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Les insulinesLes insulines

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Insulinothérapie : histoireInsulinothérapie : histoire

Début 1900Début 1900 : D: Drsrs Banting, Best et Mac Leod isolent une substanceBanting, Best et Mac Leod isolent une substancehypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiqueshypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiquesaprès ablation de pancréasaprès ablation de pancréas

James CollipJames Collip, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite depancréas de bufpancréas de buf

11 janv ier 192211 janv ier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans

Avril 1922Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin: nom de la substance=insuline (latin insulainsula))

19231923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se: Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) selancent dans la production industriellelancent dans la production industrielle

19261926: cristallisation de l·insuline par JJ Abel: cristallisation de l·insuline par JJ Abel

19341934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zincet en 1946 la NPH qui porte son nomet en 1946 la NPH qui porte son nom

1951:1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines,Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines,de très longue durée d·action (12de très longue durée d·action (12--18h)18h)

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Insulinothérapie : histoireInsulinothérapie : histoire

1958:1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d·acides aminés deFrédéric Sanger découvre la séquence d·acides aminés del·insuline de boeuf (prix Nobel)l·insuline de boeuf (prix Nobel)

Fin des années 1970Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de: insulines monocomposées (Novo); utilisation de

l·insuline de porc, de structure plus proche de celle de l·hommel·insuline de porc, de structure plus proche de celle de l·homme HémisynthèseHémisynthèse de l·insuline humaine à partir de celle du porc (1 acidede l·insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide

aminé diffère)aminé diffère)

1979:1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. colifabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli

1986:1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo)génie génétique avec Saccharomyces (Novo)

Fin des années 1990:Fin des années 1990: analogues de l·insuline: rapidité d·actionanalogues de l·insuline: rapidité d·action

20062006 : insuline inhalée: insuline inhalée

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Insulinothérapie : histoireInsulinothérapie : histoire

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Insulinothérapie : histoireInsulinothérapie : histoire

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Les nouvelles insulinesLes nouvelles insulines

Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIRAnalogue lent : insuline détémir : LEVEMIR®® (NovoNordisk) : stylos(NovoNordisk) : stylos

(flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d·action : 1 heure; Cmax : 6(flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d·action : 1 heure; Cmax : 6--88heures; durée d·action : 12 à 24 heuresheures; durée d·action : 12 à 24 heures

Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRAAnalogue rapide : insuline glulisine : APIDRA ®® (Sanofi(Sanofi--Aventis) : flaconsAventis) : flacons10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml

Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERAInsuline humaine par voie inhalée : EXUBERA ®® (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3(Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3mg (8 UI) d·insuline humainemg (8 UI) d·insuline humaine

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Les insulines humaines rapidesLes insulines humaines rapides

           Début d·action environ 15Début d·action environ 15minutesminutes

           Agissent 4 à 6 heuresAgissent 4 à 6 heures

           LimpidesLimpides           Durée d·action dose dépendanteDurée d·action dose dépendante

DébutDébut PicPic DuréeDurée

ACT RAPIDACT RAPID NovoNovo

NordiskNordisk

30 min30 min 11--3 h3 h 8 h8 h

UMULINEUMULINERAPIDERAPIDE

LillyLilly 30 min30 min 11--3 h3 h 55--7 h7 h

INSUMANINSUMANRAPIDERAPIDE

AventisAventis 30 min30 min 11--4 h4 h 77--9 h9 h

 

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Les analogues rapidesLes analogues rapides

Début d·action quelques minutesDébut d·action quelques minutes

           Durée d·action 2 à 6 heures, peuDurée d·action 2 à 6 heures, peudose dépendantedose dépendante

           LimpidesLimpides

           Meilleur contrôle des glycémiesMeilleur contrôle des glycémies

postprandialespostprandiales           Moins d·hypoglycémies à distanceMoins d·hypoglycémies à distance

des repasdes repas

DébutDébut PicPic ActionAction

APIDR

AAPIDR

A AventisAventis 1010--2020minmin 1 h1 h 44--6 h6 h

HUMALOGHUMALOG LillyLilly 15 min15 min 30min30minà 1 hà 1 h

22--5 h5 h

NOVORAPIDNOVORAPID NovoNovoNordiskNordisk

1010--2020minmin

11--3 h3 h 33--5 h5 h

 

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Les insulines intermédiairesLes insulines intermédiaires

Délai d·action : 30 à 45 minDélai d·action : 30 à 45 min

Durée d·action : 10 à 16 heuresDurée d·action : 10 à 16 heures

Action plus importante au coursAction plus importante au cours

des 6 premières heuresdes 6 premières heures Aspect laiteux, homogénéiserAspect laiteux, homogénéiser

avant injectionavant injection

Protamine : fixation d·uneProtamine : fixation d·unequantité précise d·insulinequantité précise d·insuline(saturation des sites de(saturation des sites de

fixation) mélanges avecfixation) mélanges avecinsulines rapidesinsulines rapides

Insulines zinc plusInsulines zinc pluscommercialiséescommercialisées

 

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Les insulines humainesLes insulines humaines

intermédiairesintermédiairesDébutDébut PicPic DuréeDurée

Les insulines humaines intermédiaires NPHLes insulines humaines intermédiaires NPH

INSULATARD NPHINSULATARD NPH Novo NordiskNovo Nordisk 1h30 min1h30 min 44--12 h12 h Jusqu·à 24 hJusqu·à 24 h

INSUMAN BASALINSUMAN BASAL AventisAventis 1 h1 h 33--4 h4 h 1111--20 h20 h

UMULINE NPHUMULINE NPH LillyLilly 1 h1 h 22--8 h8 h 1818--20 h20 h

 

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Les analogues lentsLes analogues lents

Début d·action : 1 à 2 heuresDébut d·action : 1 à 2 heures

Durée d·action : 12 à 24 heuresDurée d·action : 12 à 24 heures

LimpidesLimpides

DélaiDélai PicPic DuréeDurée

LANTUSLANTUS AventisAventis 1 h1 h -- 24 h24 h

LEVEMIRLEVEMIR NovoNovoNordiskNordisk

1 h1 h -- 1212--24 h24 h

 

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Les mélanges d·insulinesLes mélanges d·insulines

Prêt à l·emploi ou nonPrêt à l·emploi ou non

Insuline NPH + insuline ouInsuline NPH + insuline ouanalogue rapideanalogue rapide

(LANTUS+APIDR

A?)(LANTUS+APIDR

A?) Durée d·action 12 heures environDurée d·action 12 heures environ

Chiffre indiqué = % insulineChiffre indiqué = % insulinerapiderapide

Intérêt du mélange fait soiIntérêt du mélange fait soi--même = adapter séparément lesmême = adapter séparément les

doses d·insuline rapide etdoses d·insuline rapide etintermédiaireintermédiaire

 

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Les mélanges d·insulinesLes mélanges d·insulines

DébutDébut PicPic DuréeDurée

Les mélanges fixes d·insuline humaineLes mélanges fixes d·insuline humaine

MIXTARDMIXTARD Novo NordiskNovo Nordisk 30 min30 min 22--8 h8 h Jusqu·à 24 hJusqu·à 24 h

UMULINE PROFILUMULINE PROFIL3030

LillyLilly 30 min30 min 11--8 h8 h 1818--20 h20 h

INSUMAN COMBINSUMAN COMB15, 2515, 25

AventisAventis 30 min à 1 h30 min à 1 h 22--4 h4 h 1212--19 h19 h

INSUMAN COMBINSUMAN COMB5050

AventisAventis 30 min30 min 1h30 à 4 h1h30 à 4 h 1212--16 h16 h

Les analogues mélanges fixesLes analogues mélanges fixes

NOVOMIX 30NOVOMIX 30 Novo NordiskNovo Nordisk 1010--20 min20 min 11--4 h4 h Jusqu·à 24 hJusqu·à 24 h

HUMALOG MIX 25HUMALOG MIX 25 LillyLilly 15 min15 min 3030--70 min70 min 15 h15 h

HUMALOG MIX 50HUMALOG MIX 50 LillyLilly 15 min15 min 3030--70 min70 min 15 h15 h

 

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Les sites d·injectionLes sites d·injection

 

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L·insuline détémir : LEVEMIR L·insuline détémir : LEVEMIR ®®

 

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L·insuline détémir : LEVEMIR L·insuline détémir : LEVEMIR ®®

Novo NordiskNovo Nordisk

2ème analogue lent mis sur le marché2ème analogue lent mis sur le marché

Biotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiaeBiotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiae

Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acideDifférences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acidemyristique (acide gras saturé d·origine végétale) en position B29myristique (acide gras saturé d·origine végétale) en position B29

Phénol (conservateur) : excipient à effet notoirePhénol (conservateur) : excipient à effet notoire

pH : 7,4pH : 7,4

Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avantSolution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avantinjectioninjection

Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)

 

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L·insuline détémir : LEVEMIR L·insuline détémir : LEVEMIR ®®

Acide myristique se lie àAcide myristique se lie àl·albumine dans les 3l·albumine dans les 3compartiments (tissucompartiments (tissuSC, sang, tissu cible) : 3SC, sang, tissu cible) : 3espaces deespaces deprolongement de duréeprolongement de duréed·actiond·action

Meilleure affinité pourMeilleure affinité pourles récepteurs àles récepteurs àl·insuline que pourl·insuline que pourl·albuminel·albumine

 

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L·insuline détémir : LEVEMIR L·insuline détémir : LEVEMIR ®®

Essais cliniques : T ype IEssais cliniques : T ype I : versus: versusNPH, en ouvertNPH, en ouvert

9 études et une méta9 études et une méta--analyse; 3188analyse; 3188patientspatients

Durée : 4 à 6 moisDurée : 4 à 6 mois

HbA1c (critère principal): nonHbA1c (critère principal): noninfériorité dans 6 essais, noninfériorité dans 6 essais, nonsignificatif 1 essai, significatif 2significatif 1 essai, significatif 2essais (« p »?)essais (« p »?)

Glycémies à jeun plus basses queGlycémies à jeun plus basses quepour la NPH (critère secondaire)pour la NPH (critère secondaire)

Moins de variabilité intraMoins de variabilité intra--individuelle dans les glycémies à jeunindividuelle dans les glycémies à jeun(critère secondaire)(critère secondaire)

Pourcentage de patients à 2Pourcentage de patients à 2injections/jour?injections/jour?

 

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L·insuline détémir : LEVEMIR L·insuline détémir : LEVEMIR ®®

Essais cliniques : T ype II :Essais cliniques : T ype II : versusversusNPH en ouvertNPH en ouvert

4 études, 1841 patients4 études, 1841 patients Durée 4 à 6 moisDurée 4 à 6 mois Metformine (étude 1337) ouMetformine (étude 1337) ou

traitement habituel sauf glitazonetraitement habituel sauf glitazone

HbA1c (critère principal): nonHbA1c (critère principal): noninfériorité dans 1 essai, noninfériorité dans 1 essai, nonsignificatif 2 essais, significatif 1significatif 2 essais, significatif 1essai (« p »?)essai (« p »?)

Glycémies à jeun plus basses queGlycémies à jeun plus basses quepour la NPH dans 2 études (critèrepour la NPH dans 2 études (critèresecondaire)secondaire)

Moins de variabilité intraMoins de variabilité intra--

individuelle dans les glycémies à jeunindividuelle dans les glycémies à jeundans 3 études sur 4 (critèredans 3 études sur 4 (critèresecondaire)secondaire)

Pourcentage de patients à 2Pourcentage de patients à 2injections/jour?injections/jour?

 

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L·insuline détémir : LEVEMIR L·insuline détémir : LEVEMIR ®®

hypoglycémies : pas dans toutes les étudeshypoglycémies : pas dans toutes les études Réactions au point d·injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I Réactions au point d·injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II)et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II)

11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR ®®

Moindre prise de poids sous LEVEMIR Moindre prise de poids sous LEVEMIR ® ® dans toutes les étudesdans toutes les études Ac anti insuline : EMEA : demande de données à long termeAc anti insuline : EMEA : demande de données à long terme

 

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L·insuline glulisine : APIDRAL·insuline glulisine : APIDRA®®

 

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L·insuline glulisine : APIDRAL·insuline glulisine : APIDRA®®

Sanofi AventisSanofi Aventis

3ème analogue rapide mis sur le marché3ème analogue rapide mis sur le marché

Biotechnologie à partir d·E. coliBiotechnologie à partir d·E. coli

Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine etDifférences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine etacide glutamique en B29 au lieu de lysineacide glutamique en B29 au lieu de lysine

Metacresol (conservateur)Metacresol (conservateur)

pH : 7,3pH : 7,3

Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avantSolution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avantinjectioninjection

Présentations : stylos (Optiset), flaconsPrésentations : stylos (Optiset), flacons

 

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L·insuline glulisine : APIDRAL·insuline glulisine : APIDRA®®

Essais cliniques : 3 type I, 1 type IIEssais cliniques : 3 type I, 1 type II

Randomisées, en ouvert, non inférioritéRandomisées, en ouvert, non infériorité

Comparateurs :Comparateurs :²² Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaineType I : lispro, aspart, insuline rapide humaine

²² TypeII

: insuline rapide humaineTypeII

: insuline rapide humaine Durée : 3 à 8 semainesDurée : 3 à 8 semaines

Type I : pas de différence en terme d·HbA1cType I : pas de différence en terme d·HbA1c

Type II :Type II :²² différence significative sur l·HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impactdifférence significative sur l·HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact

clinique?)clinique?)

²² moins de variabilité des glycémies post prandialesmoins de variabilité des glycémies post prandiales Tolérance : celle des autres analogues; taux d·hypoglycémiesTolérance : celle des autres analogues; taux d·hypoglycémies

comparables entre les 2 groupescomparables entre les 2 groupes

 

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L·insuline glulisine : APIDRAL·insuline glulisine : APIDRA®®

Variations de l·HbA1c (critèreVariations de l·HbA1c (critèreprincipal) à 26 semaines :principal) à 26 semaines :

ASMR V : type IASMR V : type I ASMR IV : type IIASMR IV : type II

 

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L·insuline inhalée : EXUBERAL·insuline inhalée : EXUBERA ®®

 

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L·insuline inhalée : EXUBERAL·insuline inhalée : EXUBERA ®®

Laboratoire PfizerLaboratoire Pfizer

Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II deApprouvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II del·adultel·adulte

Ampoules de 1 ou 3 mg d·insuline sous forme de poudre sèche soitAmpoules de 1 ou 3 mg d·insuline sous forme de poudre sèche soitapproximativement 3 ou 8 UI d·insuline ordinaire injectable SCapproximativement 3 ou 8 UI d·insuline ordinaire injectable SC

Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée duInhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée dudispositif; libération d·un nuage d·insuline; inhalation; absorption vers lesdispositif; libération d·un nuage d·insuline; inhalation; absorption vers lescapillaires pulmonaires.capillaires pulmonaires.

Début d·effet : 32 minDébut d·effet : 32 min

Durée d·action : 387 min (plus que lispro, moins que l·insuline ordinaire)Durée d·action : 387 min (plus que lispro, moins que l·insuline ordinaire) Essais : pas de différence en terme d·HbA1c chez les type I (versusEssais : pas de différence en terme d·HbA1c chez les type I (versus

NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)

 

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L·insuline inhalée : EXUBERAL·insuline inhalée : EXUBERA ®®

Augmentation des hypoglycémies sévèresAugmentation des hypoglycémies sévères Taux élevés d·anticorps antiTaux élevés d·anticorps anti--insulineinsuline Toux légère à modéréeToux légère à modérée : juste après l·inhalation, tend à diminuer: juste après l·inhalation, tend à diminuer

avec le tempsavec le temps Altération des fonctions pulmonairesAltération des fonctions pulmonaires

²² Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6mois puis annuellementmois puis annuellement

²² Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire MaximalInterrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximalpar Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initialepar Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale

Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent enSatisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en

majorité (> 80%) l·insuline la voie inhalée par rapport à la SCmajorité (> 80%) l·insuline la voie inhalée par rapport à la SC Dispositif d·administration encombrantDispositif d·administration encombrant Sensibilité à l·humidité : risque de sous dosageSensibilité à l·humidité : risque de sous dosage Nécessité de plusieurs prises journalièresNécessité de plusieurs prises journalières