La Grippe :Epidémiologie et systèmes de surveillance

M. BouscambertCentre National de Référence pour la Grippe

(France Sud), Lyon

Glycoprotéines de surface:

Neuraminidase NA

Hémagglutinine HA

Génome:segmentéARN simple brin –

Structure des virus grippaux

80 à 120 nm

FLU A

ME

IF

PB2PB1

PA

HA

NA

NP

M

NS

Multiplicité des virus grippaux humains :les types et les sous-types

Type B

H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7

Type A

Type C

les types et les les types et les sous-typessous-types

Virus pandémique HxNy

La grippe: une infection contagieuse

Contamination:

Nez

Bouche

Œil

Propagation:

gouttelettes de salive

Particules en suspension dans l’air (toux; éternuements)

Transmission virale

Air flowMucociliary clearanceLymph nodes “glands”

• Transmission par aérosols respiratoires inhalés

• Transmission indirecte plus rare (manu-portage)

• Facilité par les contacts étroits et le confinement

• Dose infectieuse très basse: 100 à 300 virus.

• Le patient est infectieux 1-2 jours avant et 5-7 jours après l’apparition des symptômes.

Turbinate “Baffles”

Oesophagus

BronchiBronchioles

Trachea

La réponse immunitaire à l’infection virale

Réponse Humorale (la mieux connue)Anticorps neutralisantsAutres anticorps

Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma)

Réponse au niveau des muqueuses (IgA)

Mais…

Variations antigéniques: Immunité déjouée

Deux possibilités :

Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles

Cassure antigénique: changement de sous-type d’HA ou de NA

Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure

responsable d’une pandémieaux terribles conséquences

Les pandémies du XX ème siècle

1889 - 1890 forme neurologique A/H2N2

1900 - 1901 A/H3N8

1918 - 1919 «grippe espagnole» A/H1N1

1957 - 1958 «grippe asiatique» A/H2N2

1968 - 1970 «grippe de Hong Kong», A/H3N2

1977 - 1978 «grippe russe», A/H1N1

TransmissionsInter-espècesdes virus grippauxde type A

Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918

par transmission directe

Modification de l’HA:Bascule du RBS 2-3 vers 2-6

A H1N1

PB1HANA

PB1HA

A(H2N2) Virus Grippe asiatique

(1957)

A(H3N2) Virus

Grippe de Hong Kong(1968)

Emergence des sous-types de virus A(H2N2) & A(H3N2) par

réassortiment

A(H1N1) Virus

(Kawaoka et al. 1989)

En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le

virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique

Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles

Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées« fitness » des nouveaux variantsVirulence

La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!)

Concerne principalement les virus de type A > B > C

D’après Yamashita et al.Virology, 1988 ; 163 : 112-122

ARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUES

Les modèles d’évolution diffèrent selon qu ’on analyse les virus A B C

L ’HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique

16 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l ’infection virale Permet l’infection des cellules

peptide de fusion liaison aux acides sialiques

D’après whiley et al. Nature, 1981 ; 289 : 373-378

SITES ANTIGENIQUES MAJEURS

D’après Smith et al. J Exp Med, 1991 ; 173 : 953-959

ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE

HA

LA NEURAMINIDASE

9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme)

Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique L’autre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales

néo-synthétisées

D’après Bossart-Whitaker et al. J Mol Biol, 1993 ; 232 : 1069-1083

STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE

ACIDES AMINES/VARIATION

ANTIGENIQUE NA

D’après Fields Virology edition 1996

SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS

Epidémies annuelles de grippe

Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents

(glissement antigénique) L’épidémie est essentiellement un phénomène

communautaire Certains patients sont hospitalisés

Pourquoi surveiller la grippe ? La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable)

Intérêt de la surveillance Limiter le retentissement d’une épidémie sur le système de soin

Connaissance des souches grippales en circulation:Composition vaccinaleDétection de l’émergence d’un virus à potentiel pandémique

Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants:Aide au diagnosticBonne usage des antiviraux et des antibiotiques

Objectifs de la surveillance de la grippe :du niveau national au niveau international

Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier)

Identification et caractérisation des souches par les CNR

Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec

envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches

vaccinales par l’OMS Surveillance des autres infections respiratoires virales

(VRS) et alerte (SRAS)

Niveau National

Groupe Régionaux d’Observation de la Grippe

Centralisation des données communautaires

Donnéescliniques

571 Généralistes75 Pédiatres

948 médecins urgences24 médecins d’entreprise

41 pharmaciens

Coordinationsrégionales

Coordinationnationale

(Open Rome)

Donnéesvirologiques

7 Laboratoiresde virologie

Tests Rapides de Surveillance

Coordinationnationale CNR

Diffusion de l’information

www.grog.org •Un bulletin hebdomadaire•Un texte de synthèse

Données cliniques:• IRA: nb d’inf R Aigües• Niveau d’activité: nb de patients IRA • Médico-économiques: nb de cas confirmés, ITT

Données virologiques: • Prélèvements pour labo• Test rapide de surveillance

Données IRA et Détection des virus grippe A et B

Utilisation des marqueurs type TRS

Données comparatives avec les années précédentes

Objectifs de l’alerte

Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée

Identifier le début de l’épidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer

La DGS et l’InVSL’OMSEISS et le réseau des CNR

Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance

Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux)

Alerter rapidement de la circulation d’un variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins

Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer

La DGS et l’InVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) L’OMS et les centres mondiaux de référence

Au niveau Européen

Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme)

www.eiss.org

Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs

Harmonisation des méthodes de surveillanceHarmonisation des techniquesRétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour l’OMS

La surveillance au niveau européen

EISS Eurogrog

Au niveau International (les WIC et l’OMS)

Les liens avec les World Influenza Centers

Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à

un niveau régional :Londres (Europe)Atlanta (Amériques)Melbourne (Hémisphère sud/pacifique)Tokyo (Asie)

Choix des souches vaccinales deux fois par an

Et en cas d’émergence d’un virus pouvant provoquer une pandémie

Rôle dans l’alerte Rôle dans la surveillance

Rôle des CNR dans l’alerte pandémique

Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International

Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers l’OMS

Quand la pandémie est installée : surveillance « simple »

Doit-on craindre une nouvelle pandémie ?

Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1

A H1N1, A H3N2 A H1N1, A H3N2

A H5N1

1 - Réassortiment génétique 2 - Transmission directe

A H5N1

A H5N1

GrippeGrippe aviaire: des alertes successives… aviaire: des alertes successives…

• 1976 Grippe Porcine, USA A H1N1

•1997 Grippe Aviaire, Hong Kong A H5N1

• 1999 Grippe Aviaire, Hong Kong A H9N2

• 2003 Grippe Aviaire, Hong Kong, Corée du Sud A H5N1

• 2003 Grippe Aviaire Pays-Bas A H7N7 (transmission interhumaine)

• 2003-2004 Grippe Aviaire, Vietnam-Thaïlande A H5N1 (transmission oiseaux-porcs)

• 2004 Grippe Aviaire, Canada A H7N3

• 2004 Grippe Aviaire, USA A H7N2, A H5N2

• 2004 Grippe Aviaire, Égypte A H10N7

• 2005 Grippe Aviaire, Vietnam A H5N1

Epizootie A H5N1

•Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques•Touche les 3 continents•Nombres de foyers:

2003 3672004 22852005 537FAO – déc 2005

Source – INVS

Épizootie : Situation actuelle

Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents

Circulation inter-espèce chez l’oiseau sauvage puis chez l’oiseau domestique

Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris …

Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun n’est adapté à l’homme

Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique

Grippe Aviaire chez l’Homme

Source – INVS Source – WHO

Épidémie Humaine

Infection chez l’Homme:Infection chez l’Homme:•Fév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décèsFév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décès•6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès

(population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France)(population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France)

2006: Virus antigéniquement différents de la souche de 19972006: Virus antigéniquement différents de la souche de 1997

Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z

Listes de oiseaux impliqués : - Canard - Oie - Héron - Sarcelle - Poulet - Dinde etc…

Origine :-A/Goose/Guangdong/1/96-A/Goose/Guangdong/1/96

2002:Génotype Z2002:Génotype Z2005: Génotype G2005: Génotype G

Li. Nature,209-213, 2004

Phylogénie de l’Hémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez l’oiseau et l’homme

WHO. Emerg Infect Dis. 2005(10)1515-21

Clade 1: oiseaux et hommesClade 2: oiseaux, souches isolées en Indonésie en 2006

Le candidat vaccin A H5N1/VN/1194(1203)/2004 est dépassé (Clade 1)Nouveau vaccin proposé A H5N1/Indonésie/2006 (Clade 2)

Grippe aviaire chez l’homme:Situation actuelle

10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters

familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire

Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans)

Deux questions restent toutefois posées :

QUAND ?QUEL IMPACT ?