bénéfice des insulines premix sur le contrôle ggy qlycémique. belhadj.pdf · mime le profil...

Bénéfice des insulines PremixBénéfice des insulines Premixsur le contrôle glycémiqueg y q

Pr M. BelhadjMédecine interne‐diabétologie

E.H.U. Oran

SAMEV 21 mai 2011

UKPDS : perte du controle glycémiqueUKPDS : perte du controle glycémiqueUKPDS : perte du controle glycémique UKPDS : perte du controle glycémique

99

8

C(%

)

Conventionnel

7

A1C Glyburide

ChlorpropamideMetformineI li

6Upper limit of of normal = 6.2%

Insuline

06

2 4 6 8 10Years from randomization

0Overweight patients

2

Years from randomization

UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.

Overweight patientsCohort, median values

Equilibre obtenu(glycémie à jeun et post prandiale)

Kumamoto Study (6 ans)

HbA t bili é d bj tif l é i à j + t HbA1c stabilisée quand objectifs = glycémie à jeun + post prandialeg à j (<7.8 mmol/l) et PP (<11 mmol/l) (Kumamoto Study)Study)

)

1211 Trt conventionel

A1

c (%

) 1098

Trt intensif

n= 110 D type 2 (diagnostic récent) Suivi = 8 ans

Hb

A 876 Suivi = 8 ans

Mois

50 12 24 36 48 60 72

Ohkubo et al., Diabet Res Clin Pract 1995;28:103–17

Mois

Le déficit des cellules β existe avant le diagnosticβ g

déficit

100

déficit de 50% 80

60ion

(%) Diagnostic

60

40

cell

func

t

Hyperglycémiepost prandiale

GP

O

jeu

n

β-c

20 HG

gly

. à

jTime from diagnosis (years)

0-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6

g (y )

Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.

Sécrétion d’insuline en Post-prandial:comparaison sujet sain et diabétique de type 2comparaison sujet sain et diabétique de type 2

Sujet sain Diabète de Type 2

tiq

ue

ive

1ère phase(sécrétion rapide)

120

100

120

100

tiq

ue

ive

ne

pla

sma

mu

nor

eact

i(µ

U/

mL) 80

60

40

80

60

40ne

pla

sma

mu

nor

eact

i(µ

U/

mL)

-30 0 30 60 90 120

Insu

liim

m 2ème phase20

0

20

0

-30 0 30 60 90 120

Insu

liim

m

Les 2 phases normales de la réponse

Temps (min) Temps (min)

Perte de la première phase de sécrétion normales de la réponse

insulinique à un bolus de glucose injecté en IV.

pd’insuline chez les diabétiques de type 2.

Pfeiffer MA et al. Am J Med 1981; 70:579-588.

Phase postprandiale: plus de 50% de la journée (1,2)p j

état postprandial

état post absorptif

état de jeûne

petitdéjeuner

repasdu midi

repasdu soir

24 h 4 h petitdéjeuner

Phase postprandiale chez les diabétiques de type 2Durée de la glycémie postprandiale anormale sur 24

heures : >13h(3)

1. Patsch JR et al. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 1449-14532. Monnier L et al. Diabétologie et facteurs de risques 1999; 5 (42) : 265-2693. Rajasekaran et al. Treat Endocrinal 2002; 1 (2): 105-116

heures : >13h(3)

HyperglycemieHyperglycemie post petit post petit déjeunerdéjeuner

HYPER

L MONNIER et al, L MONNIER et al,

Diabetes Care 25:737–741, 2002

Hyperglycémie post prandialeHyperglycémie post prandialeet

risque cardio vasculaireq

DECODE: suivi mortalité en fonction de la GAJ et la GPP

• 13 études dans 7 pays

• 25.364 sujets ≥ 30 ans

• Moyenne de suivi: 7.3 années• Moyenne de suivi: 7.3 années

• 2 121 morts, 1058 de maladie CV

• L’importance de l’échantillon explique la valeur pronostique des résultats

DECODE: RR de mortalité toutes causes, en fonction de la GPP et la GAJ

RR

fonction de la GPP et la GAJ

2.5

2.0

≥2.0

0

1.5

<1 1 1 1 1 25

1.4–2.0<1.4

1.0

0.5<1.1 1.1–1.25≥1.4 GAJ (g/l)0.0

La GPP est un facteur de risque indépendant et .

DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621

a G est u acteu de sque dépe da t etprogressif de mortalité.

DIS: la GPP un facteur de risque CV indépendant

IDM et Mortalité chez le diabétique de type 2

n=1.139 diabétiques de type 2, diagnostic récent à

Hanefeld M, and al. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.

Moyenne de suivi: de 5 à 11 ans

Diabète insulino nécessitant

Quelles insulines ?

13

Des insulines classiques aux analogues

Insulines classiques Analogues• rapides- Régulière (6-8h)

di i

• Rapides- Lispro (humalog) 2-5h

( id) 3• Intermediaires- NPH 13-16h

Lente zinc 13 20h

- Aspart (novorapid) 3-5- Glulisine (apidra) 3-4h• Intermediaires à lents- Lente zinc 13-20h

• Lentes- Ultralente > 20h

• Intermediaires à lents- Glargine (lantus)- Detemir (levemir) Ultralente > 20h

• Prémélangées10/90, 20/80, 30/70, 50/50

Detemir (levemir) • Premélangées- Lispro-mix 25/75/ , / , / , / p /- Aspart-mix 30/70

Pharmacocinétique des insulines rapidesn log e in line h m ine analogues vs insuline humaine

insuline pic durée600600

500500ose

analogue rapide

I li h ipic physiologique

p

physiologique 1h 2-3h

humaine 2h 6-8h400400

300300

de g

luco

n)

Insuline humaine humaine 2h 6 8h

analogue 1h 2-3h

300300

200200

nfus

ion

(mg/

m

100100

00Taux

d’in

TEMPS (heures)

0000 11 11 33 22 55 33 77 88 99 1010 1111 1212

T

1 2 3 4 5 6 7

Profil d’un analogue lent

6

vitesse

6

6

NPH

vitessed’utilisationdu

5

4

analogue lent

du glucosemg/kg/mn

3

2analogue lentmn

1

0 10 20

Temps (en heures) après l’injection sous cutanéep ( ) p j

Profil d’une premix

• Profil physiologique =Profil physiologique insuline- Débit basal- Pic prandial

insuline soluble aspartProtamine crystallised insulin aspart

• Un analogue lent associé à un l idanalogues rapide

mime le profil physiologique

La majorité des recommandations cible une GPP <140 mg/dL (<7.8 mmol/l )

R d i HbA ibl (%) GPP ibl Recommandation HbA1c cible(%) GPP cible

ADA/EASD, 20081 ≤7.0 <180 mg/dl (<10 mmol/l)(<10 mmol/l)

AACE, 20072 ≤6.5 <140 mg/dl(<7.8 mmol/l)

IDF, 20073 <6.5 <140 mg/dl(<7.8 mmol/l)(<7.8 mmol/l)

Comment intensifier un traitement par l’insuline chez un patient diabétique de type 2 ?

T fé i li b l l i NPHHbA1c> 7% ou

p q yp

• Transférer vers une insuline basale analogue si sous NPH• Optimiser les mesures hygiéno-diététiques, éducation• S’assurer de la prise de metformine sauf contre-indication/ nontoléré

HbA1c> 7% ouhypoglycémies

avec insulinothérapieinitiale +/- ADOs

HbA1c> 7% o

Considérer les besoins et lespréférences individuelles


p

Premix 02 fois/jour 01 dose d’Insuline Basale plus 1-3injections d’analogue rapide

Premix 03 fois/jour

injections d analogue rapideau moment du repasHbA1c> 7% ou

hypoglycémies

HbA1c> 7% ouhypoglycémiesPremix 03 fois/jour

Basale Bolus (01 dose d’Insuline


hypoglycémies

Basale Bolus (01 dose d InsulineBasale plus 3-5 injections d’analogue

rapide)

Barnett A et al. Int J Clin Pract, Nov 2008,62,11 1647-1653

Intensification de l’insulinothérapie: strategies communesstrategies communes

Premix (2x/j)

Régime d’intensification :

e ( /j)ou (3x/j)

Insuline Basale

Régime d’initiation:

é

Insuline Basale+ OADs

Schéma Basal–bolus1 à 5 inj/j

Étude IMPROVE TMÉtude IMPROVE TM

Intensification avec l’insuline aspart biphasique 30/70 (NovoMix® 30) peut améliorer le control glycémique chez les patients traités avec une insuline basale : analyse d’un sous p y

groupe de l’étude observationnelle IMPROVE™

J Gumprecht, M Benroubi, V Borzi, R Kawamori, J Shaban, S Shah, M Shestakova, Y Wenying, R Ligthelm, P Valensi, on behalf of the IMPROVE™ Study Group Expert Panel

Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.

Méthodologie de l’étudeMéthodologie de l étude

TM éType: IMPROVETM (Valensi et al.) est une large étude observationnelle, prospective, multicentrique, internationale, portant sur 52,419 patients diabétiques de type 2 réalisée dans 12 pays

IMPROVETM (Gumprecht et al.) est la sous-analyse de l’étude IMPROVETM (Valensi et al.). qui se réfère seulement aux patients

é l bl i é i li b l ( 748)préalablement traités par insuline basale (n=748)

Durée: 26 semaines

Objectif: évaluer la sécurité et l’efficacité de l’insuline BIAspart 30administrée dans des conditions normales de pratique clinique

IMPROVETM : Population de PatientsT it t i iti lTraitement initial

Pre-study basal therapyn=748 11.8%

0.8%

87% étaient sous n=88

n=6*Insulinothérapie basale

87% étaient sous 1 ou 2 ADO au début de l’ étude

detem.

21.0%Insuline NPH

Insuline glargine Insuline analogue

n=157glarg. NPH

66.4%Insuline detemir

Autre combinaisons

Insuline analogue

n=497

*Six patients ont été exclus de l'analyse

Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.

Six patients ont été exclus de l'analyse.

NovoMix® 30 réduit significativement l’HbA1c après intensification du traitement à partir d’une basale

-1 7* -1 6* -1 8*

9.11 8.97 9.319

10

1.7 1.6 1.8

7.39 7.34 7.48

678

Debut d'etude

* p<0.0001

A1c

(%)

2345 Debut d etude

Fin d'etudeHbA

012

All basal Human insulin Analogue insulin Insuline humaine Insuline analogueTotal basaleAll basal Human insulin Analogue insulin

HbA1c <7: 39.0% 40.7% 34.8% n= 497¥ n= 245¥n= 748

Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.¥Six patients had other combinations of insulin, and were excluded from analysis

NovoMix® 30 réduit significativement la GAJ en 6 mois

-25%* -25%* -26%*

1.701 1.7172 1.67762

25% 25% 26%

1.278 1.2924 1.2492

Debut d'etude

* p<0.0001

(g

/l)

1 Debut d etudeFin d'etudeG

AJ

0All basal Human insulin Analogue insulin Insuline humaine Insuline analogueTotal basaleAll basal Human insulin Analogue insulin

n= 497¥ n= 245¥n= 748


Une réduction significative de la GPP au petit déjeuner

-34%* -34%* -34%*

2 3184 2 26082.4462

3

/l)

34% 34% 34

2.3184 2.2608

1.5318 1.4904 1.61642

Debut d'etude

* p<0.0001

éjeu

ner

(g

1Fin d'etude

au p

etit

dé

0All basal Human insulin Analogue insulin

GPP

a

Insuline humaine Insuline analogueTotal basalen= 497¥ n= 245¥n= 748


Une réduction significative de la GPP au déjeuner

-30%* -30%* -30%*

2 2626

3

/l)

30% 30% 30%

2.1492 2.0972.2626

1.503 1.4652 1.58042

Debut d'etude* p<0.0001

un

er(g

1Fin d'etude

au

déj

e


GP

P



Une réduction significative de la GPP au dîner

-30%* -31%* -26%*

3

30% 31% 26%

2.0952 2.0898 2.1024

1.476 1.4508 1.55342

Debut d'etude

* p<0.0001

r (g

/l)

1.4508

1

Debut d etudeFin d'etude

PP a

u dî

ne


GP



NovoMix®30 offre moins d’hypoglycémies majeures

-94% -92%-95%

ann

éep

atie

nt-

aem

ents

/p

Even

e

Insuline humaine Insuline analogueTotal basale Insuline humainen= 497¥

Insuline analoguen= 245¥

Total basalen= 748

Slide no 29 ¥Six patients avaient d’autres combinaisons d’insuline et ont arrêtés l’étude.

Gumprecht et al. IJCP 2009 doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.2064.x

NovoMix®30 : montre une tendance à moins d’hypoglycémies mineuresyp g y

-39% -22%-37%

ann

éep

atie

nt-

aem

ents

/p

Even

e

Insuline humaine 497¥

Insuline analogue 245¥

Total basale 748 n= 497¥ n= 245¥n= 748



NovoMix®30: le poids reste stable après intensification à partir d’une insuline basale

NS 0 1NS 0 3NS–0.0NS –0.1NS –0.3NS

NS=not significant* p<0 05* p<0.05** p<0.01*** p<0.001

Insuline humaine 497¥

Insuline analogue 245¥

Total basale 748 n= 497¥ n= 245¥n= 748



Algorithme simple pour l’intensification

Insuline Basale 1 ou 2 inj/jInsuline Basale 1 ou 2 inj/j

HbA1c 7-8% HbA1c > 8.0%

(GAJ > 110 mg/dL)

(GAJ : 73-110 mg/dL)

transfert à BIAsp 30 (2x/j)Titrer basale pour atteindre une GAJ <

110 mg/dLg/

*si des hypoglycaemies limitent la titration de la basale ou la dose quotidienne = 0.5 U/kg, q g,le passage à 2 inj./j peut être considéré

Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009: 63(11):1571-77.

Transfert d’une insuline basale vers une insuline premix (2x/j)

é

insuline premix (2x/j)

• 1:1 transférer vers premix dose pour dose• Splitter la dose totale 50:50 avant le petit

déjeuné et avant le dîner • Titrer la dose de la premix une fois par semaine

• Arrêter les sulfonylurés (SUs)

• Continuer la metformine• Continuer la metformine

• Considérer à arrêter les thiazolidinediones (TZDs) en fonction des pratiques localesen fonction des pratiques locales

• Administrer BIAsp 30 juste avant le repas


Algorithme simple pour l’intensification

GAJ t/ Gl

BIAsp 30 (2x/j)

GAJ et/ou Gly pre-diner

(> 110 mg/dl)

GAJ et/ou Gly pre-diner(73-110 mg/dl)

HbA1c >7%Titrer la BIAsp 30 BID

pour atteindre GAJ et/ou Gly pre-diner ( 110 /dl)(<110 mg/dl)

Si h l é i

Transfert à BIAsp 30 (3x/j)

Si hypoglycémies


Transfert à BIAsp 30 (3x/j)

Intensification de BIAsp (2x/j) versBIAsp 30 (3x/j)BIAsp 30 (3x/j)

• Ajouter 2–6 U ou 10% de la dose totale de BIAsp30 avant le déjeuner30 avant le déjeuner

• Une réduction de la dose du matin (−2 to 4 U) peut être nécessaire après l’ajout d’une dose à peut être nécessaire après l ajout d une dose à midi

• La titration des doses se fait de préférence une f l l’ l h bfois par semaine selon l’algorithme en bas

• Continuer la metformineAd i i t l BIA 30 j t t l • Administrer la BIAsp 30 juste avant le repas


Ajustement des doses de BIAsp 30 è l’i ifi iaprès l’intensification

Glycémie pre-prandiale Modification de la dose

< 4.4 mmol/L < 80 mg/dL - 2 U

4.4 – 6.1 mmol/L 80 – 110 mg/dL 0/ g/

6.2 – 7.8 mmol/L 111 – 140 mg/dL +2 U

7 9 – 10 0 7.9 – 10.0 mmol/L 141 – 180 mg/dL +4 U

> 10.0 mmol/L > 180 mg/dL +6 U


Facteurs déterminant le choix du schéma d’intensification de l’insuline

Facteur Insuline Premix Traitement basal-bolus

Préférence du patient par rapport à la fréquence d’injection

Préférence pour un nombre restreint d’injections

Aucun problème avec plus d’injections

Fréquence de l’auto-titration glycémique

Pas de disposition à l’auto-titration

Disposition à l’auto-titration

Variabilité du mode de Activité quotidienne Activité quotidienne a ab té du ode devie, y compris les moments et contenu en hydrates de

b d

ct té quot d e eroutinière

ct té quot d e enon routinière

carbone des repasPrésence d’hyperglycémie post-prandiale

Hyperglycémie post-prandiale moins significative

Hyperglycémie post-prandiale significative

prandiale significativeAptitude du patient à suivre le traitement prescrit

Fonction cognitive limitée

Motivés avec bonne fonction cognitive

prescritSoutien éducatif et affectif

Soutien limité Soutien disponibleLiebl A. Int J Clin Pract 2009; 63 (Suppl. 164): 1-5.

Faut-il revoir nos objectifsthérapeutiques en 2011 ?

Valeur cible : entre 6 5 et 8%Valeur-cible : entre 6,5 et 8%….. selon les individus

Plus tôt : probablementPlus tôt fort : probablement pas Plus tôt fort : probablement pas

B. Charbonnel SFD 2011

Conclusion• L’insulinothérapie fait partie du

traitement du diabète de type 2yp• Ne pas retarder cette insulinothérapie• Les analogues offrent une gamme de

profils d’actions • Les premix ont une place certaine

Au début du diabète : traitement intensifAu début du diabète : traitement intensifDiabète ancien : évaluer le rapport bénéfice/risquebénéfice/risque

bénéfice des insulines premix sur le contrôle ggy qlycémique. belhadj.pdf · mime le profil...

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