

20

25

M184V K103N T215Y L90M

Po

urc

en

tag

e d

e p

ati

en

ts

av

ec

mu

tati

on

CROI 2004 - D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé

Échec virologique

(CV > 400 copies/ml)

Présence de mutations 30,8 %

Absence de mutations 12,4 %*

† patients recevant du 3TC

† † patients recevant un INNTI

† † † patients recevant un INTI

† † † † patients recevant SQV ou NFV† † † † † † † † † †

* p = 0,011

1919


Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (1)(1)

Étude prospective évaluant la cinétique des mutations dans le plasma(ARN viral) et dans les PBMC (ADN viral) après 6 mois d’interruptiondu traitement ARV (n = 57)

CROI 2004 - D'après I. Pellegrin, Bordeaux, abstract 569, actualisé

Plasma (ARN) PBMC (ADN)

Nature et fréquencedes changements

Groupe 2

(CV > 50 copies/ml)

Groupe 2

(CV > 50 copies/ml)

Groupe 1

(CV < 50 copies/ml)

Mutationssur la transcriptase inverse

Réversion complète 66 % 23 % 65 %

Perte partielle 23,8 % 59 % 6 %

Pas de changement 9,5 % 18 % 29 %

Mutations sur la protéase

Réversion complète 0 % 0 % 0 %

Perte partielle 47 % 47 % 28 %

Pas de changement 53 % 53 % 72 %

Fréquence de « réversion » des mutations plus faible dans les PBMC que dans le plasma

Groupe 1 : 28 patients avec CV < 50 copies/mlGroupe 2 : 29 patients non contrôlés (CV : 3,3 log10 copies /ml)

2020



Étude de l’évolution du profil génotypique chez les patients inclus dans l’essaiCPCRA 064, randomisé dans le bras interruption (n = 140)

• réalisation du génotype et du phénotype au début et à la fin de l’interruption

• définition de 3 groupes en fonction de la durée d’interruption

- groupe A (n = 93) : 4 mois (durée moyenne : 4,4 mois)

- groupe B (n = 25) : entre 2 et 4 mois (durée moyenne : 2,8 mois)

- groupe C (n = 8) : < 2 mois (durée moyenne : 1,6 mois)• à l’inclusion : CV = 4,9-5,3 log10 copies/ml et CD4 = 180-189/mm3

CROI 2004 - D'après J. Lawrence, San Francisco, abstract 665, actualisé

Début de l'arrêtFin de l'arrêt

Relation entre la fréquencede « réversion » des mutationsaux IP et la durée d’interruption

p < 0,05

IP

0

1

2

3

4

5

6

7

No

mb

re d

e m

uta

tio

ns

ma

jeu

res

INTI INNTIA CB A CB A CB

2121


Étude prospective comparative de la cinétique de « réversion » des mutations en fonction de la classe thérapeutique, suite à une interruption du traitement ARV (n = 19)

• CV = 5,06 log10 copies/ml et CD4 = 61/mm3

Vitesse de « réversion » des mutations : IP > INNTI > INTI


CROI 2004 - D'après M, Wirden, Paris, abstract 666, actualisé

Durée de l’interruption (semaines)

1,6

0

0,4

0,8

1,2

8 14 20 26

Ris

qu

e c

um

ulé

des

évé

nem

ents

de

« r

éver

sio

n »

Mutations aux :

INTI

INNTI

IP

2222


Induction enzymatique et ARV Induction enzymatique et ARV (1)(1)

CROI 2004 - D’après C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé

Activation de PXR par les médicaments ARV

Act

ivat

ion

de

(X)

fois

Rif

am

pic

ine

Saq

uin

avir

Rit

on

avir

Nel

fin

avir

Lo

pin

avir

Ind

inav

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Ata

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pin

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IP

Efa

vir

enz

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Tén

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vir

Sta

vu

din

e

Lam

ivu

din

e

Did

ano

sin

e

Ab

acav

ir

INNTI INTI

150

100

50

0

2323


Modèle ex vivo : culture d’hépatocytes humains

• étude de la transcription du gène codant pour le CYP3A4

La rifampicine est un agoniste pur du PXR

Rifampicine + IP : transcription du gène diminue par rapport à la rifampicine seule

• IP sont des agonistes partiels du PXR

APV/r : transcription du gène diminue par rapport à APV seul

LPV + RTV + APV : effet synergique sur l’activation du PXR

• risque majeur d’interaction médicamenteuse du fait du pouvoir important inducteur de cette combinaison

Conclusion. Modèle utile pour prédire l’induction enzymatique médiée par ARV

Induction enzymatique et ARV Induction enzymatique et ARV (2)(2)

CROI 2004 - D’après C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé

2424


Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)Pharmacocinétique du ténofovir (TDF)chez l’insuffisant hépatique chez l’insuffisant hépatique (1)(1)

Étude 1 : évalue la PK du TDF chez les insuffisants hépatiques et volontaires sains

Étude 2 : évalue interaction TDF + adéfovir (ADV) utilisé dans le VHBsur les paramètres PK de ADV

Étude 3 : évalue interaction TDF + ribavirine (RBV) utilisée dans le VHCsur les paramètres PK de RBV

CROI 2004 - D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé

Méthode

Étude 1 2 3

Posologie TDF : 300 mgADV : 10 mg J1 seul

ADV + TDF J2 à J8

RBV : 600 mg J1 seule

RBV + TDF J2 à J22

PatientsIH et volontaires

sains (n = 23)Volontaires sains

(n = 22)Volontaires sains

(n = 22)

Prélèvements PK Période de 48 h Période de 24 h Période de 72 h

2525




Paramètres PK TDFMoyenne

Volontaires sains(n = 8)

Insuffisance hépatique modérée

(n = 7)

Insuffisance hépatique sévère

(n = 8)

Score Child-Pugh 5 (A) 8 (B) 10,8 (C)

ASC0-48 h (ng x h/ml) 1 820 2 040 2 300

Cmax (ng/ml) 223 289 305

Tmax (h) 1 1 0,75

T1/2 (h) 17,3 17 18

Paramètres PK moyens du TDF chez les patients insuffisants hépatiques

2626




Paramètres PK ADV (moyenne) ADV seul ADV + TDF

ASC0-24 h (ng x h/ml) 181 159

Cmax (ng/ml) 19,3 18

Tmax (h) 2 2,25

T1/2 (h) 7,09 7,83

Paramètres PK RBV (moyenne) RBV seule RBV + TDF

ASC0-72 h (µg x h/ml) 14,3 16

Cmax (µg/ml) 1,12 1,04

Tmax (h) 2 2

T1/2 (h) 48,1 61,6

Paramètres PK moyens de l’adéfovir (ADV) seul et en association avec le TDF

Paramètres PK moyens de la ribavirine (RBV) seule et en association avec le TDF

2727


Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :influence du VHC et du VHB influence du VHC et du VHB (1)(1)

Étude rétrospective chez 124 patients

• 78 patients VIH non co-infectés (bras contrôle)

• 25 patients co-infectés VIH/VHC

• 21 patients co-infectés VIH/VHB

Statut hépatique

• Child A : 19/20

• Metavir ≤ F2 : 14/17

Objectif principal : étudier l’impact du statut virologique VHC ou VHBchez les patients co-infectés VIH sur les concentrations plasmatiquesen EFV

Les concentrations plasmatiques résiduelles en EFV ont été mesuréesà l’état d’équilibre

CROI 2004 - D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé

2828

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé

Moyenne ± écart type

VIH (n = 78)

VIH/VHB (n = 21)

VIH/VHC (n = 25)

Cmin EFV (ng/ml) 2 923 ± 1 970

3 114 ± 2 468(p < 0,7)

3 888 ± 3 372(p < 0,08)

VIH VIH/VHB VIH/VHC VIH/VHB + VIH/VHC p*

[EFV] =

[1 000-4 000 ng/ml)64 (82 %) 16 (76 %) 19 (76 %) 35 (76 %) NS

[EFV] > 4 000 ng/ml 14 (17 %) 5 (24 %) 6 (24 %) 11 (25 %) 0,059

Influence du statut virologique VHC ou VHB sur les concentrations résiduelles en EFV

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :influence du VHC et du VHB influence du VHC et du VHB (2)(2)

* VIH+ versus VIH-VHB et VIH-VHC

2929

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé

Facteurs de risqueNombre de patients

(avec Cmin > 4 000 ng/ml) OR p OR ajusté p

ALAT à l’inclusion :

< 50 UI/ml

50 UI/ml

33/74 (46,8 %)

16/24 (66,7 %)

1,66

IC 95 % [0,91-3,03]

0,06 1,54

IC 95 % [0,80-3,54]

0,1

ASAT à l’inclusion :

< 38 UI/ml

38 UI/ml

29/71 (40,8 %)

20/27 (74,1 %)

2,88

IC 95 % [1,17-4,44]0,003

2,56

IC 95 % [1,08-4,56]0,01

Facteurs de risque associés aux concentrations élevées en EFV (Cmin > 4 000 ng/ml) chez les patients VIH et co-infectés VIH/VHC (n = 98)

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) :influence du VHC et du VHB influence du VHC et du VHB (3)(3) 3030


Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :STOP STUDY STOP STUDY (1)(1)

Hypothèse

• temps de demi-vie d’élimination de l’efavirenz (EFV) comprisentre 40 et 55 heures à l’état d’équilibre

• permet d’obtenir des concentrations plasmatiques efficacesau-delà d’une semaine


• 10 patients sous CBV + EFV, arrêt EFV à J0, CBV à J7

• mesure sur 3 semaines des concentrations plasmatiques en EFV,charge virale plasmatique, mutations de résistance (génotype)

Concentrations cibles en EFV

• concentrations efficaces comprises entre 1 100 et 4 000 ng/ml

• concentrations pouvant entraîner des résistances comprisesentre 100 et 1 000 ng/ml

CROI 2004 - D’après S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé

3131


Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt :STOP STUDYSTOP STUDY (2) (2)

CROI 2004 - D’après S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé

Patient 5 : 31 ans, homme caucasien, co-infecté VHC, échec virologique

Co

nc

en

tra

tio

n E

FV

ng

/ml

(éc

he

lle

lo

ga

rith

miq

ue

)

10 000

60010

100 000

1 000

100

10 000

1 000

100

100 200 400

Temps après arrêt d’EFV (h)

Ch

arg

e v

ira

le c

op

ies

/ml

(éc

he

lle

lo

ga

rith

miq

ue

)

CBV

S1 S2 S3

T1/2 39 h

Patient 10 : 37 ans, femme africaine, hyperlipidémie

Co

nc

en

tra

tio

n E

FV

ng

/ml

(éc

he

lle

lo

ga

rith

miq

ue

)

10 000

70010

100 000

1 000

100

10 000

1 000

100

100 200 400

Temps après arrêt d’EFV (h)

Ch

arg

e v

ira

le c

op

ies

/ml

(éc

he

lle

lo

ga

rith

miq

ue

)

CBV + ABC

S3

T1/2 114,6 h

S1 S2

3232


Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (1)(1)

Étude ACTG A5097S : sous-étude de l’ACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée

Objectif principal : corréler les concentrations plasmatiques en EFVavec ses effets indésirables rencontrés au niveau du système nerveux central

Méthode

• 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de l’EFV

• échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24

• analyse PK = PK de population

• analyse de covariables d’intérêt : poids, sexe, race et co-infection VHC

CROI 2004 - D’après H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé

3333


Influence significative

• du poids sur le volume apparent de distribution (p < 0,013)

• du poids et de la race sur la clairance totale (p < 0,001 et p < 0,001 respectivement )

Pas de différence en fonction du sexe ou du statut virologique VHCsur les paramètres PK (p > 0,18 et p > 0,25 respectivement)

Absence de corrélation entre clairance totale EFV et sa neurotoxicité précoce (p = 0,46)

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (2)(2)

CROI 2004 - D’après H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé

Paramètre PK

CV (%)

Volume apparent distribution (l)

Clairance totale (l/h) ASC0-24 h (mg.h/l)

Caucasiens 425

(88 %)

12,4 (44 %) 48

Autres 9,4 (44 %) 64

3434


Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (1)(1)

Étude AACTG NWCS214 : sous-étude de l’ACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée

Objectif principal : déterminer s’il existe une corrélation entre les polymorphismes génétiques au niveau du CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 et MDR1 et :

• les concentrations plasmatiques en EFV• la réponse immunovirologique• la tolérance générale• les effets indésirables neuropsychiques

Méthode• 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de l’EFV• échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24• analyse PK = PK de population• polymorphismes génétiques identifiés par RT-PCR

CROI 2004 - D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé

CYP 2B6 : G516T et C1459T CYP3A5 : A6986G

CYP 3A4 : A392G MDR1 : G2677T et C3435T

3535

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé

AS

C0

-24

h E

FV

(µ

g.h

/ml)

GG

Génotype CYP2B6 G516T

250

200

150

0GT TT GG GT TT GG GT TT

100

50

Tous les sujets Patients caucasiens Patients afro-américains

Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (2)(2) 3636


Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV)et effets indésirables et effets indésirables (3)(3)

CROI 2004 - D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé

Corrélation entre CYP2B6 G516T et les effets indésirables SNCS

core

d’e

ffet

s i

nd

ésir

able

s(m

od

ific

atio

n p

ar r

app

ort

à l

’in

clu

sio

n)

0836014

Temps (semaines)

15

10

5

- 104

745214

8 12755014

16 20 24694714

0

- 5

775914

G/GG/TT/T

*p = 0,036**p = 0,76

T/T

G/GG/T

**

*

3737


Double IP Double IP boostéboosté : amprénavir + lopinavir/r : amprénavir + lopinavir/r x 2/jx 2/j

Paramètre PK LPV

ASC0-12 h

(ng x h/ml)

C12 h

(ng/ml)CL/F (l/h)

Médiane 42,21 1 639 8,1

Minimum 23 833 1,4

Maximum 140,13 9 966 12,9

Paramètre PK APV

ASC0-12 h

(ng x h/ml)

C12 h

(ng/ml)

Médiane 22,44 1 228

Minimum 5,99 195

Maximum 36,99 3 342

Étude prospective sur 24 semaines étudiant l’association APV + LPV/r (600 mg + 400/100 mg x 2/j) chez 12 patients VIH en échappement thérapeutique

Conclusion. Interaction complexe entre APV et LPV/r nécessitantune augmentation des posologies en LPV/r et le suivi régulier des concentrations plasmatiques en APV et LPV

CROI 2004 - D’après H.E. Wynn Vezina, Minneapolis, abstract 609, actualisé

Paramètres PK à S2

Valeur seuil proposée : 3 000 ng/ml en LPV Valeur seuil proposée : 1 000 ng/ml en APV

3838


Association saquinavir (InviraseAssociation saquinavir (Invirase®®)/r x 1/j )/r x 1/j (1)(1)

Saquinavir Ritonavir

Plasma Intracellulaire Plasma Intracellulaire

Cmax (mg/l) 1,54 [0,26-4,95] 3,86 [1,09-15,3] 0,76 [0,16-1,93] 0,68 [0,23-1,73]

C24 h (mg/l) 0,08 [0,03-0,5] 0,71 [0,20-1,28] 0,04 [0,01-0,08] 0,13 [0,04-0,44]

T1/2 (h) 4,5 [2,5-9,3] 5,9 [4-17,7] 4,1 [2,6-8,3] 6,2 [3,9-18,6]

ASC0-24 h (mg.h/l) 16,2 [5,7-39,3] 46,3 [24,7-114,6] 7,5 [1,5-14,6] 10,4 [3,2-13,7]

CV (%) ASC0-24 h 57,6 58,6 55,9 36

Rapport accumulation

3,31 [1,49-6,69] 1,46 [0,83-4,15]

CROI 2004 - D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé

Étude ouverte, 12 patients VIH : SQV/r 1 600/100 mg x 1/j

Marqueurs pharmacocinétiques de l’association SQV/r (médianes et extrêmes)

3939


Association saquinavir (InviraseAssociation saquinavir (Invirase®®)/ r x 1/j )/ r x 1/j (2)(2)

Synthèse des résultats

• le SQV boosté par le ritonavir possède une importante diffusion intracellulaire• sur le plan plasmatique, la C24 h médiane du SQV est de 0,08 mg/l, inférieure

à la concentration minimale cible efficace (CME = 0,1 mg/l)

• les demi-vies intracellulaires du SQV et du RTV sont significativementplus longues que les demi-vies plasmatiques (p = 0,034, p = 0,033 respectivement)

Conclusion. Le rapport d’accumulation et la demi-vie intracellulaire du SQV suggèrent que le SQV est efficace à la dose de 1 600 mg, associé à 100 mgde RTV x 1/j


4040


Association saquinavir (InviraseAssociation saquinavir (Invirase®®)/r x 1/j )/r x 1/j (3)(3)


Concentration de SQV[ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12)

Saq

uin

avir

(m

g.l

-1)

Temps (jours)

Plasma

Intracellulaire

Temps (jours)

Concentration de RTV[ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12)

7

6

5

4

00 4 8 20 2412 16

3

2

1

Plasma

Intracellulaire

Rit

on

avir

(m

g.l

-1)

1,2

1,0

0,8

0,6

0 4 8 20 2412 16

0,4

0,2

0

4141


Double IP Double IP boostéboosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (1)(1)

Étude ouverte monocentrique chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/r (Invirase®)à la dose de 1 600 mg/100 mg x 1/j associée à deux INTI


Objectif : évaluer la pharmacocinétique de l’association ATV/SQV/RTV300/1 600/100 mg x 1/j chez les patients VIH et la tolérance à court terme

CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé

PK PK

SQV/r1 600/100 mg

x 1/j

Screening

ATV/SQV/r300/1 600/100 mg x 1/j

Suivi

- 28 à 0 1 2 à 10 11 12 à 31 32 47

Tolérance

SQV/r

Jours

4242

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé

Double IP Double IP boosté :boosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (2)(2)

Moyenne

SQV RTV ATV

+ RTV + ATV/RTV + SQV + SQV/ATV + SQV/ATV

J1 J11 J1 J11 J11

Cmin (ng/ml) 87 184 35 25 767

Cmax (ng/ml) 2 756 3 923* 845 1 332* 4 982

ASC0-24 h (ng.h/ml) 18 270 29 445* 6 590 9 307* 51 036

T1/2 (h) 4,31 5,00* 4,46 3,67* 9,80

* Différence significative entre J1 et J11

Marqueurs pharmacocinétiques de SQV, RTV et ATV à l’état d’équilibre (moyenne)

4343


Double IP Double IP boostéboosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (3)(3)


Mo

yen

ne

[SQ

V]

ng

/ml

Temps (heures)

4 000

3 000

2 000

1 000

00 4 8 20 2412 16

Concentration de SQV

SQV/RTV 1 600/100 mg x 1/jATV/SQV/RTV 300/1 600/100 mg x 1/j

4444

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé

Étude ouverte monocentrique en crossover à 2 périodes chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/RTV à la dose de 1 000 mg/100 mg x 2/j associée à deux INTI


Objectif Évaluer la pharmacocinétique de l’association 908/SQV 700/1 000 mg x 2/j associée à 100 mg ou 200 mg de RTV chez les patients VIHet la tolérance à court terme

Double IP Double IP boosté :boosté :fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (1)(1)

PK PK

SQV/RTV/9081 000/200/700 mg x 2/j

- 28 à 0 1 11 22

PK

SQV/RTV/9081 000/100/700 mg x 2/j

2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 2113 14 15 16 17 18 19 20

Jours

Screening

SQV/RTV1 000/100 mg

x 2/j

4545


Double IP Double IP boosté :boosté :fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (2)(2)


Jour Cmin (ng/ml) Cmax (ng/ml) ASC0-12 (ng.h/ml) T1/2 (h)

SQV

J1 + RTV 100 mg 508 2 958 17 904 3,32

J11 + 908/r 100 mg 386 2 686 15 292 2,87

J22 + 908/r 200 mg 520 3 526 19 526 3,14

RTV 100 mg

J1 + SQV 248 1 217 8 281 3,7

J11 + SQV/908 115* 858* 4 973* 2,81*

RTV 200 mg

J22 + SQV/908 339* 2 554* 14 207* 2,95*

APVJ11 + SQV/r 100 mg 1 299 4 448 29 198 6,17

J22 + SQV/r 200 mg 1 152 4 335 26 771 5,91

* Différence significative comparée à J1

Marqueurs pharmacocinétiques du SQV, RTV et APV à l’état d’équilibre (moyenne)

4646


Double IP Double IP boostéboosté : : fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (3)(3)


Concentration de SQV

Mo

yen

ne

[S

QV

] n

g/m

l

Temps (heures)M

oye

nn

e [A

PV

] n

g/m

lTemps (heures)

Jour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/j

4 000

3 000

2 000

1 000

00 2 4 10 126 8

4 000

3 000

2 000

1 000

00 2 4 10 126 8

Concentration de APV

Jour 1 : SQV + RTV 100 mg x 2/jJour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/jJour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j

Jour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j

4747


Étude APV 10011 (n = 13)

Bras Période 1 28 j* Période 2

A 908 + RTV 908 + LPV/r

B 908 + LPV/r 908 + RTV

C LPV/r 908 + LPV/r

D 908 + LPV/r LPV/r

Étude APV 10012 (n = 16)

Bras Période 1 8 j* Période 2

A 908 + RTV 908 + RTV + LPV/r

B 908 + RTV + LPV/r 908 + RTV

C LPV/r 908 + RTV + LPV/r

D 908 + LPV/r LPV/r

CROI 2004 - D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé

*Washout entre période 1 et 2

Double IP boosté :Double IP boosté :fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j (1)(1)

Deux études ouvertes, randomisées en crossover chez volontaire sain :APV10011 et APV10012

Posologie• 908

- seul 700 mg x 2/j- avec LPV/r : 1 400 mg x 2/j

• RTV- 100 mg x 2/j

• LPV/r- seul : 400/100 mg x 2/j- avec : 908 533/133 mg x 2/j- avec : 908 + RTV : 400/100 mg x 2/j

4848


Étude APV10011 (n = 13) Étude APV10012 (n = 10)

MoyennesRapport

des moyennesMoyennes

Rapportdes moyennes

Paramètre PK de APV (plasma)

908 + LPV/r 908 + RTV

908+ LPV/rversus

908 + RTV

908 + RTV LPV/r

908 + RTV

908 + RTV+ LPV/rversus

908 + RTV

Cmax,SS

(g/ml)4,99 5,72 0,87 1,88 4,61 0,42

ASC,SS

(h x g/ml)27,20 36,50 0,74 11,30 31,20 0,37

C,SS

(g/ml)1,35 2,35 0,58 0,72 2,10 0,35


Double IP Double IP boostéboosté : :fosamprénavir + lopinavir/r fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV ± RTV x 2/j x 2/j (2)(2) 4949


Double IP Double IP boostéboosté : :fosamprénavir + lopinavir/r fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV ± RTV x 2/j x 2/j (3)(3)

Étude APV10011 (n = 13) Étude APV10012 (n = 10)

MoyennesRapport

des moyennes

MoyennesRapport

des moyennes

Paramètre PK de LPV (plasma)

908 + LPV/r 908 + RTV

908+ LPV/rversus

908 + RTV

908 + RTV LPV/r

908 + RTV

908 + RTV+ LPV/rversus

908 + RTV

Cmax,SS

(g/ml)10,30 11,30 0,95 12,70 9,80 1,30

ASC,SS

(h x g/ml)83,90 92,60 0,95 112 81,90 1,37

C,SS

(g/ml)6,07 6,05 1,01 8,14 5,34 1,52


5050


Fractures pathologiques chez le patient VIH+Fractures pathologiques chez le patient VIH+

Étude rétrospective (9 hôpitaux inclus) 49 cas de fractures pathologiques

CROI 2004 - D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 743, actualisé

Fractures multiples : 3 ; rechutes : 9 cas (dont 7 autres sites)

n = 25 (51 %)

n = 2 (4 %)

n = 15 (31 %)

n = 4 (8 %)

Sexe H (76 %) Alcoolisme 6/40

Âge médian 45 ans Durée VIH médiane 6 ans

Antécédent

de corticoïdes7/49

Durée sous ARV 37 mois

Durée sous IP 25 mois

DEXA vertébral (z-score) n = 10- ostéoporose : 40 %- ostéopénie : 50 %

Données biologiques - déficit en 25-OH-D3 : 3/10 (30 %) - hyperlactactémie > 2 mmol/l : 1/17 (6 %) - élévation des PAL : 21/48 (44 %)

5151


Ostéopénie : aspects pédiatriquesOstéopénie : aspects pédiatriques

Étude de cohorte : 43 enfants VIH+ : (CD4 moyen : 900/mm3; CV < 400 copies/ml :69 % ; 91 % des enfants sous HAART)

18 (35 %) des enfants sont ostéopéniques (z-score < - 1) ; 2 enfantssont ostéoporotiques (z-score < - 2,5)

Densité osseuse et paramètres biologiques

Suivi prospectif : DEXA scan réalisé tous les ans : pas d’aggravationde l’ostéopénie, absence de fracture pathologique

CROI 2004 - D'après J.T. Ramos, Madrid, abstract 745, actualisé

Traités par IP Non traités par IP p

z-score

25-OH-D3 (ng/ml)

PTH (pg/ml)

Ostéocalcine (ng/ml)

Calcium/créatinine > 0,2

0,85

32,8

34,9

40,7

0,17

0,25

26,7

42,0

52,5

0,08

0,017

0,20

0,16

0,78

0,027

5252


Hyperlipidémie et IP : lopinavir/rHyperlipidémie et IP : lopinavir/r

CROI 2004 - D'après M. Bongiovanni, Milan, abstract 714, actualisé

Probabilité actuarielle de survenueMoyenne [IC 95 %]

M3 M12

Triglycéridémie > 180 mg/dl ou élévation > 30 %*

56,2 % [53,8-58,7] 71,6 % [69,4-73,9]

Cholestérol > 190 mg/dlou élévation > 30 %*

37,6 % [35,2-40,0] 48,0 % [45,5-50,5]

* Si valeur initiale anormale

5353


Étude randomisée, ouverte, multicentrique, comparative

Dans le bras LPV/r : 46 % des patients ont une hyper-TG à S48 (23 % de plus qu’à l’inclusion) Dans le bras SQV/r, 35 % ont une hyper-TG à l’inclusion, inchangé à S48

Hyperlipidémie et IP : MaxCmin2Hyperlipidémie et IP : MaxCmin2

- 35

- 15

5

25

45

65

85

105

S4 S48 S4 S48 S4 S48

Cholestérol total LDL-cholestérol Triglycérides

Év

olu

tio

n m

oy

en

ne

de

s p

ara

mè

tre

s (

en

%)

CROI 2004 - D'après S. Walmsley, Toronto, abstract 720, actualisé

LPV/r

SQV/r

5454


Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineHyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatineet de fénofibrate et de fénofibrate (1)(1)

CROI 2004 - D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé

Étude multicentrique randomisée, ouverte Critères d’inclusion

• LDL > 130 mg/dl et TG > 200 mg/dl Critères d’efficacité

• objectifs du NCEP (valeur composite)• normalisation des paramètres biologiques pris de façon indépendante

Si échec (n = 60)

Pravastatine (n = 88)

Fénofibrate (n = 86)

Pravastatine + fénofibrate

Si échec (n = 63)

12S

S12 S48

5555




- 200 - 150 - 100 - 50 0

**

***

*

** p = 0,019

TG (mg/dl)

1

2

0

** p = 0,182

HDL (mg/dl)

2 4 6 8

**

*

***

1

2

Bithérapie S48 Bithérapie S28 Monothérapie S12

1 Pravastatine 2 Fénofibrate

* p = 0,060

* p = 0,019

5656




Bithérapie S48 Bithérapie S28 Monothérapie S12

1 Pravastatine 2 Fénofibrate

** p = 0,739

1

2

- 40 - 30 - 20 - 10 0 10 20

**

***

*

LDL (mg/dl)

* p = 0,247

5757


Hyperlipidémie : intérêt des Oméga-3 ?Hyperlipidémie : intérêt des Oméga-3 ?

Étude prospective comparative ouverte sans placebo Bras 1 : régime et exercice (n = 26) Bras 2 : régime/exercice + huile de poisson (Coroméga®) (n = 26) Suivi 16 semaines

Aucun impact sur le CT, le LDL ou l’insulinémie. Tolérance parfaite

CROI 2004 - D'après D.A. Wohl, Chapel Hill, abstract 724, actualisé

Avec Oméga-3 Sans Oméga-3

Changement/à l’inclusion

(%)

TG < 200 mg/dl

(%)

Changement/à l’inclusion

(%)

TG < 200 mg/dl

(%)

TG S4 - 19,6* 36 + 6,4* 11

TG S16 - 17,7 27 - 3,5 24

*p = 0,046

5858


Les INTI altèrent les mécanismes de régulationLes INTI altèrent les mécanismes de régulationde l’adipogenèse de l’adipogenèse

Étude prospective, randomisée, expérimentale sur 20 patients VIH- Traitement : d4T/3TC ou AZT/3TC durant 6 semaines puis arrêt Biopsies de tissu graisseux à S2 Quantification par RT-PCR des gènes mitochondriaux COX-1 et COX-3,

de la PPAR et du SREBP1 Âge 41 ans, 90 % sexe masculin

COX-1, COX-3 et PPAR sont altérés très précocement par les INTI, particulièrement l’association d4T/3TC

CROI 2004 - D'après P. Mallon, Sydney, abstract 76

Gènes Ensemble des patients AZT/3TC (n = 10) d4T/3TC (n = 10)

COX-1 - 72 % (0,002) - 44 % (0,09 ) - 84 % (0,007)

COX-3 - 88 % (0,001) - 85 % (0,04) - 90 % (0,01)

PPAR - 51 % (0,002) - 44 % (0,11) - 65 % (0,007)

SREBP1 - 24 % (0,6) - 45% (0,9) - 10 % (0,4)

Pourcentage de variation médiane par rapport à l’inclusion (p)

5959


Sous-étude de l’étude TARHEEL (n = 118) concernant 16 patients VIH+ avec lipoatrophieet/ou hyperlactactémie traités au moins 6 mois par d4T

Remplacement du d4T par ABC (n = 14) ou AZT (n = 2) Comparaison à une population témoin VIH- Biopsie musculaire et de tissu adipeux réalisée à l’inclusion et à S48

La restauration de l’ADNmt est observée à S48 dans le muscle et pourrait être plus longue dans le tissu adipeux

Arrêt de d4T : amélioration de la toxicité mitochondrialeArrêt de d4T : amélioration de la toxicité mitochondriale

CROI 2004 - D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 711, actualisé

Concentrations moyennes d’ADN mitochondrial

1 250

1 000

750

500

0À l’inclusion

(n = 16)

250

S48(n = 11)

VIH-(n = 25)

AD

Nm

t (a

dip

oc

yte

s)

6 000

5 000

4 000

3 000

0À l’inclusion

(n = 16)

2 000

1 000

S48(n = 12)

VIH-(n = 13)

AD

Nm

t (c

ell

ule

s m

us

cu

lair

es

)

A B

6060


Sous-étude de l’étude EASIER : IDV + EFV ± d4T

78 patients naïfs de d4T, d’INNTI et d’IP (bras d4T : 40 ; bras sans INTI : 38)

ARNmt et ADNmt dans les PBMCs mesurés tous les 3 mois jusqu’à S48

Analyse selon la présence ou non de d4T et de symptômes cliniques ou biologiquesde toxicité mitochondriale

Aucune corrélation entre ADNmt dans les PBMC et type de traitement ou effet indésirable (résultats identiques avec ARNmt)

CROI 2004 - D'après M. Casula, Amsterdam, abstract 709, actualisé

3,0

2,5

2,0

1,50 12 24 36 48

Lo

g10

co

pie

s/c

ell

ule

s

3,0

2,5

2,0

1,50 12 24 36 48

Semaines

ADNmt selon présence de d4T ADNmt selon effets indésirables (EI)

Avec EISans EIEFV + IDV/r EFV + IDV/r + d4TL

og

10 c

op

ies

/ce

llu

les

Semaines

Mesure de l’ADN mitochondrial dans les PBMC :Mesure de l’ADN mitochondrial dans les PBMC :intérêt discutableintérêt discutable 6161


Lipoatrophie : absence d’efficacité de la rosiglitazone Lipoatrophie : absence d’efficacité de la rosiglitazone

CROI 2004 - D’après A. Carr, Sydney, abstract 79, actualisé

Semaines

Pri

se

de

po

ids

mo

ye

nn

e (

kg

)

Différence intergroupe = - 0,04 kg (IC 95 % [- 0,29, 0,21])p = 0,74

0

0,1

0,2

0,3

0 24 48

RosiglitazonePlacebo

0,18 kg (7 %)

0,14 kg (5 %)

Graisse périphérique (cuisse)

Rosiglitazone 53 53 52

Placebo 55 54 53

VIH+, lipoatrophie

ART stable

Randomisation- rosiglitazone 4 mg x 2/j- placebo

Stratification sur :- IP- sévérité de la lipoatrophie

Suivi S48 : DEXA J0, S24, S48

Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo

6262


TORO : évaluation de la tolérance lipidiqueTORO : évaluation de la tolérance lipidiqueet de la lipodystrophieet de la lipodystrophie

TORO 1 et TORO 2 : études randomisées phase III (n = 997) Traitement optimisé avec ou sans enfuvirtide (résultats à S48)

Le T-20 n’a aucune influence sur le bilan lipidique ni sur la répartitiondes graisses à S48

CROI 2004 - D'après D.A. Cooper, Sydney, abstract 715, actualisé

Avec T-20 Sans T-20

À l’inclusion Changement

observé (%)

À l’inclusion Changement

observé (%)

Médiane Médiane

DEXA

Graisse périphérique (jambe ; %) 11,4 % 0,06 9,8 % - 0,62

Ratio graisse tronculaire 2,57 0,00 2,36 0,36

Moyenne Moyenne

LDL mmol/l 2,56 0,28 2,55 0,31

HDL mmol/l 0,81 0,11 0,81 0,15

TG mmol/l 4,43 0,48 4,20 0,78

6363


VIH-

VIH+ naïfs

VIH+ HAART sans IP

VIH+ HAART avec IP

0

5

10

15

20

25

30

IG Diabète

p = 0,02

p = 0,68Po

urc

en

tag

e d

e p

ati

en

ts

VIH- VIH+

n 88 134

Âge 44 45

IMC (kg/m2) 30,3 27,4

Durée VIH > 10 ans 39 %

ARV avec IP 52 %

IP naïfs 25 %

CROI 2004 - D'après A.A. Howard, Bronx, abstract 701, actualisé

Intolérance au glucose et diabète sous traitement ARVIntolérance au glucose et diabète sous traitement ARV

Prévalence de l’intolérance au glucose (IG) et du diabète selon le statut VIHet le traitement ARV

6464


Toxicité rénale du ténofovir Toxicité rénale du ténofovir

CROI 2004 - D’après M. Harris, Vancouver, abstract 750, actualisé

3020100

1,0

0,9

0,8

0,70,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Log-rank p = 0,001

Pro

ba

bil

ité

cu

mu

lati

ve

de

to

xic

ité

ré

na

le

Nombre de mois sous ténofovir

Clairance de la créatinineà l’inclusion

90

< 90

À l’inclusion Cas (n = 12) Témoins (n = 24)

Créatinine (µmol/l) 101 (73-120 ) 76 (54-96)

Clairance créatinine (ml/mn) 74 (58-98) 104 (80-152)

Valeur = moyenne (extrêmes)

Étude cas témoins

• 12 cas ayant arrêté TDFen raison d’une insuffisance rénale régressive à l’arrêt

• 2 témoins par cas, appariés sur le sexe, sélectionnésau hasard parmi les patients traités par TDF le même mois que le cas

6565


Co-infection VIH-VHB : TECOVIRCo-infection VIH-VHB : TECOVIR

Étude rétrospective de l’efficacité du Tenofovir sur des patients co-infectés VIH-VHB n = 118, 109 hommes, 97 % prétraités par 3TC Durée de traitement antérieur sous 3TC : 2,6 ans (0,01-7,6) Suivi médian : 8 mois (1-24) Caractéristiques à l’inclusion

Résultats

CROI 2004 - D'après C. Piketty, Paris, abstract 834, actualisé

Nadir CD4/mm3 132

CD4 à l’inclusion/mm3 333

ARN-VIH < 50 copies/ml 25 %

Marqueurs VHB

AgHbE + 66 %

ADN-VHB < 2,3 log10 copies/ml 17 %

Score Metavir F4 12/38

À l’inclusionIndétectable

(fin du suivi)

Détectable

(fin du suivi)

< 2,3 log10/cp/ml (n = 20) 95 % (n = 19) 5 % (n = 1)

> 2,3 log10/cp/ml (n = 95) 32 % (n = 30) 68 % (n = 65)

Réduction médianede la charge virale VHB (log10)

p

Total - 3,94 < 0,001

AgHbE+ - 4,39 < 0,001

AgHbE- - 2,53 < 0,001

6666


VHB chronique, VIH- (S48 : 55 %)

Mono-infectés (n = 33)

50

60

70

40

30

20

10

00 12 24 36 48

AD

N-V

HB

in

dé

tec

tab

le (

%)

Semaines

Co-infectés (n = 24) 22 20 20 1733 32 31 32

VHB + VIH-1 (S48 : 59 %)

CROI 2004 - D'après J. Harris, Durham, abstract 836, actualisé

Co-infection VIH-VHB : FTCCo-infection VIH-VHB : FTC

Analyse de 3 études « agrégées » concernant le FTC (FTC 301, 302 et MKC401) 39 patients naïfs de traitement Ag HBS+ à l’inclusion ADN-VHB à l’inclusion (médiane) : 5,17 log10 copies/ml

24 patients (62 %) ADN-VHB > 4 700 copies/ml, suivi : 48 semaines Comparaison à 33 patients HBV+ non VIH (cohorte historique) Baisse de la CV VHB médiane : - 2,7 log à S48

6767


Mortalité chez les patients VIH co-infectésMortalité chez les patients VIH co-infectéspar les virus des hépatitespar les virus des hépatites

Enquête mortalité 2000 : 822 patients infectés par le VIH décédés en 2000dont le statut pour le VHB et le VHC étaient connus

CROI 2004 - D'après D. Salmon, Paris, abstract 798, actualisé

44 22 38VHC et VHB(n = 35)

31 29 40VHC seul(n = 235)

22 38 40VHB seul(n = 64)

60 39ni VHB ni VHC(n = 437)

0 % 40 % 80 % 100 %

Proportion des décès

Maladie hépatique Sida AutresCauses de décès

6868


95 patients co-infectés sélectionnés de façon aléatoire dans la cohorte du Johns HopkinsHIV Clinic

• biopsie hépatique• dosage de l’ARN VHC plasmatique et des marqueurs sériques potentiels de fibrose

[albumine, ASAT, ALAT, GT, bilirubine, acide hyaluronique]• score de fibrose ≥ 3 : 26 (27,4 %), dont cirrhose (score = 6) : 14 (14,7 %)

Analyse multivariée : facteurs associés à la présence d’une fibrose 3

Aucun des 35 patients ayant une valeur normale d’albumine, d’ASATet d’acide hyaluronique n’avait de fibrose ≥ 3

Marqueurs sériques de fibroseMarqueurs sériques de fibrosechez les patients co-infectés VIH-VHCchez les patients co-infectés VIH-VHC

CROI 2004 - D'après S. Mehta, Baltimore, abstract 809, actualisé

OR (IC 95 %) p

Albumine < 35 g/l 4,9 (1,2-19) 0,02

ASAT > 60 UI/l 5,9 (1,6-22) < 0,01

Acide hyaluronique (ng/ml) :

< 40 1

40-86 5,5 (1,1-27) 0,04

> 86 26,6 (5,1-139) < 0,001

6969


PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (1)(1)

Essai prospectif randomisé, contrôlé, ouvert

Caractéristiques liées au VHC

• médiane ARN VHC :6,2 log10 UI/ml

• génotype 1 : 78 %

• cirrhose : 10 % ;cirrhoses décompenséesexclues

Caractéristiques liées au VIH

• médiane CD4 : 450/mm3

• CV VIH < 50 copies/ml : 60 %

• traitement ARV : 86 %

CROI 2004 - D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé

21 centres :133 patientsrandomisés

En cas de non-réponse virologique : biopsieAbsence d’amélioration : arrêt du traitementAmélioration : poursuite du traitement

SuiviS72

66

67

PEG-IFN -2a 180 µg x 1/sem.+ RBV 600 mg 1 g/j*

Semaines

RBV 600 mg/j 1 g/j*

0 12 24 48

+ IFN 2a + IFN 2a

6 MUI x 3/s 3 MUI x 3/s

* escalade de dose

Biopsie foie Biopsie

7070


PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (2)(2)

Réponse virologique (ITT)(ARN-VHC indétectable)

IFN 2a + RBV(n = 67)

PEG-IFN 2a + RBV(n = 66)

p

S24 10 (15 %) 29 (44 %) < 0,001

génotype 1 4/52 (7 %) 17/51 (33 %) 0,001

non-1 6/15 (40 %) 12/15 (80 %) NS

S48 8 (12 %) 27 (41 %) < 0,001

génotype 1 3/52 (6 %) 15/51 (29 %)** NS

non-1 5/15 (33 %) 12/15 (80 %)** 0,03

6 mois après arrêt du traitement 8 (12 %) 18 (27 %) 0,03

génotype 1 3/52 (6 %) 7/51 (14 %)** NS

non-1 5/15 (33 %) 11/15 (73 %)** 0,07

Arrêts prématurés 8 (12 %) 8 (12 %)

**génotype 1 versus non-1 ; p < 0,001

CROI 2004 - D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé

7171


0 S48S24 S72

PEG-IFN PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®) + ribavirine (RBV)) + ribavirine (RBV)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (1)(1)

CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

IFN 2a (3 MUI x 3/sem.) + RBV (800 mg/j) (n = 285)(n = 285) Suivi

PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.) + placebo de RBV (n = 286)(n = 286) Suivi

PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.)+ RBV (800 mg/j) (n = 289)(n = 289) Suivi

Critère de jugement I = ARN VHC < 50 UI/ml

7272



Essai multicentrique international prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC

• naïfs de traitement• moyenne ARN VHC : 6,0 log10 UI/ml



• cirrhose : 16 % ; cirrhoses décompensées exclues

• transaminases anormales : 100 % Caractéristiques liées au VIH

• moyenne CD4 : 530/mm3




7373



12

(n = 285)

20

(n = 286)

40

(n = 289)

p = 0,0084

p 0,0001

p 0,0001

Po

urc

enta

ge

d’A

RN

VH

C <

50

UI/m

l

0

10

20

30

40

50

60

IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a+ placebo

PEG-IFN 2a+ RBV


Réponse virologique à S72 : analyse en ITT

7474



Réponse virologique à S72 selon le génotype : analyse en ITT

IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV


7

20

14

36

29

62

0

10

20

30

40

50

60

70

Génotype 1 Génotypes 2, 3

(n = 171) (n = 175) (n = 176) (n = 89) (n = 90) (n = 95)

Po

urc

enta

ge

d’A

RN

VH

C <

50

UI/

ml

7575



Anomalies biologiques Effets indésirables Autres


0

53

1412 12

24

15

10

0

5

10

15

20

25

30

IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a+ placebo

PEG-IFN 2a+ RBV

Po

urc

enta

ge

de

pat

ien

ts Arrêts prématurés de traitement

7676




* Possiblement ou probablement liés au traitement de l’essai

Effets indésirables rapportés chez > 20 % des patients*

IFN -2a + RBV(n = 285) (%)

PEG-IFN -2a + placebo(n = 286) (%)

PEG-IFN -2a + RBV(n = 288) (%)

Fatigue 36 36 40

Fièvre 32 35 41

Céphalées 34 29 35

Myalgies 27 29 32

Nausées 19 19 22

Insomnie 23 16 19

Dépression 20 16 20

7777



lo

g10

AR

N V

IH

Semaines

- 2,0

- 1,5

- 1,0

- 0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

4 8 12 24 36 48 52 60 72

IFN (n = 64) PEG-IFN (n = 78) PEG-IFN + ribavirine (n = 89)


Évolution de la charge virale VIH

7878


Essai multicentrique prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC

• naïfs de traitement ; durée moyenne d’infection : 16 ans• moyenne ARN VHC : 5,9 log10 UI/ml

• génotype 1 ou 4 : 58 %

• score Metavir

- inflammation (moyenne) : 1,7

- fibrose (moyenne) : 2,3

- F3 : 24 % ; F4 (cirrhose) : 16 %

• transaminases normales : 17 % Caractéristiques liées au VIH




CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (1)(1) 7979


416 patients randomisés

4 exclus

(n = 205)PEG-IFN 2b 1,5 µg/kg/sem.

et ribavirine 800 mg/j

(n = 207)IFN 2b 3 MUI x 3/sem.

et ribavirine 800 mg/j

11 (5 %) jamais traités77 (38 %) arrêts de traitement117 (57 %) traitements complets

18 (9 %) jamais traités72 (35 %) arrêts de traitement117 (57 %) traitements complets


Durée de traitement programmée : 48 semaines pour tous les patients Critère principal de jugement : ARN VHC indétectable à S72

PEG-IFN PEG-IFN 2b (ViraferonPeg2b (ViraferonPeg®®) + ribavirine (RVB)) + ribavirine (RVB)chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (2)(2)

8080


IFN 2b PEG-IFN 2b p

Total 19 % 27 % 0,03

Génotype 1 ou 4 5 % 16 % 0,01

Autres génotypes 41 % 43 % 0,68


Réponse virologique à S72 : analyse en intention de traiter


8181

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

PEG-IFN 2b IFN 2b

60

50

30

0S12S4

20

40

20

1210

S48S24 S72

41

34

54

41

52

35 36

28

Po

urc

enta

ge

de

rép

on

ses

viro

log

iqu

es

Réponse virologique à S72 : analyse sous traitement


8282

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

VPP VPN

100

90

70

50

S12S4

60

80

92

79

74

93

Prédiction de la réponse virologique à S72 par la réponse virologique précoce (diminution de l’ARN VHC plasmatique > 2 log10 UI/ml) chez les patients poursuivant le traitement


%

8383


Retraitement par PEG-IFN Retraitement par PEG-IFN 2a (Pegasys2a (Pegasys®®)) + ribavirine (RBV) + ribavirine (RBV)en cas d’échec d’un traitement antérieur chez les patientsen cas d’échec d’un traitement antérieur chez les patientsco-infectés VIH-VHCco-infectés VIH-VHC

Essai prospectif randomisé ouvert• PEG-IFN 2a 180 g/sem. + RBV 800 mg/j (n = 41)

• versus PEG-IFN 2a 180 g/sem. seul (n = 35)

• traitement de 48 semaines en cas de réponse virologique à S24 Caractéristiques des patients

• non-répondeurs à au moins 12 semaines de traitement par IFN non pégylé seulou associé à la ribavirine

• génotype 1 ou 4 : 86 %

• cirrhose : 26 % dans le bras monothérapie, 15 % dans le bras bithérapie


• traitement antirétroviral stable Réponse virologique à S72 (charge virale VHC indétectable) ; analyse en ITT

CROI 2004 - D'après M. Rodriguez-Torres, Santurce, Porto Rico, abstract 821, actualisé

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2a + RBV

6 % 20 %

8484


IL-2 dans le traitement de l’hépatite CIL-2 dans le traitement de l’hépatite Cchez les patients co-infectés par le VIHchez les patients co-infectés par le VIH

CROI 2004 - D'après M.J. Glesby, New York, abstract 818, actualisé

23 patients co-infectés VIH-VHC• génotype 1 ou 4 : 92 % ; médiane CD4 : 648/mm3

IL-2 : 1,2 MUI/m2/j par voie sous-cutanée programmée pour 60 semaines :• 12 semaines d’IL-2 seule• puis 48 semaines en association au PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) 1,5

g/kg/sem. et à la ribavirine 800-1 400 mg/j 11 arrêts de traitement (48 %)

• 2 avant S12 (suicide : n = 1, décision du patient : n = 1)

• 9 après S12 (anémie : n = 1, non-réponse : n = 1, non-adhérence : n = 1,décision du patient : n = 6)

12 événements de grade 3 ou 4 Efficacité (charge virale VHC plasmatique < 100 copies/ml) en ITT

S12 0/23 0 %

S24 4/23 17 %

S36 4/22 18 %

S60 (fin de traitement) 5/23 22 %

S84 (fin de suivi) 4/23 17 %

8585


Étude rétrospective de la tolérance et de l’efficacité des trithérapies antirétrovirales pendant la grossesse

Modalités

• 15 centres spécialisés hollandais

• période de recrutement : janvier 1997 à juin 2003

• toute femme recevant une trithérapie antirétrovirale, ayant accouché après la 20e semaine de gestation

Résultats

• 267/420 femmes ont été éligibles pour l’étude

• traitements le plus souvent utilisés en association à 2 INTI

CROI 2004 - D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise (1)cohorte hollandaise (1)

Nelfinavir 153

Névirapine 82

Saquinavir/r 13

Lopinavir/r 9

Abacavir 2

8686


Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant :

cohorte hollandaise cohorte hollandaise (2)(2)

Caractéristiques des 267 femmes à l’inclusion


Origine africaine 76,8 %

Stade sida 5,6 %

CD4 < 200/mm3 19,9 %

200-500/mm3 46,8 %

> 500/mm3 31,5 %

CV < 500 copies/ml 23,6 %

500-10 000 copies/ml 39,3 %

10 000-100 000 copies/ml 27,7 %

> 100 000 copies/ml 8,6 %

Traitement commencé avant la grossesse 24,7 %

Traitement commencé en cours de grossesse < 22 SA 10,1 %

20-28 SA 45,7 %

> 28 SA 18,7 %

8787


Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise cohorte hollandaise (3)(3)

Tolérance et efficacité


NVP(n = 82)(%)

NFV (n = 153)(%)

ASAT/ALAT > x 5N 9 (11) 10 (6,5)

Symptômes digestifs 7 (8,5) 50 (33)

Rash 6 (7,3) 0

CV < 500 copies/ml 67 (81,7) 129 (84,3)

Prématurité < 37 SA 11 (13,6) 17 (11,3)

Césarienne élective 10 (12,2) 35 (22,8)

Césarienne secondaire 18 (22,0) 47 (30,7)

Enfants infectés 0 2

8888


Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte européenne cohorte européenne (1)(1)

Cohorte prospective commencée en 1985 Effectif janvier 2004 : 4 377 couples mère-enfant Taux de transmission en 2002

• 2002 : 2,01 % [IC 95 % : 0,55-5,07]

• avant la période ART (début de cohorte) : 14,4 % Facteurs de risque de transmission mère-enfant identifiés (n = 1 741)

CROI 2004 - D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé

OR (analyse multivariée)

CD4 < 200 versus > 500/mm3 1,93*

Césarienne élective versus autres modes 0,46**

Traitement mono- /bithérapie versus absence d’ARV 0,34**

Traitement trithérapie versus absence d’ARV 0,08**

Sexe de l’enfant ; filles versus garçons 1,46**

* p < 0,05 ; ** p < 0,005

8989


Prévention de la transmission mère-enfant : Prévention de la transmission mère-enfant :

cohorte européenne (2)cohorte européenne (2)

Évolution des modes d’accouchement au cours du temps

Évolution de la prématurité/poids de naissance (césariennes électives exclues)

CROI 2004 - D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé

Prématurité (%) Poids de naissance (%)

< 37 SA < 34SA < 2 500 g < 1 500 g

1995-1997 17,1 5,94 14,9 0,48

1998-2000 35,2 16,1 29,4 4,71

2001-2003 46,1 21,2 36,9 8,05

Po

urc

enta

ge

de

pat

ien

tes 80

60

40

01992 1996

Césarienne élective1993 1994 1995 Années

20

62 %

21 %17 %

1997 20011998 1999 2000 2002Césarienne en urgenceAccouchement par voie basse

p < 0,0001 pour toutes les périodes

9090


Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement

et infection à VIH et infection à VIH (1)(1)

CROI 2004 - D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé

85-86-87 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98-99 00-01 02-03

0

10

50

40

30

20

Prééclampsie Mort-nés Évolutions défavorables

54 64 72 58 45 36 33 60 52

Années

n

Test de tendance p < 0,001 p = 0,005 p < 0,001

Po

urc

en

tag

ed

e p

ati

en

ts

Survenue des événements au cours du temps (cohorte 2)

Étude espagnole incluant deux cohortes rétrospectives de femmes enceintes

• cohorte 1 : 8 768 femmes enceintes (dont 73 VIH+), suivi de janvier 2001à juillet 2003

• cohorte 2 : 472 femmes enceintes VIH+, suivi de novembre 1985 à juillet 2003 2 % des enfants nés dans la cohorte 2 sont mort-nés (8 cas en 2 ans et demi) ;

0,005 % le sont dans la cohorte 1 (46 cas en 18 ans)

9191


Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement et infection à VIH et infection à VIH (2)(2)

Analyse des facteurs de risque

CROI 2004 - D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé

Cohorte 1 - FDR (OR) Cohorte 2 - FDR (OR)

PrééclampsieGrossesse gémellaire (3,6)

Infection VIH (4,9)

Durée de la maladie(OR = 1,02 par mois supplémentaire)

Durée sous HAART pour le sous-groupe traité(OR = 1,01 par mois supplémentaire)

Mort-nésToxicomanie i.v. active (8,6)

Infection VIH (13,7)

Âge (1,2)

HAART avant la grossesse (7,9)

HAART pendant la grossesse (6,1)

9292


Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP) névirapine (NVP) (1)(1)

Étude rétrospective de la tolérance et de l’efficacité de la névirapine chez les femmes enceintes

Modalités

• centres spécialisés de Californie du Sud

• période de recrutement : mars 1996 à novembre 2002

• toute femme ayant reçu un traitement par NVP au cours de la grossesse Résultats : 125 grossesses pour 117 femmes

• diagnostic du VIH en cours de grossesse : 43 %

• stade sida : 30 %

• pas de traitement antérieur : 50 %

• co-infection : VHB (2 %) et VHC (6 %)

• utilisation concomitante d’un INTI/IP : 73 %/16 %

• aucun cas de transmission maternofœtale

83 % CV < 400 copies/ml à la naissance

CROI 2004 - D'après F. Kramer, Los Angeles, abstract 923, actualisé

9393


Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP) névirapine (NVP) (2)(2)

Tolérance du traitement (117 femmes, 125 grossesses)

CROI 2004 - D'après F. Kramer, Los Angeles abstract 923, actualisé

0 5 10 15 20

7

3

6

8

3

9

Toxicité

Échec virologique

Non-observance

Rash isolé

transaminases

Rash + transaminases

Rashes de grade 1Transaminases de grade 2 (1) et 3 (2)

Grade 1 (n = 2)Grade 2 (n = 3)Grade 3 (n = 1)

Rashes (n = 3) Nausées/vomissements (n = 1) transaminases (n = 3)A

rrêt

NV

P =

19

To

xici

té N

VP

= 1

7

Grade 1 (n = 7)Grade 2 (n = 1)

9494


Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP)névirapine (NVP) (3) (3)

Étude d’après une cohorte prospective sur les facteurs de la transmission de virus résistants après une dose de NVP

• 623 femmes enceintes avec un suivi pour 462 d’entre elles et pour 482 enfants• à l’accouchement : CD4 médian = 392/mm3 et CV médiane = 4,45 log10 copies/ml

Taux de transmission à 6 semaines après l’accouchement (4,1-10 semaines)

CROI 2004 - D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé

n Moyenne (%) IC 95 %

Population totale 455 8,6 6,0-11,1

Allaitement artificiel

353 7,9 5,1-10,8

Allaitement mixte 25 12,0 0-24,7

Allaitement maternel

70 11,4 4,0-18,9

Césarienne 189 7,4 3,7-11,1

9595


Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :névirapine (NVP) névirapine (NVP) (4)(4) - Survenue de la résistance aux INNTI - Survenue de la résistance aux INNTI

Résultats sur la résistance maternelle

• mutations de résistance aux INNTI : 39 % (dans les 6 mois post-exposition)

• facteurs associés à la résistance

• risque d’infection de l’enfant augmenté (x 2) en cas de résistance maternelle

CROI 2004 - D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé

Variable Analyse univariée RR Analyse multivariée RR

Taux de CD4/mm3 0,996 0,997

CV (log10 copies/ml) 1,5 1,3

Nombre de dosesde NVP reçues

1,6 2,8

Âge maternel 1,026 NS

Nombre de semainesaprès la dose de NVP

0,9 0,9

9696


Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :ZDV versus ZDV-NVPZDV versus ZDV-NVP

Étude thaïlandaise, randomisée, en double aveugle comparant 3 schémas thérapeutiques• placebo-placebo : ZDV de S28 à l’accouchement chez la mère, jusqu’à J8

pour l’enfant, placebo de névirapine chez la mère et l’enfant• NVP-placebo : ZDV idem + NVP monodose à l’accouchement chez la mère

+ placebo de névirapine chez l’enfant• NVP-NVP : ZDV idem + NVP monodose à l’accouchement chez la mère + NVP

monodose chez l’enfant

CROI 2004 - D'après M. Lallemant, Paris, abstract 40LB, actualisé

En ITT : NVP-NVP versus placebo-placebo ; p = 0,00026

En OT: NVP-NVP versus NVP-placebo : non-infériorité

01234567

Placebo-placebo (n = 365)

NVP-placebo (n = 362)

NVP-NVP (n = 360)

ITT

Sous traitement

6,3 6,5

2,1 2,01,1 1,3

%

Taux de transmission de l’infection à l’enfant (à 6 mois)

9797


Acquisition de VIH résistant à la NVP lors de la préventionAcquisition de VIH résistant à la NVP lors de la préventionde la transmission mère-enfant : conséquencesde la transmission mère-enfant : conséquences

Étude évaluant l’efficacité d’une trithérapie avec INNTI selon l’exposition des femmes à une seule dose de NVP lors de l’accouchement

• 42 femmes non exposées (médiane CV = 4,51 log10 copies/ml, CD4 = 182/mm3)

• 213 femmes exposées (médiane CV = 4,61 log10 copies/ml, CD4 = 169/mm3)

taux de résistance aux INNTI : 30,5 % à J12 chez les femmes exposées Résultats sur l’efficacité immunovirologique de la trithérapie avec INNTI

• à 6 mois, pas de différence sur l’évolution des CD4

• réponse virologique à 3 et 6 mois (< 50 copies/ml)

CROI 2004 - D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé

Non exposéesExposées/absence de mutation aux INNTI

Exposées + présence de mutation aux INNTI

* p < 0,001

59

75

4453*

4334*

0

20

40

60

80

3 mois 6 mois

Délai après introduction de 2 INTI + 1 INNTI

%

AR

N V

IH<

50

cop

ies/

ml

9898


Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :persistance prolongée de NVP après une dose uniquepersistance prolongée de NVP après une dose unique

Dosage de la névirapine après administration d’une dose unique à l’accouchement

250

200

150

100

50

5 10 15 20

IndétectableJours

NV

P (

ng

/ml)

(NVP CI50 = 3-30 ng/ml)

CROI 2004 - D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé

9999


Taux de résistance du VIH chez la mère en fonction de la nature du traitement préventif

25

40

1815

67

39

12

03

11

2 2 0 00

10

20

30

40

50

60

70

80

HIVNET 0

12

HIVNET 0

23THAI

PACTG 316

SAINT

ANRS 075

PETRA A

PETRA B/S

AINT

PACTG 076

PACTG 185

Thai

PETRA A

PETRA B/S

AINT

ANRS 049

NVP

3TC

AZT

+ AZT +

≥ 1ARV

Po

urc

enta

ge

de

rési

stan

ce

Prévention de la transmission mère-enfant :Prévention de la transmission mère-enfant :risque de sélection de résistance risque de sélection de résistance

CROI 2004 - D'après E. Abrams, New York, abstract 42, actualisé

100100

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé

Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF (1)(1)

Étude prospective de l’association ddI (250 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j

Critères d’inclusion

• patients naïfs de traitement antirétroviral

• charge virale ≥ 10 000 copies/ml

• pas de restriction de CD4

Critères de non-inclusion

• présence de mutations K65R, M184V, L74V et/ou 3 TAMs comprenant M41L et/ou L210W, et/ou insertion 69

Critère principal de jugement

• CV < 50 copies/ml à S24

101101


Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF (2)(2)

Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S24

Patients inclus 24

CV médiane à l’inclusion (extrêmes) 4,91 log10 copies/ml (3,31-6,02)

CD4 médian à l’inclusion (extrêmes) 133/mm3 (4-475)

Patients ayant complété l’étude 2

Retrait consentement/perdus de vue 2

Arrêts pour échec virologique 20 (91%)

Médiane d’arrêt de traitement 16 semaines

Mutation M184V 20/20

Mutation K65R 10/20

CROI 2004 - D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé

102102


Trithérapie d’INTI : TONUS Trithérapie d’INTI : TONUS (1)(1)

CROI 2004 - D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé

Étude prospective multicentrique ouverte de l’association

ABC (600 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j


• patients naïfs de traitement antirétroviral

• CD4 < 350/mm3

• pas de restriction de charge virale


• CV < 400 copies/ml à S48 Définition de l’échec virologique

• CV jamais < 400 copies/ml• rebond > 0,7 log10 copies/ml après une CV < 400 copies/ml

103103


Trithérapie d’INTI : TONUS Trithérapie d’INTI : TONUS (2)(2)


Patients inclus 36

CV médiane à l’inclusion 4,87 log10 copies/ml (2,01-5,88)

CD4 médian à l’inclusion 222 /mm3 (61-348)

Échecs 12 (8 primaires, 4 rebonds)

CV de base < 4 log10 copies/ml(n = 8) 0

4 < CV de base < 5 log10 copies/ml(n = 17) 5

CV de base > 5 log10 copies/ml(n = 11) 7

CROI 2004 - D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé

104104

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé

Patients naïfs de traitementCD4 > 25/mm3

Bras « induction-maintenance » (IM)

2 INTI + 1 INNTI + IP* (24-32 semaines)

Arrêt de l’IP entre S24 et S32si 2 charges virales consécutives < 50 copies/ml

Traitement « standard » (ST)

2 INTI + 1 INNTI (48 semaines)

60 patients 62 patients

*NVF : 44 patients LPV/r : 17 patients IDV : 1 patient

Quadrithérapie initiale : étude FORTE Quadrithérapie initiale : étude FORTE (1)(1)

Étude prospective, randomisée, contrôlée Schéma de l’étude

Critère de jugement : échec virologique

• CV > 50 copies/ml à S24 (et S32)

• rebond > 400 copies/ml après S32

105105


Quadrithérapie initiale : étude FORTE Quadrithérapie initiale : étude FORTE (2)(2)

CROI 2004 - D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé

Bras n % 50 copies/ml p % 400 copies/ml p

Induction maintenance 53 81 0,07 100 0,01

Standard 49 65 86

100

75

50

25

00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Nombre d’échecs :- induction maintenance : 11- standard : 26

Semaines

Pro

po

rtio

n d

e p

ati

en

tss

an

s é

ch

ec

vir

olo

giq

ue

au

-de

là d

e S

32

(%

) Induction maintenance

Standard

Résultats à S48

106106


Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (1)(1)

Étude prospective internationale, multicentrique, ouverte, randomisée (3:2), comparant deux bras de traitement

• LPV/r 800/200 mg-TDF 300 mg-FTC 200 mg x 1/jversus LPV/r 400/100 mg x 2/j-[TDF 300 mg-FTC 200 mg] x 1/j


• patients naïfs de traitement antiviral

• CV > 1 000 copies/ml

• pas de critère de CD4


• CV < 50 copies/ml

• analyse en intention de traiter (ITT NC = F)

CROI 2004 - D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé

107107


Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (2)(2)


CROI 2004 - D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé

LPV/r x 1/j LPV/r x 2/j

n 115 75

CV médiane(log10 copies/ml) 4,8 (4,3-5,5) 4,6 (4,3-5,3)

CD4 médiane (/mm3) 214 (116-380) 232 (95-339)

CV < 50 copies/ml à S48 (ITT) 70 % 64 %

CV < 50 copies/ml à S48 (OT) 90 % 85 %

CD4 (/mm3) + 185 + 188

Arrêt de traitement 19 % 25 %

Diarrhée 16 % 5 % (p = 0,04)

108108


Atazanavir Atazanavir boostéboosté chez le patient prétraité chez le patient prétraité

Essai prospectif randomisé ouvert

• patients prétraités par ≥ 2 HAART, en échec de INTI, INNTI et IP• médianes : ARN VIH plasmatique 4,4 log10 copies/ml, CD4 : 300/mm3

• ténofovir + 1 INTI

• atazanavir (ATV) 300 mg + RTV 100 mg x 1/j ( n = 119)

- versus ATV/SQV 400/1 200 x 1/j (n = 118)

- versus LPV/RTV 400/100 x 2/j (n = 110)

CROI 2004 - D'après E. DeJesus, Altamonte Springs, abstract 547, actualisé

ATV 300/RTV

LPV/ RTV

ATV 400/SQV

0

- 1

- 2

- 32 4 8 12 16 24 32 40 48

Semaines

C

V m

oy

en

ne

(lo

g10

C/m

l)

- 1,55- 1,87- 1,93

109109


Enfuvirtide chez l’adolescent : étude T-20-310Enfuvirtide chez l’adolescent : étude T-20-310

Étude prospective multicentrique, ouverte, de phase I/II de l’enfuvirtideà la dose de 2 mg/kg/12 h avec optimisation du traitement de basechez des adolescents en échec thérapeutique

Caractéristiques à J0

• 28 enfants (âge médian : 14 ans)

• CV médiane : 5,3 log10 copies/ml

• CD4 médiane : 71,5/mm3

• score de sensibilité génotypique à J0 : (0-1) : 25 % ; (2-3) : 50 % ;(4-5) : 14,3 % ; ND : 10,7 %

Évolution sous traitement

• huit arrêts de traitement (dont un pour intolérance)

• 79 % de réaction modérée au site d’injection, un cas de cellulite sévère

• efficacité à S24 (médiane) CV : - 0,59 log10 copies/ml

CD4 : + 139/mm3

CROI 2004 - D'après A. Wiznia, New York, abstract 929, actualisé

110110

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé

Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques (1)(1)

Étude ACTG A5102, prospective, multicentrique, randomisée, comparative Objectif : évaluer l’efficacité de 3 cures d’IL-2 dans le maintien des CD4

au-dessus de 350/mm3 après arrêt thérapeutique Critères d’inclusion

• charge virale sous traitement < 200 copies/ml depuis plus de 6 mois

• CD4 > 500/mm3

Étape 1 : poursuite du traitement antiviral

• bras A 3 cycles d’IL-2 espacés de 8 semaines

• bras B traitement antiviral seul Étape 2

• interruption de traitement pour tous les patients dont les CD4 sont > 500/mm3 à la fin de l’étape 1 (S24)

• reprise de traitement si CD4 ≤ 350/mm3

111111


Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques (2)(2)

Résultats (médiane)

A

(IL-2)

B

(pas d’IL-2)

n 23 24

CD4 à l’inclusion (/mm3) 790 818

CD4 à l’arrêt

du traitement (/mm3)1 331 757

CD4 à S24/S48 (/mm3) 661/671 540/480,5

Charge virale

(log10 copies/ml) à S84,23 4,20

Nombre de sujets

reprenant un traitement2 6

CROI 2004 - D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé

0,0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0

0,4

0,3

0,2

0,1

8 18 24 32 40 48 58 64 72 80 88 96

Log-rank test p = 0,039

Semaines de l’étape 2

Pro

po

rtio

n d

es

pa

tie

nts

(%

)

A

B

Délais de reprise de traitement

112112

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2003 - D’après L. Desquilbet, Le Kremlin-Bicêtre, abstract 397, actualisé

Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (1)(1)

Cohorte PRIMO

• 58 patients recrutés après 1996

- traitement antirétroviral au plus tard 6 mois après la primo-infection

- interruption du traitement ARV alors que leur ARN VIH plasmatiqueétait < 500 copies/ml depuis 17 mois (médiane)

• durée médiane de l’interruption : 10 mois Cohorte SEROCO

• 116 patients enrôlés au moment de la primo-infectionet suivis entre 1988 et 1996

CV log10 copies/ml : moyenne (IC 95 %)M24 M36

après primo-infection

Estimée 12 mois après l’interruptiondu traitement dans PRIMO

3,91 (3,56-4,26) 3,86 (3,55-4,17)

Observée au cours de l’histoire naturelledans SEROCO

4,10 (3,92-4,28) 3,94 (3,74-4,14)

113113

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé


PRIMSTOP (ANRS 100) : essai prospectif multicentrique ouvert

• 26 patients en primo-infection ; 29 patients inclus

• d4T-ddI-NFV-HU ; 3 ITP (S34 ; S48 ; S62)

• à S84, arrêt du traitement et suivi jusqu’à S108

• CV constamment < 50 copies/ml entre S84 et S108 : 1 (4 %)

• CV constamment < 1 000 copies/ml entre S84 et S108 : 5/26 (19 %)

• aucun patient n’a repris le traitement entre S84 et S108(critères de reprise : syndrome rétroviral aigu, ARN-VIHplasmatique > 50 000 copies/ml, CD4 < 300/mm3)

114114



CROI 2004 - D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé

Essai PRIMSTOP : évolution de l’ARN VIH plasmatique au cours de l’essai

7

6

5

4

3

2

1

Méd

iane

, lo

g 10 c

opi

es/m

l

Semaines 0 464 488 5012 5216 20 24 28 34 5836 6242 66 6870 72 78 82 84 8688 9092 96 100 104 10864n 24 2326 2526 2425 2324 26 25 26 25 2522 2426 22 2421 25 23 25 24 2225 2124 24 25 23 2626

ITP :

115115


Multirésistance : maintien de la pression de sélection (VISTA)Multirésistance : maintien de la pression de sélection (VISTA)

VISTA (ANRS) : étude pilote, multicentrique, prospective évaluant le maintiendes mutations de résistance sous un traitement antirétroviral « allégé »(IDV/r 200/100 mg x 2 + 3TC 150 mg x 2)

• inclusion de 26 patients très largement prétraités sans alternative thérapeutique- durée sous traitement : 8 ans

- CD4 médian = 340/mm3 et CV médiane = 4,48 log10 copies/ml

• suivi jusqu’à S24 (réalisation du génotype à J0 et à S24) Résultats

• à S24 : diminution médiane de 49 CD4/mm3 et augmentation médiane de 0,22 log• pendant l’étude, 10 patients sur 26 ont une baisse de CD4 25 %

et/ou une augmentation de CV 0,7 log• pente des CD4 non différente entre avant et après l’inclusion (- 6,9 versus - 9,8

CD4/mois)• absence d’évolution génotypique entre J0 et S24

CROI 2004 - D'après O. Launay, Paris, abstract 649, actualisé

Nombre médian Mutations aux INTI Mutations aux INNTI Mutations aux IP Mutations totales

Inclusion (n = 24) 5,5 (3-8) 1 (0-3) 8 (4-11) 15 (11-21)

Semaine 24 (n = 24) 5,5 (4-8) 1 (0-3) 8 (5-11) 15 (11-22)

116116


Reverset™ Reverset™ (1)(1)

Reverset™ (D-D4FC) : nouvel inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse

• actif in vitro sur :

- VIH-1, VIH-2

- souches résistantes à l’AZT, au TDF ou au 3TC

• longue demi-vie plasmatique (5,2 h) et du composé triphosphorylé (17 h)

• pas de toxicité mitochondriale in vitro

• biodisponibilité autorisant la voie orale Essai clinique RVT-202, contrôlé, en double insu contre placebo

• évaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du Reverset™

• critères d’inclusion : patients VIH+, naïfs de traitement antiviral,CV > 5 000 copies/ml, CD4 > 50/mm3

• monodose journalière de 50, 100 ou 200 mg pendant 10 jours• à l’inclusion : CV médiane 4,29 log10 copies/ml, CD4 médiane 468/mm3

CROI 2004 - D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé

117117


Reverset™ Reverset™ (2)(2)

Résultats• réduction moyenne charge virale à J11 : - 1,67, - 1,74 et - 1,77 log10 copies/ml

pour les doses de 50, 100 et 200 mg/j

CROI 2004 - D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé

Var

iati

on

de

CV

(lo

g1

0 c

op

ies/

ml)

Jours

- 2,5

- 2,0

- 1,5

- 1,0

- 0,5

0,0

0,5

0 10 20 30 40

200

100

50

PlaceboPériode

de traitement

118118


Activité du ReversetActivité du Reverset™sur les isolats de VIH ™sur les isolats de VIH in vitroin vitro

D67

N/K

70R

/M18

4V/T

215Y

/K21

9Q

Données de VIRCO (R. Geleziunas, et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2003 ; 14 : 49-59)

3,2 2,7

0,2 0,6 0,4 0,2

- 0,6 - 0,8 - 0,8 - 0,6 - 0,3

1,4

- 0,9

18,4

23,5

-5

5

10

15

20

25M

oyen

ne

des

souc

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ages

K65R

K65R

+V17

9D

K65R

+F21

4L+K

122E

L74V

M18

4V

T215

YM

41L/

T215

YM

184V

/T21

5Y

D67

N/K

70R

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5Y/K

219Q

D67

N/K

70R

/K10

3N/T

215Y

M41

L/D

67N

/M18

4V/T

215Y

+ 10

aut

res

M41

/K10

3N/M

184V

/T21

5Y

+ 6

autr

es

D69

Ser

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Inse

rtion

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151

MD

R

Fac

teu

r d

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gm

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tio

n p

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app

ort

à m

oye

nn

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es s

ou

ches

sau

vag

es

CE90 moyenne des souches sauvages = 1,6 M

0,4

- 0,4

Cmax à la dose de 200 mg = 6,2 fois la CE90 souches sauvages (9,8 M)

CROI 2004 - D’après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé

119119


Analogues de la deoxycytidine : SPD754Analogues de la deoxycytidine : SPD754

CROI 2004 - D’après R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé

S

O

N

N

O

NH2

OH

ON

N

O

NH2

OH

O

SOH

N

N

O

NH2

O

SOH

N

N

O

NH2

F

SPD754

ddC

3TC

FTC

120120


SPD754 : phase ISPD754 : phase I

SPD754 : analogue de la deoxycytidine Études précliniques

• activité sur VIH-1 résistant à AZT, 3TC

• pas de toxicité mitochondriale in vitro Pharmacologie

• phosphorylation initiale régulée par la deoxycytidine kinase

• potentialité pour une interaction compétitive avec le 3TC Essai de phase I : volontaires sains

• comparaison SPD754 (600 mg x 2/j) seul versus 3TC (300 mg x 1/j) seul versus association SPD754 + 3TC

• résultats

- pas d’interaction pharmacocinétique plasmatique

- le 3TC ou l’un de ses métabolites est antagonistede la monophosphorylation du SPD754 ( d’un facteur 6 du SPD-754TP)

- réduction importante de l’activité du SPD754 vis-à-vis du VIH-1en présence de 3TC (facteur 2-3)

CROI 2004 - D'après R. Bethell, Laval, abstract 138 ; P. Collins, Laval, abstract 526 ;C. Locas, Laval, abstract 527 ; J. Adams, Morrisville, abstract 599, actualisés

121121


Interaction du 3TC et du SPD754Interaction du 3TC et du SPD754

Pharmacocinétique intracellulaire du 3TC-TP et du SPD754-TP seulset en association

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 6 12 18 24Heures

Ta

ux

mo

ye

n i

ntr

ac

ell

ula

ire

[3

TC

-TP

] (p

mo

l/1

06 c

ell

ule

s)

3TC seul3TC + SPD754 SPD754 seul SPD754 + 3TC

Heures

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 4 8 12

Ta

ux

mo

ye

n i

ntr

ac

ell

ula

ire

[S

PD

75

4-T

P]

(pm

ol/

106

ce

llu

les

)

CROI 2004 - D’après R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé

122122


TMC114 : phase II TMC114 : phase II (1)(1)

Étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée de phase II : TMC114/r versus poursuite du traitement habituel


• échec virologique sous traitement par INTI + ≥ 1 IP, CV > 2 000 copies/ml

• antécédent de traitement par 2 à 4 IP Randomisation

• poursuite du traitement en cours (groupe contrôle) versus poursuite INTI et substitution IP par TMC114/r

• 3 doses de TMC114/r testées : 300/100 mg x 2/j, 600/100 mg x 2/j,900/100 mg x 1/j

• durée de traitement : deux semaines

CROI 2004 - D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533 ;S. De Meyer, Mechelen, abstract 620, actualisés

123123



Données à l’inclusion

• à l’inclusion 53 % (n = 26) des patients ont un virus résistant à tous les IP commercialisés (hors atazanavir), et seulement 22 % ont un virus sensible à 2 IP ou plus

300/100 mg

x 2/j

900/100 mg

x 1/j

600/100 mg

x 2/jContrôles

n 13 13 12 12

CV médiane (log10 copies/ml) 4,16 4,36 4,32 4,16

CD4 médiane (/mm3) 409 234 262 304

Mutations primaires associées

à la résistance aux IP (médiane)3 3 2 3

Mutations associées

à la résistance aux IP (médiane)6 6 6 8

sensibilité au TMC114 (médiane) x 1,6 x 2 x 1,8 x 1,5

CROI 2004 - D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé

124124



Résultats : diminution médiane de la charge virale à J14

CROI 2004 - D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé

300/100 mg x 2/j(n = 13)

900/100 mg x 1/j(n = 10)

600/100 mg x 2/j(n = 12)

Tous (TMC114)(n = 35)

Contrôle(n = 11)

0,02

- 1,38*- 1,24* - 1,25**

- 1,50*

- 2

- 1,5

- 1

- 0,5

0

0,5

*p < 0,001 versus contrôles ; **p < 0,05 versus contrôles

AR

N V

IH l

og

10 c

op

ies/

ml

125125


GW873140 : évaluation de l’activité anti-CCR5GW873140 : évaluation de l’activité anti-CCR5par inhibition de la fixation des anticorps monoclonaux par inhibition de la fixation des anticorps monoclonaux

873140 CCR5-specific mAb CCR5

CROI 2004 - D’après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé

126126


GW873140 : phase IGW873140 : phase I

GW873140 : antagoniste du récepteur CCR5 CE50 : 1-5 nM Biodisponibilité permettant une utilisation par voie orale Étude randomisée en double insu contre placebo chez des volontaires sains

• doses croissantes : de 50 mg x 1/j (dose unique) à 800 mg x 2/jpendant 7 jours (doses multiples)

• tolérance clinique : pas d’effets indésirables de grade 3 ou 4

- une diarrhée de grade 2 (600 mg x 2/j)

- pas d’augmentation de l’espace QT

• tolérance biologique : événements grade 2 ou 3 lipase : 3 patients (600 mg x 2/j et 800 mg x 2/j) CPK : 2 patients (400 mg x 2/j et 800 mg x 2/j)

• taux médian d’occupation du récepteur CCR5 > 97 % 12 heuresaprès la dernière administration (doses multiples) [voir diapositive suivante]

CROI 2004 - D'après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé

127127


GW873140 : occupation du récepteur CCR5GW873140 : occupation du récepteur CCR5

200 mg

400 mg

600 mg

800 mg

0

20

40

60

80

100

0 2 24 2 12

Délai après dose (heure)

Tau

x m

éd

ian

d’o

ccu

pat

ion

(%

)

Dose unique (J1) Doses multiples (J8)

CROI 2004 - D’après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé

128128


SCH-D : phase I SCH-D : phase I (1)(1)

SCH-D : inhibiteur du récepteur CCR5 Plus actif et meilleure biodisponibilité que le SCH-C Étude comparative, randomisée, contrôlée de phase I contre placebo (n = 48)

• comparaison 3 doses de SCH-D : 10 mg x 2, 25 mg x 2 et 50 mg x 2/j

• Pour chaque groupe : 12 patients sous SCH-D et 4 patients sous placebo

• 14 jours de traitement Critères d’inclusion

• pas de traitement antiviral dans les 8 semaines précédentes

• CD4 > 250/mm3

• 5 000 < CV < 200 000 copies/ml Caractéristiques à l’inclusion

CROI 2004 - D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé

10 mg x 2/j 25 mg x 2/j 50 mg x 2/j Placebo

CD4/mm3 (médiane) 486 472 369 465

CV/copies/ml (médiane) 36 299 43 684 105 582 81 053

129129


SCH-D : phase I SCH-D : phase I (2)(2)

Résultats : diminution dose-dépendante de la charge virale

CROI 2004 - D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé

Va

ria

tio

n d

e C

V (

log

10 c

op

ies

/ml)

0,5

0,0

- 0,5

- 1,0

0 30

Période de traitement

10 20 25Jours

155

- 1,5

10 mg x 2/j 25 mg x 2/j Placebo50 mg x 2/j

130130

La Lettre de l’Infectiologue CROI 2004 - D'après G. Hanna, Princeton, abstracts 141 et 535, actualisés

à J8 Diminution maximale

800 mg x 2/j - 0,72 [- 1,37 ; + 0,34] - 1,01

1 800 mg x 2/j - 0,96 [- 1,95 ; + 0,03] - 1,23

Placebo - 0,02 - 0,19

BMS-488043 : phase IBMS-488043 : phase I

BMS-488043 : inhibiteur d’entrée• bloque la fixation entre le récepteur CD4 et la gp120

Étude AI430-003• phase I, randomisée, contrôlée• doses : 800 mg x 2/j (n = 12) versus 1 800 mg x 2/j (n = 12)

versus placebo (n = 6) x 8 jours• 30 patients VIH+ sans traitement antiviral depuis plus de 16 semaines

Résultats : moyenne [extrêmes] de diminution de la CV (log10 copies/ml)

• tolérancepas d’effets indésirables gravespas d’anomalies biologiques de grade 3 ou 4

131131

la lettre de linfectiologue résistance à lenfuvirtide (1) croi 2004 - d'après l. xu,...

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