La consultation d’oncogénétique

Laurence GLADIEFF

Collège des gynécologuesToulouse 13/09/2006

1

Formes familiales

Formes sporadiques

Formes héréditaires : gènes de prédisposition

Formes familiales : gènes de susceptibilité

2

Formes familialesAgrégation familiale de cancer du sein et/ou

de l’ovaire liée à une mutation germinale délétère de BRCA

Syndrome de Li-Fraumeni : cancers du sein très précoces (< 25 ans), sarcomes, tumeurs cérébrales, leucémies, lymphomes, carcinomes du larynx…. p53

Syndrome de Cowden : cancers du sein très précoces (< 25 ans), méningiomes, affections thyroïdiennes, anomalies cutanées, hamartomes coliques et lésions mammaires bénignes PTEN

Syndrome de Peutz-Jehgers

3

Formes familiales

Mode de transmission autosomique dominant

4

Formes familialesPénétrance incomplète

BRCA1 BRCA2

KS à 70 ans 65 % 45 %

KS < 45 ans 25 % 7 %

KS homme 6 %

KS controlat. 27 % (IC 10A) 32 % (IC 10A)

Kov à 70 ans 39 % 11 %

Kov < 45 ans 10 % 1 %

1

Gènes de prédispositionBRCA 2

• 13q12-13

• 11,2 Kb ; 26 exons

• Protéine de 3418 AA

BRCA 1

• 17q21

• 7,8 Kb ; 22 exons

• Protéine de 1863 AA

Rôle : gènes essentiels pour la préservation de la structure chromosomique Venkitaraman Cell 2002

Plus de 1200 mutations répertoriées, certaines récurrentes

Mutations population générale : 1/1960 BRCA1, 1/1470 BRCA2

2

Gènes de prédisposition

3

Gènes de prédisposition

4

Gènes de prédispositionmutation de BRCA 1

Interprétation des résultats non

oui mutation de BRCA 2répertoriée ?

non oui non

délétère ?Grands réarrangements de BRCA 1

Anomalies d’épissage

non oui Rendu de résultatsUV

Objectifs de la consultation

Reconnaissance des formes héréditaires

Identification des sujets à risques

Dépistage et prévention

1

Les indications de consultation

• 3 cas de cancer du sein et/ou de l’ovaire apparentés au 1er/2nd degré, même branche parentale

• 2 cas de cancer du sein apparentés au 1er (2nd degrési paternel) si 1 cas survenu avant 40 ans ou bilatéralou 1 cas de cancer du sein et 1 cas de cancer de l’ovaire ou 2 cas de cancer de l’ovaire

• Tumeurs primitives multiples, 1 cas de cancer du sein chez l’homme, cancer du sein très précoce (30-35 ans)

2

Les indications de consultation

Situation Poids

MCD de BRCA identifiée dans la famille 5

Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4

Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3

Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2

Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1

Cancer du sein chez l’homme 4

Cancer de l’ovaire 3

SCORE : 5 et plus : excellente indication3 - 4 : indication possible2 et moins : utilité médicale faible

Le déroulement de la consultation1

Reconstitution de l’histoire familiale

Probabilité d’une prédisposition héréditaire

Proposition de recherche d’une mutation

Mutation identifiée Mutation non identifiée

Proposition aux autresmembres de la famille

Prise en charge spécifique

Le déroulement de la consultation2

KS 48 A KS 43 A

KS 62 A KO 42 A

1951 1953

19801975

19831981 1984

1954

1922 1926 1932 193219311927

proposante

Le déroulement de la consultation3

Reconstitution de l’histoire familiale

Probabilité d’une prédisposition héréditaire

Proposition de recherche d’une mutation

Mutation identifiée Mutation non identifiée

Proposition aux autresmembres de la famille

Prise en charge spécifique

Le déroulement de la consultation4

KS 48 A

KS 43 A

KS 62 A KO 42

A

1951 1953

19801975

19831981 1984

1954

1922 1926 1932 193219311927

Cas index

Le déroulement de la consultation5

Reconstitution de l’histoire familiale

Probabilité d’une prédisposition héréditaire

Proposition de recherche d’une mutation

Mutation identifiée Mutation non identifiée

Proposition aux autresmembres de la famille

Prise en charge spécifique

Consultation de psychologie

Le déroulement de la consultation6

KS 48 A

KS 43 A

KS 62 A KO 42

A

1951 1953

19801975

19831981 1984

1954

1922 1926 1932 193219311927

Cas indexBRCA 2+

Le déroulement de la consultation7

Consultation des apparentés

KS 48 A

KS 43 A

KS 62 A KO 42

A

1951 1953

19801975

19831981 1984

1954

1922 1926 1932 193219311927

Cas indexBRCA 2+

BRCA 2+

BRCA 2+

En cours En cours

Le déroulement de la consultation8

Femmes à haut risque

• Porteuse d’une mutation familiale identifiée

• Contexte familial évocateur mais

mutation non identifiée chez le cas-index

recherche de mutation impossible