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Listeriamonocytogenes

Itemsdel’ECNconcernés

• N°23. Principalescomplicationsdelagrossesse• N°26. Préventiondesrisquesfœtaux:infection,médicaments,toxiques,irradiation• N°31. Évaluationetsoinsdunouveau-néàterme• N°142. Surveillancedesmaladiesinfectieusestransmissibles• N°148. Méningites,méningoencéphaliteschezl'adulteetl'enfant• N°154. Septicémie/Bactériémie/Fongémiedel'adulteetdel'enfant

Rédacteur/Relecteur OlivierJoinLambert/SamerKayal

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1. ClassificationLesbactériesappartenantaugenreListeriasontdesbacillesàGrampositif,nonsporulés,noncapsulés,aéro-anaérobies.LegenreListeriacomporteàcejour17espèces.Lalistériosehumaine est quasi exclusivement due à l’espèce Listeria monocytogenes. Il s’agit d’unebactérie intracellulaire facultative. Sa pathogénicité est principalement due à son caractèreinvasif et aux facteurs de virulence qui lui permettent de croitre et survivre en situationintracellulairedansdetrèsnombreuxtypescellulairesincluantlesphagocytesmononucléés.

2. ModesdetransmissionetépidémiologieLes bactéries du genre Listeria sont ubiquistes, et leur réservoir est essentiellementenvironnemental:végétaux,produitsd’ensilage,eaux,eauxusées,matièresfécalesanimales.Ils’agitd’uneanthropo-zoonosepouvantinfecteraussibienl’hommequelesanimaux(1).Lesmammifèresdomestiquessecontaminentleplussouventparl’intermédiaired’ensilagesoudefoinsdemauvaisequalité.(Figure1ci-dessous).Chezl’homme,onestimeà5%,lafréquencedede porteurs asymptomatiques, qui participent probablement à la dissémination de L.monocytogenes.L’infectionparL.monocytogenessefaitessentiellementparl’ingestiond’alimentscontaminés.La contaminationdesalimentspeut survenirà tous les stadesde la chainealimentaire,qu’ils’agisse de matières premières, de la transformation alimentaire, de la logistique, de ladistributionouencorechezleconsommateur(réfrigérateur)(2).LatempératureoptimaledecroissancedeL.monocytogenesestcompriseentre30et37°C,maisellepeutsurvivreetsemultiplierà4°C,c’estàdiremalgrél’absencederupturedelachainedufroid.Lafréquencede contaminationdes aliments, par L.monocytogenes, ainsi que le degréde contamination,varientselonqu’ils’agitd’alimentscrusoutransformés.Maisilfautsavoirquelabactérieestdétruiteparlachaleur(70°C/3minutes).Lesalimentslesplusfréquemmentcontaminéessont:

• lesproduitslaitiersnonpasteurisés,• lesfromagesaulaitcrunonpasteurisé(Vacherin,camembert,Montd’Or..)• lesfruitsetlégumesmallavés,ouencoregrainesgermées• lesviandespeucuites• lesproduitsdecharcuterie(Rillette,languedeporc,....)• lespoissonsfumésetcrus,coquillagescrus

Figure1:CaractèreubiquistedeL.monocytogenesetvoiespossiblesdecontaminationpourl’homme

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La listériose invasive se définit par l’isolement de L. monocytogenes dans un prelèvementeffectué au niveau d’un site stérile (Sang, LCR...). Ainsi l’incidence de la listériose invasivedocumentéemicrobiologiquementestde300à400casparanenFrance(4à6casparmillionsd’habitants). Cette faible incidence des listérioses invasives contraste avec la gravité del’infection,quisecaractériseparuntauxdemortalitétrèsélevéparmilesbactériesd’originealimentaire.Dufaitdesonmodedetransmission,delacapacitédecettebactérieàsemultiplierà4°C,etdudéveloppement de l’industrie agro-alimentaire, la listériose peut survenir sous formesd’épidémies après ingestion d’alimentsmassivement contaminés. Ainsi, L.monocytogenesaété impliquée dans plus d’une centaine d’épidémies rapportées au niveau mondial. Lesmesures règlementaires associées à l’amélioration de l’hygiène alimentaire ont permis dediminuernettementlafréquencedecesépidémies,etparconséquentl’incidencenationaledela listériose humaine. Les formes sporadiques sont aujourd’hui majoritaires et concernentavant tout des patients fragilisés, ayant une susceptibilité accrue aux infections par L.monocytogenes(3,4).Lesprincipauxfacteursderisquedelalistérioseinvasivesont:

- l’âgesupérieurà65ans(particulièrementleshommes),- lagrossesse,- lesimmunodépressionsdetypecellulaire(traitementsimmunosuppresseurs,greffesde

moelle,transplantationcardiaqueetrénale),lesyndromed’immunodéficienceliéàuneinfectionparleVIH,leshémopathiesmalignesetlestumeurssolides

- lesmaladieschroniquesdufoie(hépatitechronique,cirrhose,alcoolismechronique),- lediabète

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LaListérioseestuneMaladieàDéclarationObligatoireenFrance.

3. PhysiopathologieL. monocytogenes est une espèce bactérienne invasive capable de traverser les barrièresdigestive,hémato-encéphaliqueet foeto-placentaire.Cette facultéestdueàsoncaractèreintracellulaire facultatif, et sa capacité de croitre et de survivre dans de nombreux typescellulaires,aussibiendescellulesépithélialesquedesphagocytesprofessionnelscommelesmonocytes/macrophages. Sur le plan physiologique les différentes étapes de son cycleintracellulairesontdeterminéespardesfacteursdevirulencedontl’expressionestcontôléeparunactivateurtranscriptionnelPrfA(gène=prfa)(Figure2)(5-8).Les quatre principales étapes du cycle intracellulaire de L. monocytogenes sontreprésentéesdanslafigureci-dessous(Figure1)

1. Internalisation de la bactérie dans des vacuoles de phagocytose des cellules nonphagocytaires professionnelles (épitheliales, parenchymateuses) oumyélomonocytaires, induiteparl’interactionàlasurfacedelacelluleeucaryotedesinternalines A et B (gènes= inlA et inlB) avec leur récepteur spécifique,respectivementE-cadherineetMet.

2. Lyse de la vacuole de phagocytose et passage dans le cytoplasme, médiéeprincipalementparlalistériolysineO(LLO;gène=hly).Unefoisdanslecytoplasme,oùlepHestmoinsacide,elleestalorscapabledesemultiplier.

3. Propulsion à l’intérieur de la cellule grâce à la protéine ActA (gène = actA), quipermet la synthèse d’une «comète» d’actine lui permettant de former uneprotrusionàlasurfacecellulairepours’invaginerdanslacelluleeucaryoteadjacente.

4. Infection de la cellule adjacente, où la bactérie se trouve initialement dans unedouble vacuole. Le cycle intracellulaire recommence après la lyse de cette vacuolepar la LLO et la participation plus accessoire des phospholipases C(Phophatidyinositol-PLC; gène=plcA; et Phophatidylcholine-PLC; gène=plcB), etd’unemétaloprotease(MPL;gène=mpl).

Chez l’hôte, le processus infectieux et la dissémination de L. monocytogenes peut serésumeren5étapes(Figure3):

1- Ingestion des aliments contaminés. Labactérie est capablede résister à l’aciditégastriqueetauxselsbiliaires.

2- Franchissement de la barrière digestive au niveau de l’intestin grêle distal parinvasiondesentérocytes(9).

3- Invasion par voies sanguine et lymphatique du foie, de la rate et de lamoelleosseuseoù labactérie semultiplieensituation intracellulairenotammentauseindescellulesmyélomonocytaires.

4- Disséminationsecondaireparvoiesanguine.5- Franchissement des barrières hémato-encéphalique et placentaire provoquant

uneinfectionfœto-placentaireouneuroméningée(10-13).

Figure 2: Parasitisme intracellulaire de L. monocytogenes. Organisation des gènes devirulence(A)impliquésdanslesdifférentesétapesducycleintracellulaire(B)

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Figure3:PhysiopathologieduprocessusinfectieuxetpathogénèsedeL.monocytogeneschezl’homme

Lors des bactériémies, la bactérie se trouve principalement sous forme intracellulaireparasitantdesmonocytes circulants. Bienque lemécanismede l’invasiondu SNCne soitpastotalementélucidé,ilestactuellementadmisque,àl’instard’un“chevaldeTroie”,lesmonocytes infectés par L. monocytogenes favorisent le franchissement de la barrièrehémato-encéphalique, et l’infection du système nerveux central; la moelle osseuseconstituantunréservoirmobilisabledemonocytesinfectés(10).

4. CliniqueChez l’homme,il est important de distinguer la listériose non invasive, qui est unegastroentéritebénignedelalistérioseinvasive,quiaprèsavoirfranchilabarrièreintestinaldevient capable de diffuser, surtout vers le système nerveux central et l’unité fœto-placentaire,etquifaittoutlagravitédel’infection.

Listériosesnon-invasiveIl s’agit principalement des gastroentérites survenant chez un sujet immunocompétent,environ 24 heures après ingestion d’un aliment fortement contaminé (14). Les signescliniques les plus fréquents sont les céphalées, la fièvre, les douleurs abdominales et lesnausées. La diarrhéen’est observéequedans 50%des cas.Dans ce contexte la survenued’une bactériémie reste exceptionnelle, et le pronostic de cette forme clinique estgénéralement excellent. L’incidence réelle des gastroentérites à L.monocytogenes est

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certainement sous-estimée, ce d’autant plus que L.monocytogenesne fait pas partie desbactériesentéropathogènessystématiquementrecherchéesdanscecontexte.

ListériosesinvasivesAprèsl’ingestiond’unalimentcontaminées,l’incubationdelalistérioseinvasivevarieentreunesemaineetdeuxmois.Lasymptomatologies’installehabituellementdefaçonsubaigüe.Les listérioses invasives surviennent dans l’immense majorité des cas chez des patientsprésentantunouplusieursfacteursderisques,etseprésententessentiellementsoustroisformes cliniques : 1) les bactériémies, 2) les atteintes du système nerveux central ouneurolistérioses , et 3) les infections materno-foetales et/ou néonatales. Bien que rares,ellessecaractérisentnéanmoinsparleurextrêmegravitéavecunemortalitéestiméeentre30et50%(3,4)• Labactériémieestlaplusfréquenteavec55%desformescliniquesdesinfectionsàL.

monocytogenes. Elle doit faire systématiquement rechercher une atteinte du systèmenerveux central. Les signes cliniques les plus fréquents sont une fièvre associée à unsyndrome pseudo grippal ou une diarrhée, alors qu’elle se complique rarement d’unchocseptique.LamortalitéenFrances’élèveàpresque50%despatients(3)

• Les neurolisterioses représentent 30%des infections à L.monocytogenes. Le tableauclinique le plus fréquent est celui d’une meningo-encéphalite (85%) qui associe destroublesdelaconscience,alorsqueseulement15%despatientsseprésententavecuntableaudeméningite isolée.Lesatteintesduparenchymecérébral,sontclassiquementlocalisées au niveau du tronc cérébral (rhombencéphalite avec atteinte des nerfscrâniens),etsontobservéesdans15à20%descasdeneurolisteriose.Lamortalitéestestiméeà30%descas,et lesséquellesneurologiquessontrapportéeschezpresque lamoitiédessurvivants.

• Les listérioses materno-fœtales (15) représentent actuellement 15% des cas de

listérioseinvasiveenFrance.Aprèsinfectiondelamère,lesinfectionsfœtalesrésultentde la transmission transplacentaire de la bactérie. L’infection est d’excellent pronosticpour lamère, alors qu’elle est sévère pour le fœtus. L’infection peut survenir tout aulong de la grossesse, mais la majorité des cas rapportés sont décrits au troisièmetrimestrequiestlapériodeoùlerisqueestleplusimportant.Lessignescliniqueslesplusfréquentschezlamèresontunsyndromepseudogrippalfébrileaccompagnéedesignesobstétricaux (60%)associantcontractionutérine, travail,etun rythmecardiaque fœtalanormal. Une perte fœtale est observée dans 20% des cas, et des accouchementsprématurésdans40à50%descasdont40%avant32semainesdegestation.Ondistinguedeuxformescliniquesdelistériosechezlesnouveau-nés:

• Formenéonataleprécoce(infectionin-utero)laplusfréquente:l’enfantnaîtengénéral prématuré dans un contexte septique avec une détresse respiratoireaiguë. Une atteinte granulomateuse diffuse nommée granulomatosisinfantiseptica est exceptionnellement rapportée. Le pronostic du nouveau-nédépendessentiellementdelasévéritédel’infectionetdudegrédeprématurité.

• La forme néonatale tardive (plus de 7 jours après la naissance), plus rare etconcernedesenfantsnésàtermeetenbonnesantéapparenteàlanaissance.

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Ils développent classiquement une forme neuroméningée et la contaminationsurvientclassiquementaumomentd’unaccouchementparvoiebasse.

AutresformescliniquesDeslocalisationsplusrares,maisaussiplusgraves,ontétérapportées:myosites,aortitesetendocardites, arthrites et infections osseuses ou des articulations, ostéomyélites, abcèshépatiquesperitonéales....Danslaplupartdescas,ils’agitdepatientsimmunodéprimésoufragiliséspard’importantescomorbiditésassociées(16).

5. Diagnosticbactériologique

PrélèvementsLediagnosticdelalistériosesystémiquereposeavanttoutsurl’isolement,etl’identificationdeL.monocytogenesdansunprélèvementbiologique.Leprélèvementdoitidéalementêtreréaliséavanttouteantibiothérapie.• Devant touteatteinteneurologique, ilest indispensabled’effectuerdeshémocultures

et une ponction lombaire (PL). Leshémocultures sontpositivesdans50%des casdeslistérioses neuroméningée. Dans sa forme classique le LCR présente unehyperprotéinorachie supérieure à 0,5 g/l et une hypoglycorachie, associées à unehyperleucocytocepanachéeousansprédominance.Cependant, ilexistedes formesdeméningitespurulentesoù lespolynucléairessont largementmajoritaires,età l’inverse,descasdeméningitesàliquideclairoùleslymphocytesprédominent.L’hypoglycorachien’estretrouvéequedans30à50%descas.L’examendirectduLCRparlacolorationdeGram,bienqu’essentiel,estpeusensiblepuisquedesélémentsbactérienscompatiblesaveclediagnosticnesontobservéesquedans30%descas.LorsquelaPLestfaiteavanttoute antibiothérapie préalable, les cultures, avec également un enrichissement enmilieu liquide, permettent d’isoler la bactérie. En cas de négativité des cultures oud’infectiondécapitée,larecherchedugènedelalistériolysineO(LLO)paramplificationgéniquespécifique(PCR)permetaussidefairelediagnostic(voirci-dessous).

• Devant toute fièvre chez une femme enceinte, il est conseillé de pratiquer plusieursséries d’hémocultures. Elles ne sont positives que dans 50% des infectionsmaterno-fœtales(3).

• Devant tout nouveau-né chez qui une infection est suspectée, la recherche deL.monocytogenes doit être réalisée dans le sang, le LCR, les sécrétions nasales,pharyngées, conjonctivales, le méconium, le placenta ainsi que le liquide gastrique.L’analyse microbiologique du placenta est un élément primordial du diagnosticpuisqu’iletserévèlepositivedans96%desinfectionsmaterno-foetales.Encasdemortdufœtus,laréalisationd’uneautopsiedufœtuspeutêtreproposée.

DiagnosticparculturebactérienneLacroissancedeL.monocytogenespeutêtreobservéeen24à48h.Cultivéessurlesgélosesenrichiesde5%desang,lescoloniessontreconnaissablesparleurcaractèreß-hémolytique

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modéré caractéristique (l’espèce L. ivanovii a une ß-hémolyse plus prononcée).Morphologiquement, il s’agitdebacillesàGrampositif de 1 à 2 µm sur 0,5 µm, à bordsparallèlesetorganisésenpalissade.Phénotypiquementlabactériepossèdeunecatalase,ethydrolyserapidementl’esculine.Ilfautéviterdelaconfondreavecdescorynébactéries,quihabituellementne sontpaspathogènes. Les espècesdu genre Listeria les plus fréquentesdont L.monocytogenes sont facilement identifiables par spectrométrie demasse de typeMALDI-TOF.Cetteméthoded’identificationbactérienneestactuellementenroutinedanslaplupartdeslaboratoiresdemicrobiologie(17).

DiagnosticmoléculaireLa PCR spécifique en temps réel amplifiant le gène codant la LLO peut également êtrepratiquée sur des prélèvements biologiques : sensible et très spécifique, elle permetd’effectuer rapidement le diagnostic, et se révèleparticulièrementutile dans le cas d’uneinfectiondécapitéeparuntraitementantibiotique(18).UnePCRutilisantdesamorcesuniverselles(ADNr16Souhsp60),associéeauséquençagedel’amplicon,peutnécessiterplusieursjours,maispermetégalementd’identifieruneinfectionàpartird’unprélèvementensitestérile,ousinécessairedemieuxpréciserl’identificationàl’échelle de l’espèce à partir d’une culture bactérienne. En effet d’exceptionnelles cas delistériosesduesàL. ivanoviiontétédécriteschez l’hommeencontexted’immunodépression(19).

SérologieLasérologieàlarecherched’anticorpsanti-listériolysinen’estplusrecommandéeenraisondesonmanquedespécificitépardenombreuxfauxpositifs.

6. Sensibilitéauxantibiotiquesettraitements

RésistanceauxantibiotiquesUn grand nombre d’antibiotiques sont actifs sur L. monocytogenes: pénicilline G,aminopénicillines, aminosides, rifampicine, chloramphénicol, triméthoprime etvancomycine.L. monocytogenesest naturellement résistante aux céphalosporines, à l’oxacilline, àl’aztréonam,àlafosfomycineetàl’acidenalidixique.Larésistanceacquiseauxantibiotiquesresteexceptionnelle.

TraitementdelalistériosesystémiqueLe traitement de première intention comporte une association d’amoxicilline et degentamicine(100mg/kg/jd’amoxicillineI.V.pouruneinfectionbactériémique,200mg/kg/jen cas d’infection neurologique) (20). Cette association est synergique et fortementbactéricideinvitro.Lagentamicineestprescriteàlaposologiede3à5mg/kg/j.En cas d’allergie aux bêta-lactamines, il est conseillé d’utiliser le triméthoprime-sulfaméthoxazoleenraisondesatrèsbonnediffusiondanslesystèmenerveuxcentral,ainsiquedans le compartiment intracellulaire. Laduréedu traitement intraveineuxnedoitpasêtreinférieureà15jourspouruneinfectionbactériémique,elleestde3semainespouruneinfectionneurologique.

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Devant une listériose néonatale le schéma thérapeutique recommandé est l’amoxicilline(200mg/kg/j I.V.) combinéeà lagentamicine (3-5mg/kg/j). Ladurée totaledu traitementestde21jours(laduréedelabithérapien’estpascodifiée).Devant une fièvre isolée chez une femme enceinte et faisant suspecter une listériose, untraitement empirique par amoxicilline est généralement préconisé mais il n’existe aucunconsensus sur la posologie et la durée du traitement. Néanmoins il faut savoir que lesauteursproposentgénéralementdesposologiesélevéespourl’amoxicillineà100mg/kgjourpendant14jours,oubien200mg/kgjourtantquelafièvrepersistesuiviede14à21joursd’amoxicilline3g/j(15,21,22).

7. Prophylaxie-vaccinationsL.monocytogenes étantubiquiste, l’absencedeListerian’estpas requisepour lamise sur lemarché des aliments. La réglementation européenne appliquée en France tolère ainsi 100bactériespargrammed’aliment.Danscecontexte,pourlespatientsfragilisésayantunrisqueélevéd’infectionàL.monocytogenes,ils’avèrenécessairedelesinformersurlesalimentslesplusfréquemmentcontaminésàéviterdeconsommeretàrespectercertainesrèglesd’hygiènelorsdelamanipulationetlapréparationdesaliments.Lesrecommandationsgénéralesdepréventionpourleconsommateursontlessuivantes:

- Lesalimentsdevantêtreréfrigérésdoiventl’êtredansuneenceinterégléeà4°C±3°Cselonleurmodèle.Siunalimentasouillél’unedessurfacesduréfrigérateur,lanettoyerdèsquepossible.Lesalimentsdoiventêtredéposéstoujoursemballéssurles étagères. La compartimentation entre les produits crus type viandes et leslégumesdoitêtrerespectée.

- L’hygiène domestique doit être respectée: nettoyer les ustensiles et surfaces detravailavantetaprèsusage,se laver lesmainsaprès lamanipulationdesproduitscrus.

- Leslégumesetlesherbesaromatiquessontàbienlaveravantdelesmangeroudelescouperoudelescuisiner.

- Les restes sont conservés au maximum 3 jours, et dans le cas d’aliments àconsommerchauds,lesréchaufferàunetempératureinternesupérieureà70°C.

- Respecter les dates limites de consommation pour les aliments conditionnés. Lesproduits achetés au rayon à la coupe, même sous film plastique, doivent êtreconsommésleplusrapidementpossible.

- Pourlesfemmesenceintesetlespersonnesàrisque,ilestrecommandéd’éviteravant tout les fromages au lait cru, mais aussi les fromages à pâte molle, ouvendusrâpés, lacroûtedes fromages, lespoissons fumés, le tarama, lesgrainesgermées crues, et les produits de charcuterie cuite. En outre, ces personnesdoiventavoir lamêmevigilance lorsqu’elles sontau restaurantou invitéesàunrepas.

8. Pointsclefsàretenir

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• Lesbactéries appartenant au genreListeria sontdespetits bacilles àGrampositif nonsporulés,noncapsulésettrèsrépandusdansl’environnement.

• L.monocytogenes (exceptionnellementL. ivanovii) est la seuleespècepathogènepourl’homme

• Elle est principalement responsable d’infections sporadiques chez l’adulte surtout deplusde65ansainsiquelafemmeenceinte

• La source de la contamination est majoritairement alimentaire, la porte d’entréedigestive

• L. monocytogenes est invasive avec la capacité de traverser les barrières intestinale,placentaire,ethémato-encéphalique

• Leslistériosesnoninvasives(gastroentérites)sontd’évolutionspontanémentfavorablesetprobablementsousdiagnostiquées

• Bienquerares, les listériosesinvasivesgrèventlepronosticvitaldespatientsencasdebactériémie et d’atteinte neuroméningée. Au cours des infectionsmaterno-fœtales, lepronosticestexcellentpourlamère,alorsqu’ilestsévèrepourlefœtus.

• Le diagnostic des listérioses invasives repose principalement sur l’isolement de labactérie dans les hémocultures, le liquide céphalo-rachidien et les prélèvementspérinataux(placenta)ouautresitesstériles.

• En cas d’infection décapitée par une antibiothérapie préalable, le diagnostic par desméthodesdebiologiemoléculaire(amplificationdugènecodantlalistériolysineO(LLO)parPCR)améliorelasensibilitédudiagnostic.Lesérodiagnosticn’estplusrecommandé

• Letraitementderéférenceestl’associationamoxicilline-gentamicine• Le diagnostic de listériose systémique implique une recherche rapide de la source de

contaminationen raisonde lapossibilitéd’infectionviadesaliments commercialisésàgrandeéchelle.

• LalistériosesystémiqueestuneMaladieàDéclarationObligatoire

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