hÉmostase et grossesse : de la physiologie À la …
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UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT
ANNEE : 2016 THESE N°:139
HÉMOSTASE ET GROSSESSE :
DE LA PHYSIOLOGIE À LA PATHOLOGIE
THESE
Présentée et soutenue publiquement le :…………
PAR Mr Mohamed AITCHEIKH
Né le 15 janvier 1989 à Zagora
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie
MOTS CLES : Hémostase, grossesse, hypercoagulabilité, thrombophilie,
hémorragie.
MEMBRES DE JURY
Pr Azlarab MASRAR PRESIDENT
Professeur d’Hématologie Biologique
Pr Souad BENKIRANE RAPPORTEUR
Professeur Agrégée d’Hématologie Biologique
Pr Mona NAZIH
Professeur d’Hématologie Biologique
Pr Abdellah DAMI
Professeur de Biochimie
JUGES
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Dédicaces
Dédicaces
Je dédie cette thèse à…
A ma très chère mère lalla Mina
Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le
symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse et
l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager
et de prier pour moi.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour
mener à bien mes études. Aucune dédicace ne saurait être assez
éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices
que tu n’as cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon
enfance et même à l’âge adulte. Tu as fait plus qu’une mère
puisse faire pour que ses enfants suivent le bon chemin dans leur
vie et leurs études. Je te dédie ce travail en témoignage de mon
profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et
t’accorder santé, longue vie et bonheur.
A la mémoire de mon Père lahcen
Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le
dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour vous. Rien au
monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit pour mon
éducation et mon bien être. Ce travail est le fruit de tes
sacrifices que tu as consentis pour mon éducation et ma
formation.
A mes très Chères sœurs et mon très cher petit frère :
Malika et Nadia et Saadia et Ayoub
En témoignage des profonds liens fraternels qui nous unissent.
Ces quelques lignes ne sauront exprimer toute l’affection et
l’amour que je vous porte. Puisse dieu vous procurer santé,
bonheur, et prospérité que vous méritiez.
A la mémoire de mon Chère Cousine Aziz et sa famille
Vous m'avez accueilli chez vous, vous m’avez soutenu et aidé dans les moments difficiles.
Je vous en serai toujours reconnaissante et soyez assurés de mon estime et mon profond respect
. A la mémoire de : Dr Rachida BENZAKRI et Dr Laila
ELMESBAHI
Pour votre soutien et vos encouragements, puisse ce travail être
le témoignage de ma profonde affection.
Que dieu vous comble de bonheur, de santé, de succès et de
prospérité dans votre vie et vous protège.
A mes chères amies :
Au souvenir des moments qu’on a passé ensemble.
Vous m’avez offert ce qu’il y’a de plus cher : l’amitié. Que notre
amitié durera pour toujours.
Remerciemen
Remerciement
A
Allah Tout puissant Qui m’a inspiré
Qui m’a guidé dans le bon chemin Je vous dois
ce que je suis devenu Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
A
Notre maitre et président de thèse
Mr le professeur Azlarab MASRAR
Professeur d’Hématologie Biologique
Vous nous avez accordé un immense honneur
et un grand privilège en acceptant la présidence
de notre jury de thèse.
Nous vous remercions aussi pour la gentillesse et la
spontanéité avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce
travail.
Nous vous prions, cher Maître, d'accepter dans ce travail
le témoignage de notre haute considération, de notre
profonde reconnaissance et de notre sincère respect.
A
Notre maître et rapporteur de thèse
Mme le professeur Souad BENKIRANE
Professeur Agrégée d’Hématologie Biologique
Merci pour m’avoir accueilli dans votre service et pour
m’avoir accepté ce sujet de thèse, pour la confiance que vous
m’avez accordé du début à la fin du travail et pour votre
disponibilité.
Vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre
savoir tout le long de ce travail.
Merci pour votre soutien, votre patience, vos
encouragements et votre optimisme infaillible, merci d’avoir
trouvé les mots qu’il faut aux moments qu’il faut.
Merci de m’avoir appris le sens de ponctualité et de
responsabilité. Je n’oublie pas enfin votre aide précieuse
dans la relecture et la correction de ma thèse.
Je vous prie de trouver ici, chère Professeur, le témoignage de
ma profonde reconnaissance et de mon immense respect.
A
Notre maitre et juge de thèse
Mme le professeur Mona NAZIH
Professeur d’Hématologie Biologique
Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous
nous faites en acceptant de juger ce travail.
Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer
notre admiration ainsi que notre gratitude.
Veuillez croire, cher maître, en nos sentiments les plus
respectueux.
A
Notre maitre et juge de thèse
Mr le professeur Abdellah DAMI
Professeur de Biochimie
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous
faites en acceptant de juger ce travail.
Votre gentillesse, votre accueil très aimable, votre volonté
d’enseigner et votre profonde humanité ont toujours suscité
notre admiration.
Qu’il soit permis, cher maître, de vous exprimer notre sincère
reconnaissance, notre profond respect et notre plus grande
estime.
LISTE DES FIGURES
Figure 1 Schéma de l’hémostase 7
Figure 2 Structure de la paroi vasculaire 8
Figure 3 Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau lésé 8
Figure 4 Schéma qui décrie la membrane plaquettaire et les granules intra
cytoplasmiques
9
Figure 5 Déroulement de l’hémostase primaire 10
Figure 6 Schéma présente l’adhésion, l’activation et l’agrégation plaquettaire. 12
Figure 7 Schéma interprétation des résultats de test d’occlusion 14
Figure 8 Phase d’initiation de la coagulation 19
Figure 9 Phase d’amplification de la coagulation 20
Figure 10 Différentes phases de la coagulation concept actuel 21
Figure 11 Génération de la prothrombinase par les deux voies, la voie intrinsèque
et la voie extrinsèque
22
Figure 12 La fibrinoformation 23
Figure 13 Mécanismes de la régulation de la coagulation 24
Figure 14 Schéma des différents acteurs de la fibrinolyse 29
Figure 15 Les voies d’activation du plasminogène 31
Figure 16 Dégradations de la fibrine 31
Figure 17 Orientation diagnostique devant une thrombopénie au cours de la
grossesse
41
Figure 18 Coagulations intravasculaires disséminées 62
Figure 19 Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand 92
Figure 20 Répartition des hémorragies du premier trimestre en fonction des
étiologies. « Etudes des hémorragies du premier trimestre de la
grossesse à la maternité universitaire souissi de Rabat 2016 études sur
126 Cas ».
94
Figure 21 Algorithme décisionnel en cas de HELLP syndrome 109
Figure 22 Activation plaquettaire, endothéliale et monocytaire induite par les
anticorps héparine dépendants 112
Figure 23 Algorithme pour le diagnostic et le traitement des thrombopénies
induites par l’héparine (TIH) reposant sur la clinique (score pré test des
« 4Ts » pour la suspicion) et les résultats des tests biologiques.
113
LISTE DES TABLEAUX
Tableau I Facteurs de la coagulation et substance apparentées 23
Tableau II Présentation des inhibiteurs de la coagulation 28
Tableau III Hémogrammes chez la femme enceint, intervalles de référence à 95 % des
principaux paramètres hématologiques au cours de la grossesse
41
Tableau IV Variation du taux des plaquettes au cours de la grossesse (valeurs extrêmes,
moyennes et déviations standards)
42
Tableau V Variation du taux de facteur de van willebrand et de fibrinogène pendant la
grossesse et le post-partum (valeurs moyennes et valeurs extrêmes)
43
Tableau VI Paramètres de la coagulation augmentant ou restant stables pendant la
grossesse et le post-partum (valeurs moyennes et valeurs extrêmes)
44
Tableau VII Les variables hémostatiques à différents stades de la grossesse 45
Tableau
VIII
Caractéristiques des patientes enceintes ayant développé une hémophilie
acquise
58
Tableau IX Traitement des patientes ayant développé une hémophilie acquise lors
d’une grossesse.
59
Tableau X Manifestations cliniques chez les patients avec déficits rares. 67
Tableau XI Principales causes de déficit acquis en antithrombine (liste non exhaustive)
selon le mécanisme prédominant
75
Tableau XII Critères biologiques de l’hémostase chez les patientes atteintes de LED 80
Tableau XIII Surveillance des grossesses lupique 84
Tableau 14 Classification, physiopathologie et mode de transmission de la maladie de
Willebrand.
85
Tableau 15 Caractéristiques biologiques des différents types de maladie de Willebrand 88
Tableau 16 Facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse au cours de la
grossesse
98
Tableau 17 Risque de maladie thromboembolique veineuse associé aux différentes
thrombophilies biologiques pendant la grossesse
99
Tableau 18 Étiologies des hémorragies du post partum 104
Tableau 19 Principaux facteurs de risque d’HRP 105
Tableau 20 Signes cliniques du HELLP syndrome dans les études observationnelles
(%)
108
Tableau 21 Résumé des traitements des différentes étiologies des thrombopénies 116
Tableau 22 les recommandations essentielles pour le traitement d’une
thrombocytopénie induit par l’héparine
117
Tableau 23 Description des différentes posologies d’héparine non fractionnée (HNF) et
d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
122
Tableau 24 Doses journalières d’HBPM 122
Tableau 25 Niveaux de risque de maladie thromboembolique veineuse associé à la
grossesse et prévention proposée
124
ABREVIATIONS
(ATIII) AT l’antithrombine
ANES l’agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé
ACCP l’american college of chest physicians
AV l’annexine V
APCR polymerase chain reaction
AVK antivitamine K
ADP Adenosine di phosphate
L’ADAMTS13, A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13
RFVIIA facteur VII recombinant activé
FCSR fausse couche spontané
FX facteur X
FVL facteur V leiden
FT facteur tissulaire
FG Fibrinogène
(PAI). inhibiteur de l’activateur du plasminogène
PGI2 prostacycline
PLQ plaquettes
PM poids moléculaire
PL phospholipides
PPSB (prothrombine, proconvertine, F.stuart, F.antihémophilique B))
PK prékallicréine,
PET (polyéthylène téréphtalate)
PDF (produits de dégradation de la fibrine).
PAI (inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène)
PRU pro-urokinase-urokinase
PCA protéine C activée
PFC plasma frais congelé
PC protéine C
PE pré-éclampsie
PS la protéine S
PTI purpura thrombopénique immunologique
vWF facteur de Von Willebrand
KDA
KHPM
kilodalton
kininogène de haut poids moléculaire
GPIB
GP IIBIIIA
glycoprotéine Ib
glycoprotéine IIb IIIa
TXA2 thromboxane A2
TS le temps de saignement
TFPI l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire
TQ
TCA
temps de Quick
temps de céphaline avec activateur
TT taux de thrombine
TVP la thrombose veineuse profonde
TE thrombocytémie essentielle
TAFI
le thrombin activatable fibrinolysis inhibitor ou l’inhibiteur de la
fibrinolyse activé par la thrombine
RCO Ristocétine
NABM nomenclature des actes de biologie médicale
VN valeur normale
SFAR société française d'anesthésie et de réanimation (SFAR)
INR International normalized ratio
IL6 interleukine-6
L’HRGP histidine riche glycoprotéine
SAPL Syndrome des antis phospholipides
EVTE événement thromboembolique
VIH virus de l’immunodéficience humaine
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
CRAT le centre de référence sur les agents tératogènes
HNF héparine non fractionné
HBPM Héparine à bas poid moléculaire
EA Embolie amniotique
MTEV maladies thromboemboliques veineuses
MF mort fœtale
(MFIU mort fœtal in utero
MP microparticules
RPCA résistance à la protéine C activée
CMV cytomégalovirus
HELLP hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets
DDAVP (1-deamino-8-d-arginine vasopressine)
HTA hypertension artérielle
LS lupus systèmique
LED le lupus érythémateux disséminé
MLTHFR mutation du méthylène tétra hydro folate réductase ,
HA hémophilie A
HRP hématome rétro placentaire
CCPA concentrés de complexes prothrombiniques activés
CIVD coagulation intra vasculaire disséminé
G/L giga/litre
SA semaines d’aménorrhée
SOMMAIRE INTRODUCTION …………………………………………………………………. 1
CHAPITRE 1
Rappel physiologique ……………….……………………..…….………
3
I. HEMOSTASE PRIMAIRE ……………………………….………………… 5
1. Définition ………………………………………………..…….……………………… 5
2. Facteurs de l’hémostase primaire …………………………………………………...…. 5
3. Déroulement de l’hémostase primaire ………………………………..…........................... 8
4. Exploration de l’hémostase primaire ………………………….………...………………... 10
II. LA COAGULATION ……………………………………………….……. 13
1. Définition et acteurs de la coagulation……………...…………………………….…….... 13
2. Déroulement de la coagulation…………….....…………………………..……………….. 15
3. Régulation de la coagulation……………....……………………….……..…..……..…... 19
4. Moyennes d’exploration de la coagulation ………………………………………..……… 21
III. FIBRINOLYSE ….………………………………………………..………….. 23
1. Définition et les facteurs de la fibrinolyse…………………………………….….….. 23
2. Déroulement de la fibrinolyse……………………………………………….…….… 25
3. Régulation de la fibrinolyse………………………………………………………………..
4. Tests d’exploration de la fibrinolyse …………………………………………………….
27
27
CHAPITRE 2
IV HEMOSTASE PHYSIOLOGIQUE DE LA GROSSESSE, PENDANT
L’ACCOUCHEMENT ET LE POST-PARTUM…………………………..
29
1. Hémogramme de la femme enceinte………………………………..…………………… 30
2. Modification des paramètres de l’hémostase primaire…………………….…………..… 32
3. Paramètres de la coagulation …………………………………………………………...…. 33
4. Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation…………………………………………. 34
5. Le système fibrinolytique …………………………………………………………………. 36
CHAPITRE 3
V PATHOLOGIE PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS. ………….......
38
1. Anomalies des plaquettes …………………………………………………………..…... 39
1.1. Thrombopénie et grossesse ……………………………………………………... 40
1.2. Thrombopathie ……………………………………………………………………
1.3. Thrombocytose ………………………………………………………………...…
42
43
2. Déficit en fibrinogène et grossesse ……………………………………………………..………. 44
V.2 PATHOLOGIES DE LA COAGULATION ET GROSSESSE…….. 44
1. Déficit congénitale en facteur VII ………………………………………………………. 44
2. Hémophilie A acquise ………………………………………………………...…………. 46
3. Hypovitaminose K chez la femme enceinte ………………………………………………. 49
4. CIVD au cours de la grossesse …………………………………………….…………… 50
5. Déficits rares en facteurs de la coagulation ……………………………………….………
5.1 Déficit en facteur V …………………………………………………………..
5.2 Déficit en facteur II de la coagulation ……………………………………..…
5.3 Déficit en facteur X ………………………………………………………..…
5.4 Déficit en facteur XI ……………………………………………………….…
53
56
56
58
60
V.3. THROMBOPHILIES ET GROSSESSE…………………………...… 60
1. Déficit en antithrombine et grossesse …………………………………...…………. 61
2. Déficit en protéine C protéine S homozygote et hétérozygote………………….… 63
3. Résistance à la protéine C activée……………………………………………….… 64
4. Mutation FV Leiden……………………………………………………….………. 65
V.4. AUTRES MALADIES DE L’HEMOSTASE ET GROSSESSE.
1. lupus érythémateuse disséminé et grossesse……………………………….…… 65
4.1.1 Définition………………………………………………………………... 77
4.1.2. Influence de lupus systémique sur grossesse……………………………... 78
4.1.3 Critères biologique de l’hémostase chez les patients atteints de LED……. 78
4.1.4 Association lupus et SAPL pendant la grossesse……………………...…. 79
4.1.5 la grossesse et les anti-SSA ou SSB………………………………...….. 81
4.1.6 Traitement et prise en charge lupus chez la femme enceinte …….…. 81
4.1.7 Surveillance des patientes………………………………………….…... 82
2. Maladie de Willebrand …………………………………………………………... 70
4.2.1 Définition et classification de la maladie………………………….…… 70
4.2 .2 Signes cliniques de la maladie…………………………………….…. 72
4.2 .4 Diagnostic biologique de la maladie…………………………………… 74
4.2 .5 Traitement de la maladie…………………………………….………. 75
3. Fausses couches spontanées et morts fœtales in utero liées à des anomalies de
l’hémostase
77
4.3.1 Définition ……………………………………………………….……… 77
4.3.2 Les étiologies de FCS ………………………………………………….. 77
4. les maladies thromboemboliques veineuses pendant la grossesse……………. 95
5. les hémorragies de la grossesse et du post partum…………………………..
5.1. Les hémorragies du premier trimestre de la grossesse ……………………… 99
5.2. Les hémorragies du deuxième et troisième trimestre de la grossesse…………. 101
5.3.Les Hémorragie du post partum……………………………………………… 102
6. Hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets ( HELLP syndrome)………… 106
6.1. Définition…………………………………………………………………..… 106
6.2. Diagnostique de l’anomalie………………………………………………..… 106
6.3. Pris en charge thérapeutique de l’anomalie………………………………..... 107
7. Toxémie gravidique ou pré-éclampsie……………………………………..…… 109
7.1. Définition…………………………………………………………………….. 109
7.2. Facteur de risque……………………………………………………………..… 109
7.3.Caractéristiques de la maladie……………………………………………...… 109
8. Les thrombopénies induites par l’héparine …………………………………….. 110
8.1.Définition.…………………………….……………………………...………... 110
8.2.Physiopathologie ……………………………………………..………………. 110
8.3.Diagnostic de la pathologie………………………………..………………….. 111
CHAPITRE 4
VIII PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES ANOMALIES ET
DES MALADIES DE L’HEMOSTASE PENDANT LA GROSSESSE ET
LE POST PARTUM…………………………………………………………
113
1. Les traitements étiologiques des thrombopénies aux cours de la grossesse ….. 114
2. Transfusion plaquettaire et grossesse…………………….................................... 117
2.1. types de concentrées plaquettaires………………………..…….................. 117
2.2. La transfusion en néonatalogie, modalités transfusionnelles…….…………… 117
2.3. Les indications pendant la grossesse………………………………………... 118
2.4. Posologie……………………………………………………………….……… 118
3. Thérapies anticoagulant pendant la grossesse…………………………………… 119
3.1. Les indications des traitements par les anti-vitamines K (AVK) pendant la
grossesse………………………………………………………………………..
119
3.2.Les modalités de prescription des héparines pendant la grossesse…………… 120
3.3.Les Traitements par l’aspirine pendant la grossesse……………………...…… 124
3.4.Cas particuliers de résistance au traitement………………………………...…. 125
CONCLUSION ……………………………………………….………………….…..…….
REFFERENCES……………………………………………………………………………
…..
128
129
1
INTRODUCTION
2
Une grossesse normale est associée à des modifications hémostatiques très
importantes, l’augmentation des concentrations de la plupart des facteurs de
coagulation et diminution des concentrations de certains anticoagulants naturels
ainsi que la diminution de l'activité fibrinolytique, toutes ces modification sont
à l’origine des altérations profondes dans la coagulation et dans les systèmes
fibrinolytiques chez la femmes enceinte [1-4].
Ce phénomène plurifactoriel, lié à des modifications hémodynamiques et
vasculaires, protège les femmes d’une hémorragie qui peut être fatale pendant
la grossesse et au moment de la délivrance [3].
Les changements dans la coagulation sanguine et de la fibrinolyse pendant
la grossesse créent un état d'hypercoagulabilité. En revanche, ces modifications
les prédisposent aux complications de type hémorragique et/ou thrombotique et
dans d’autres cas à des grossesses pathologiques [3].
L’objectif de notre étude est de rapporter les modifications physiologiques
de l’hémostase et les différentes pathologies rencontrées chez la femme
enceinte.
3
CHAPITRE 1
RAPPELS PHYSIOLOGIQUES
4
L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des
saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire [5,6].
Le processus physiologique de l’hémostase est déclenché par le développement d’une
brèche vasculaire, il vise à son obturation et au colmatage de la fuite sanguine par deux étapes
distinctes mais intriquées et dépendantes l’une de l’autre : l’hémostase primaire et la
coagulation [7].
L’hémostase répond à l’ensemble de ces mécanismes physiologiques et comprend
plusieurs étapes intriquées et interdépendantes qu’il convient d’isoler par souci descriptif en :
Hémostase primaire : première étape d’urgence du contrôle hémorragique,
conduisant au thrombus plaquettaire en une durée de 3 à 5 minutes [6].
La coagulation : dont le rôle est de consolider le thrombus plaquettaire par la
constitution d’un réseau protéique de fibrine en une durée de 5 à 10 minutes [6].
Fibrinolyse : assurant secondairement la dégradation enzymatique de la masse
fibrinoplaquettaire à l’issue de la réparation vasculaire en une durée de 48 à 72
heures. L’ensemble de ces processus est étroitement régulé par la mise en œuvre
d’un système très complexe d’activateurs et d’inhibiteurs, permettant à
l’hémostase de se développer au foyer même de la brèche vasculaire sans
extension à distance [8,9].
5
Figure 1 : schéma de l’hémostase [6].
I. HEMOSTASE PRIMAIRE
I.1 Définition [6, 9,10]. L’hémostase primaire est immédiatement déclenchée dès qu'il y a une brèche
vasculaire, comportant deux temps : un temps vasculaire et un temps plaquettaire, elle aboutit
à l'arrêt du saignement (essentiellement pour les petits vaisseaux). L’hémostase primaire
ferme la brèche vasculaire par un "thrombus blanc" (clou plaquettaire). I.2 Facteurs de l’hémostase primaire [6, 10,11]
L’hémostase primaire fait intervenir plusieurs éléments :
La paroi vasculaire de l'organisme comporte 3 couches :
� Intima: couche continue monocellulaire de cellules endothéliales
(thromborésistant) séparée du sous-endothélium (thrombogène) par la
membrane basale.
� Média: riche en fibres musculaires et en fibroblastes qui permettent la
vasoconstriction.
� Adventice: vasa vasorum et terminaisons nerveuses.
Figure 2:
Figure 3 Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau
Les cellules endothéliales
Les cellules endothéliales ont des fonc
fonctions prothrombotiques, ces cellules ont aussi la propriété de synthèse extrêmement
importante : facteur de V
thrombomoduline, activateur du plasm
6
Figure 2: Structure de la paroi vasculaire
Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau
lésé [6].
Les cellules endothéliales
Les cellules endothéliales ont des fonctions multiples : fonctions anti thrombotiques et
fonctions prothrombotiques, ces cellules ont aussi la propriété de synthèse extrêmement
de Van Willebrand, prostacycline (PGI2), facteur tissulaire,
thrombomoduline, activateur du plasminogène (tPA) et son inhibiteur (PAI).
de la paroi vasculaire [10]
Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau
: fonctions anti thrombotiques et
fonctions prothrombotiques, ces cellules ont aussi la propriété de synthèse extrêmement
prostacycline (PGI2), facteur tissulaire,
inogène (tPA) et son inhibiteur (PAI).
7
Plaquettes (PLQ) ;
Les plaquettes (ou thrombocytes) sont également des cellules anucléées. Elles jouent un
rôle essentiel dans la prévention et l'arrêt des hémorragies.
Elles sont consommées au cours de l'hémostase, leur durée de vie est d'environ une
semaine, les interactions paroi vasculaire lésée et PLQ, puis PLQ–PLQ, puis PLQ et facteurs
de coagulation mettent en jeu les divers composants de PLQ : le feuillet externe adhésion au
collagène lors de l’effraction de l'endothélium. L'actine et le système de microtubules
provoquent une adhésion des PLQ. Le faisceau de microtubules en se dépolymérisant en
filaments, participe à l'agrégation des PLQ [6,10].
Figure 4 : Schéma qui décrit la membrane plaquettaire et les granules
intra cytoplasmique.[6]
Facteur de Von Willebrand (vWF)
Il s’agit d’une protéine synthétisée à la fois par les cellules endothéliales et par les
mégacaryocytes, son précurseur est un monomère de 2050 acides aminés d’un poids
moléculaire de 270 kDa qui se polymérise secondairement en vWF de haut poids moléculaire
pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des corps de Weibel
plaquettes, au sein des granules α
Fibrinogène
Protéine soluble synthétisée par le foie, d’un PM de 340 kDa environ joue un rôl
dans l’agrégation PLQ en assurant
agrégats plaquettaires [9,10].
I .3 Déroulement de l’hémostase prim
L’hémostase primaire comporte 2 phases successives :
plaquettaire.
Figure 5
I.3.1 Le temps vasculaire :
La première réaction de
vasoconstriction réflexe localisée ce qui va permette de diminue
ralentir le flux sanguin ainsi que de favorise
I.3-2-Temps plaquettaire [5]
L’adhésion plaquettaire,
colle au sous endothélium grâce au facteur Vo
8
pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des corps de Weibel
des granules α , avant d’être libéré dans la circulation [7].
Protéine soluble synthétisée par le foie, d’un PM de 340 kDa environ joue un rôl
en assurant les ponts moléculaires inter-plaquettaires à l’origine des
I .3 Déroulement de l’hémostase primaire [12]
L’hémostase primaire comporte 2 phases successives : le temps vasculaire
: Déroulement de l’hémostase primaire
La première réaction de l’organisme après une brèche vascu
flexe localisée ce qui va permette de diminuer la perte sanguine et de
ralentir le flux sanguin ainsi que de favoriser les interactions PLQ / sous endothélium
L’adhésion plaquettaire, l'adhésion se produit en grande partie par la GPIb qui se
s endothélium grâce au facteur Von Willebrand qui sert de ciment. Une
pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des corps de Weibel-Palade, ou par les
[7].
Protéine soluble synthétisée par le foie, d’un PM de 340 kDa environ joue un rôle
plaquettaires à l’origine des
vasculaire et le temps
éroulement de l’hémostase primaire [9]
l’organisme après une brèche vasculaire est la
la perte sanguine et de
les interactions PLQ / sous endothélium [9].
sion se produit en grande partie par la GPIb qui se
n Willebrand qui sert de ciment. Une
9
première couche monocellulaire de plaquettes se constitue ainsi, les plaquettes adhérentes
s'activent et recrutent d'autres plaquettes circulantes
l’activation plaquettaire ; les plaquettes changent leurs formes et deviennent
sphériques, émettent des pseudopodes, ensuite se produit une dégranulation et release
(libération du contenu) plaquettaire, et enfin centralisation des granules et libération de
leurs contenus, les PLQ synthétisent les prostaglandines (thromboxane A2 (TX A2))
puissant proagrégant et vasoconstricteur.
Le phénomène «flip-flop»: réarrangement des phospholipides (PL) des membranes
plaquettaires: les PL concentrent les facteurs de coagulation à leur surface et favorisent
leurs interactions.
L’agrégation plaquettaire : sur la première couche de plaquettes se fixe d'autres
plaquettes. Les GP IIbIIIa de surface, lors de l'activation plaquettaire subissent une
modification conformationnelle qui leur permet de fixer le fibrinogène en présence de
calcium. L’agrégation plaquettaire se fait ainsi grâce au fibrinogène qui établit des ponts
entre les plaquettes, créant un premier thrombus fragile (agrégation réversible). Grâce à la
libération des enzymes et du contenu granulaire des plaquettes, le caillot se solidifie
(agrégation irréversible), constituant le thrombus blanc ou clou plaquettaire.
Figure 6 : Schéma présente l’adhésion, l’activation et l’agrégation
plaquettaire. [6]
10
I.4 Exploration de l’hémostase primaire [6]
Il existe de nombreux tests permettant l’exploration de l’hémostase primaire.
I.4.1 La numération plaquettaire est un test primordial pour l’étude de l’hémostase
primaire. En cas de constatation d’une thrombopénie (plaquettes inférieures à 150.000/mm3),
l’examen doit être contrôlé sur un 2ème prélèvement et confirmé par l’étude du frottis sanguin.
Cette vérification indispensable permet d’exclure l’existence d’agrégats plaquettaires formés
in vitro, parfois à l’origine d’un diagnostic erroné [7].
I.4.2.Le temps de saignement (TS) : un test global explorant l’hémostase primaire in vivo,
qui consiste à mesurer le temps nécessaire à l’arrêt du saignement après incision superficielle
de la peau du patient les deux tests utilisés sont :
Test de Duke, qui consiste à faire une incision à l'oreille avec un vaccinostyle et à
mesurer le temps d'arrêt du saignement.
Epreuves D’ IVY, acte inscrit à la NABM (Nomenclature des actes de biologie
médicale), est un test global explorant l’hémostase primaire in vivo, qui consiste à
mesurer le temps nécessaire à l’arrêt du saignement après incision superficielle de
la peau du patient [5].
� Technique d’ivy incision, une incision cutanée superficielle au niveau de
l’avant bras sous une pression constante de 40 mmHg, dans ces conditions, le
temps de saignement (TS) se situe entre 4 et 8 minutes [7].
� Technique d’ivy 3 point: le brassard d'un tensiomètre est appliqué au bras et la
personne effectuant le prélèvement applique une pression déterminée. Ensuite,
après désinfection locale à l'éther, 3 petites incisions, non douloureuses, sont
réalisées à l'aide d'une "microlance" sur la face antérieure de l'avant-bras. Dès
que la première goutte de sang apparaît, un chronomètre est déclenché.
Les gouttes de sang sont recueillies toutes les 30 secondes sur un buvard jusqu'à
l'arrêt des 3 saignements. Le temps de saignement moyen est ainsi déterminé est
se situe entre 2 – 4 min [13].
Le TS est allongé s'il est supérieur à 10 mn, le TS est indiqué dans les cas suivant :
bilan préopératoire, atteinte hépatique, bilan d'une hémorragie, surveillance de traitement par
les AVK. Au total, il s’avère que le TS n’est pas ou peu reproductible, avec une sensibilité et
11
une spécificité mauvaises, ainsi qu’un manque de productivité. Le TS est un geste invasif
pouvant laisser des cicatrices. Le TS n’est pas considéré comme approprié pour l’exploration
de l’hémostase primaire. Il existe des techniques de substitution [13].
I.4.3 Le temps d’occlusion :
Le temps d’occlusion correspond au temps nécessaire à l’obturation d’une membrane de
collagène par le clou plaquettaire en présence d’agoniste plaquettaire (ADP ou épinéphrine)
dans des conditions de flux standardisé. Il assure ainsi une détection simple et rapide d’un
dysfonctionnement plaquettaire congénital, héréditaire ou acquis [14].
Prescription
Le temps d’occlusion est prescrit dans deux cas, le premier c’est le dépistage de la
maladie de Willebrand et les autres thrombopathies, et le deuxième dans la détection d’un
dysfonctionnement plaquettaire induit par l’aspirine [14].
Interprétation des résultats de test ;
Figure 7 : Schéma d’interprétation des résultats du test d’occlusion [14]
12
I.4.4 Etude du facteur Von Willebrand [15].
Il existe deux méthodes de dosage du facteur van Willebrand :
� Dosage du Vwf- Ag : méthode immunologique qui quantifie le facteur Van
Willebrand par son antigénicité.
� Dosage du vWF: RCo : méthode fonctionnelle qui quantifie le facteur Von
Willebrand par son activité cofacteur de la ristocétine
I.4.5 dosage du facteur VIII [15]
Le dosage de facteur VIII a un rôle dans le diagnostic de la maladie de Willebrand
(type 1, 2A, 2B, 2M, 3).
� Maladie de Willebrand de type 1 (déficit quantitatif en facteur vWF) et de type 2
(déficit quantitatif en vWF) : diminution proportionnelle de taux de facteur
VIII,
� Maladie de Willbrande de type 2B (déficit quantitatif totale en facteur de Von
Willebrand) : le déficit en facteur VIII est plus sévère à environ 5-8%.
� Maladie de Willebrand de type 2N (diminution de l’affinité de vWF pour le
facteur VIII) : le taux de facteur de Von Willebrand et de facteur VIII sont
diminués à environ 12-15%.
I.4.6 Test photométrique d’agrégation plaquettaire :
Test réalisé in vitro pour l’évaluation des troubles de la fonction plaquettaire [6].
1.4.7. La recherche d’une fragilité capillaire :
Le nombre de pétéchies formées au pli du coude est apprécié après avoir appliqué un
brassard à tension sous une pression de 10 cm d’Hg pendant 5 min (brassard approprié,
adulte, enfant ou nourrisson) [6].
I.4.8.Médullogramme
Étude de la thrombopoïèse : il permet de différencier les thrombopénies centrales des
thrombopénies périphériques [6].
13
II. COAGULATION
II .1 definition et acteurs de la coagulation
II.1.1 definition [16]
La coagulation est une succession de réactions enzymatiques qui aboutissent à la
formation du réseau de fibrine qui enserre l’amas de plaquettes fixées sur la brèche vasculaire.
L’étape finale de la coagulation est la transformation de fibrinogène en fibrine, sous
l'action de la thrombine.
II.1.2 Acteurs de la coagulation [1, 6, 7, 8, 10,17]
La coagulation comme l'hémostase primaire met en jeu des cellules et des facteurs
plasmatiques.
II.1.2.1 Eléments cellulaires
Les cellules endothéliales et les monocytes, les fibroblastes : après stimulation par
certaines cytokines ou des facteurs physico-chimiques ces cellules peuvent exprimer à
leur surface le facteur tissulaire (FT) qui est l'élément déclenchant majeur de la
coagulation.
le facteur tissulaire : anciennement appelé thromboplastine tissulaire, c’est un
récepteur membranaire de très haute affinité pour le facteur VII, il est normalement
absent de la circulation sanguine.
Les plaquettes : activées exprime des phospholipides anioniques membranaires qui
serviront de surface de catalyse aux réactions de coagulation.
Les plaquettes (tout comme les monocytes) peuvent aussi libérer dans le milieu
plasmatique de petits fragments de membrane appelés microvésicules capables elles
aussi de supporter le phénomène de coagulation et donc de l'amplifier.
II.1.2.2 Eléments non cellulaires: facteurs de coagulation
Les facteurs de la coagulation désignés par des chiffres romains (tableau I), synthétisés
pour la plupart par le foie, sont divisés en précurseurs (pro-enzymes ou zymogènes) de sérine-
protéases (facteurs II, VII, IX, X, XI, XII) , en cofacteurs (facteurs V, VIII) et le facteur
stabilisant de la fibrine (facteur XIII) et en substrat (fibrinogène) ces factures existe sous deux
formes : forme inactive: proenzyme c’est la forme circulante dans le plasma. (ex. FVII :
proconvertine) forme active (ex. FVIIa : convertine) [17].
14
La vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse de 4 facteurs de la coagulation
(facteurs II, VII, IX, X = facteurs vitamine K dépendants ou PPSB (Prothrombine,
Proconvertine, F.Stuart, F.antihémophilique B)).
Pour que l'activation enzymatique des facteurs de la coagulation se déroule
normalement, la présence de phospholipides et de calcium est nécessaire. Les phospholipides
proviennent de deux sources principales, les plaquettes et les tissus (thromboplastine
tissulaire).
Tableau I: les facteurs de la coagulation et les substances apparentées [18].
Tous les zymogènes sont des précurseurs de sérine protéases, sauf le facteur XIII (zymogène d’une transglutaminase)
. HCII : cofacteur II de l’héparine ; ND : non déterminé.
* : Synthèse vitamine K dépendante.
** : Facteur tissulaire n’est pas une protéine plasmatique mais une protéine membranaire.[18]
15
II.2 Déroulement de la coagulation [6, 7,10]
La coagulation se déroule en plusieurs étapes qui sont intriquées avec les différentes
phases de l’hémostase primaire. Il existe deux concepts de coagulation et dans les deux cas,
la voie finale commune comprend l'activation du facteur X en facteur Xa.
II. 2.1 Concept actuel de la coagulation [18]
In vivo la rupture de la continuité endothéliale avec exposition du facteur tissulaire est
l'élément primordial responsable de l'initiation de la coagulation. Selon le concept actuel, la
coagulation se déroule en trois phases :
Phase d’initiation : facteur tissulaire (FT) fixe FVII (des traces de FVII déjà activé
existent dans le plasma) circulant qu’il active formant un complexe : [VIIa-FT]. En
fonction de la quantité du FT, deux voies d'activation sont possibles soit le FT est
en excès, [VIIa-FT] active directement FX ou le FT est en faible quantité, [VIIa-FT]
active FIX, l’accumulation du FIXa en présence de son cofacteur FVIIIa, de PL et
d'ions calcium permettra secondairement l'activation du FX en FXa.
A. Le facteur tissulaire (FT) est une protéine transmembranaire. La partie extracellulaire
comporte deux sous-unités FT1 et FT2 qui interagissent avec le facteur VII (FVII) de la coagulation. Le FVII est une proenzyme, comprenant un domaine Gla, deux sous-unités epidermal growth factor (EGF)-like (EGF1 et EGF2) puis un domaine catalytique.
B. L’interaction avec le FT induit une modification conformationnelle du FVII qui démasque son site catalytique. Il en résulte un complexe [FT-FVIIa] qui activera le FX.
Figure 8 : Phase d’initiation de la coagulation [19]
16
Phase d’amplification : la thrombine FIIa, outre son action sur le Fg, elle catalyse sa
propre génération : FIIa favorise l'activation du FVIII, du FV et du FXI.
A. Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FX et le FIX. Le FIXa active lui aussi le FX.
Le FXa active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). La thrombine génère les premières traces de fibrine, trame du caillot. Cette réaction se déroule à la surface des plaquettes.
B. La thrombine transforme le dimère FVIII en hétérotrimère FVIIIa. Le complexe [FVIIIa-FIXa] ou tenase intrinsèque induit une activation importante du FX. En outre la thrombine active le FV en FVa et le FXI en FXIa. À la fin de cette phase se concentrent à la surface des plaquettes plusieurs facteurs activés dont le FXa, le FIIa, le FIXa, le FVIIIa et le FVa.
Figure 9 : Phase d’amplification de la coagulation [19]
Phase de propagation : la fin de la cascade de la coagulation aboutit à la thrombine
qui va activer les PLQ. Celles-ci vont alors libérer leurs granules, recrutant ainsi
d’autres plaquettes. A leurs surfaces, le même processus va pouvoir se développer….
Etc . La thrombine ainsi formée va activer FXIII qui va stabiliser le caillot de fibrine
17
INITIATION
PROPAGATION:IIa active PLQ
AMPLIFICATION
Figure 10 : différentes phases de la coagulation concept actuel [20]
II.2.2 Concept classique [10]
In vitro, la coagulation peut être initiée par deux voies. La voie extrinsèque ou exogène
(initiée par l’exposition du sang au FT). La voie intrinsèque ou endogène (initiée par
l’exposition du sang à une surface chargée négativement représentée par les structures du
sous-endothélium), la coagulation est déclenchée par la fixation des facteurs du système
contact composé de 4 facteurs (FXII, prékallicréine PK, KHPM, FXI) aux surfaces
électronégatives du sous endothélium. Il s’en suit l’activation du FXII, la transformation de
PK en Kallicréine qui active elle-même le FXII. Le facteur XIIa active le facteur XI. Ensuite
le facteur XIa active le facteur IX.
Formation de prothrombinase :
Le facteur IXa absorbé à la surface des phospholipides d’origine plaquettaire ou
tissulaire forme un complexe avec FVIIIa en présence de phospholipides (PL) chargées
négativement siégeant à la surface des PLQ activées et Ca++. Activation du FX par le
complexe IXa-VIIIa-PL-Ca++. Le facteur Xa en présence du cofacteur de facteur Va et des
PL forme le complexe prothrombinase et en présence aussi de Ca++ [10].
18
Figure 11 : Génération de la prothrombinase par les deux voies, la voie
intrinsèque et la voie extrinsèque. [21]
Formation de la thrombine [10]
Le complexe prothrombinase clive la molécule de prothrombine (FII) en thrombine
(FIIa). La thrombine est une enzyme extrêmement puissante, une molécule thrombine peut
coaguler 1000 fois son poids de fibrinogène qui est son principal substrat.
Rôle de thrombine (la fibrinoformation) [10].
La thrombine générée active en boucle le FXI, FVIII et FV. Il a aussi le rôle
d’activation des plaquettes. La thrombine protéolyse le fibrinogène en monomères de fibrine,
La polymérisation spontanée de ces monomères instable crée la trame du réseau de fibrine qui
structure le caillot. A la fin de cette étape ce caillot de fibrine est consolidé par l’action du
FXIII (lui-même activé par la thrombine) (La fibrinoformation figure 12).
Figure 12
Cette conception duelle de la coagulation est nécessaire pour l’interprétation des bilans
d’hémostase et l’exploration de toute anomalie de l’hémostase.
II.3.Régulation de la coagulation
Tableau II : Présentation des inhibiteurs de la coagulation
Dans le plasma, il existe plusieurs systèmes anticoagulants physiologiques dont le rôle
est de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions pro
niveau basal. Ce sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il y a 3 systèmes
inhibiteurs principaux:
19
Figure 12 : La fibrinoformation [10]
Cette conception duelle de la coagulation est nécessaire pour l’interprétation des bilans
émostase et l’exploration de toute anomalie de l’hémostase.
II.3.Régulation de la coagulation
Présentation des inhibiteurs de la coagulation
Dans le plasma, il existe plusieurs systèmes anticoagulants physiologiques dont le rôle
t de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions pro
e sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il y a 3 systèmes
Cette conception duelle de la coagulation est nécessaire pour l’interprétation des bilans
Présentation des inhibiteurs de la coagulation [20]
Dans le plasma, il existe plusieurs systèmes anticoagulants physiologiques dont le rôle
t de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions procoagulantes à un
e sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il y a 3 systèmes
� l’antithrombine (ATIII)
aussi inhiber un peu moins efficacement les facteurs XI, IX et VII activés(Fig.11).
Son action est considérablement accélérée par l'héparine (environ 1000 fois
� Le système protéine S
protéine C zymogène de sérine
La protéine C activée exprime sa fonction anticoagulante en présence d'un
cofacteur, la protéine S.
L'activation de la protéine C est réalisée par la thrombine
situé à la surface de la cellule endothéliale,
� L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI
facteur tissulaire et les facteurs X et VII activés inhibant ainsi principalement
l'activation de la voie extrinsèque de la coagulation
Figure 13 : les m
Les sulfates d’héparine de l’endothélium forment un complexe avec AT plasmatique, ce
complexe inhibe les facteurs actifs de la coa
au récepteur PAR endothélial et induit la production de NO et prostacycline.
La thrombine se fixe à la thrombomoduline et active la protéine C plasmatique. La
protéine C activée (en présence de la protéine
perdent leurs fonctions cofacteurs.
FT libère est en faible quantité).
20
l’antithrombine (ATIII) inhibe surtout la thrombine et le fac
un peu moins efficacement les facteurs XI, IX et VII activés(Fig.11).
Son action est considérablement accélérée par l'héparine (environ 1000 fois
Le système protéine S - protéine C : la synthèse est vitamine K dépend
C zymogène de sérine-protéase, activée elle inhibe les fact
activée exprime sa fonction anticoagulante en présence d'un
cofacteur, la protéine S.
L'activation de la protéine C est réalisée par la thrombine en présence d'un cofacteur
la cellule endothéliale, la thrombomoduline
L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), est capable de complexer le
facteur tissulaire et les facteurs X et VII activés inhibant ainsi principalement
l'activation de la voie extrinsèque de la coagulation
les mécanismes de la régulation de la coagulation
ulfates d’héparine de l’endothélium forment un complexe avec AT plasmatique, ce
complexe inhibe les facteurs actifs de la coagulation, surtout la thrombine.
au récepteur PAR endothélial et induit la production de NO et prostacycline.
hrombine se fixe à la thrombomoduline et active la protéine C plasmatique. La
protéine C activée (en présence de la protéine S, PLP et Ca2+) clive les FVa et FVIIIa qui
perdent leurs fonctions cofacteurs. Le complexe Xa-TFPI-Vlla-FT bloque l'act
FT libère est en faible quantité).
le facteur Xa, mais peut
un peu moins efficacement les facteurs XI, IX et VII activés(Fig.11).
Son action est considérablement accélérée par l'héparine (environ 1000 fois)
èse est vitamine K dépendante, la
ctivée elle inhibe les facteurs Va et VIIIa.
activée exprime sa fonction anticoagulante en présence d'un
présence d'un cofacteur
est capable de complexer le
facteur tissulaire et les facteurs X et VII activés inhibant ainsi principalement
de la régulation de la coagulation [10]
ulfates d’héparine de l’endothélium forment un complexe avec AT plasmatique, ce
ulation, surtout la thrombine. Ce dernier se lie
au récepteur PAR endothélial et induit la production de NO et prostacycline.
hrombine se fixe à la thrombomoduline et active la protéine C plasmatique. La
S, PLP et Ca2+) clive les FVa et FVIIIa qui
FT bloque l'activité du FT. (si
21
II.4.Exploration de la coagulation [13]
II.4.1 Etape pré-analytique
Prélèvement veineux, acheminé au laboratoire sans délai: garrot peu serré, pose depuis
moins d’une minute. Le premier tube prélevé ne doit pas être celui de l’hémostase (activation
de la coagulation quand la veine est traversée par l’aiguille).
Le tube utilisé pour les tests d’hémostase sera sous vide, en verre siliconé ou PET
(polyéthylène téréphtalate) « étanchéifié » portant le marquage CE. L’anticoagulant utilisé est
le citrate trisodique 0,109 M (3,2 %), 1V citrate/9V sang. Si hématocrite <30% ou >55%,
volume d’anticoagulant doit être ajusté.
Centrifugation à 2500/3000g pendant 15 min afin d’obtenir un plasma pauvre en
plaquettes. Il sera utile de réaliser une 2ème centrifugation pour certains tests. L’échantillon
est analysé dans les 2 heures, sinon congélation à -80°C.
II.4.2 les Tests de première intention
II.4. 2 1 Temps de Quick (TQ):
Le temps de Quick est le temps de coagulation à 37° C d'un plasma citraté, recalcifié
en présence d'un excès de facteur tissulaire et de phospholipides. Le temps de Quick
consiste à comparer en présence de thromboplastine calcique, les temps de
coagulation d'un plasma pauvre en plaquettes par rapport à un plasma témoin normal
traité dans les mêmes conditions. Le résultat est exprimé en pourcentage d’activité, en
désignant ce pourcentage sous le nom de taux de prothrombine TP. Le TP est
exprime en %. VN: 70-100%. Cette conversion se fait grâce à une droite de Thivolle
Le TQ explore de façon globale les facteurs de coagulation de la voie exogène de la
coagulation (facteurs VII, X, V, II et fibrinogène). En principe il est indiqué dans le
bilan préopératoire, et dans la rechercher d’un désordre de la voie exogène, et dans
l’évaluation du degré d’insuffisance hépatocellulaire, surveiller un traitement
anticoagulant oral (l’ INR est utilisé pour la surveillance du traitement AVK afin de
réduire les variations liées aux différentes thromboplastines).
INR = [TQ patient/TQ témoin] ISI ;(INR : International Normalized Ratio, ISI :
International Index Sensibilité).
22
II.4.2. Temps de céphaline avec activateur (TCA).
Le TCA mesure le temps de coagulation à 37°C d’un plasma en présence de
phospholipides (céphaline), d’un activateur de la phase contact (kaolin, acide éllagique, célite
ou autre) et de calcium, l’expression des résultats chez l’adulte : en principe le temps obtenu
est exprimé par rapport au temps du plasma témoin, dont la valeur moyenne varie selon les
réactifs utilisés. Le résultat est rendu sous forme de ratio M/T,
Ratio normal = 1,2. Le TCA est allongé lorsque le ratio > 1,2 chez l’adulte.
II.4.2.3. Dosage fonctionnel du fibrinogène
La méthode utilisée est chronométrique de VON GLAUSS qui consiste à mesure le
temps de coagulation à 37°C d’un PPP du patient dilué en présence de Ca2+ et d’un excès de
thrombine. La droite de calibration réalisée à l’aide d’un plasma titre en fibrinogène. Cet
examen est fait très fréquemment car les anomalies peuvent être responsables de troubles
graves de la coagulation (syndrome de défibrination). Certaines anomalies sont acquises
(coagulation intra-vasculaire disséminée: CIVD), d'autres sont congénitales (afibrinogénémie
congénitale). Dans certains cas, on trouve aussi des fibrinogènes anormaux c'est-à-dire
présents mais de faible qualité fonctionnelle: dysfibrinogénémie.VN: 2-4g/l.
II.2.3. Tests de seconde intention,
• Dosage de l’activité des facteurs de coagulation [6]
Le dosage peut se faire par 2 techniques différentes :
La première est la mesure de l'activité biologique d'un facteur effectuée par la correction
apportée par le plasma à tester avec un réactif dépourvu du facteur à doser c’est la méthode la
plus utilisée.
La deuxième technique est le dosage immunologique à l'aide d'anticorps spécifique
dirigé contre les différents facteurs de la coagulation.
Le choix des dosages à effectuer sera orienté par l'allongement de TCA ou/et du TP.
• Autres méthodes pour l’exploration de la coagulation :
Etude des systèmes inhibiteurs de la coagulation [8].
Recherche de la résistance à la protéine Ca (APCR biologie moléculaire).
Dosage de l’activité de l’AT : le test consiste à incubé le plasma en présence de
d’héparine et d’une quantité fixe et en excès de thrombine, puis la mesure de la
23
thrombine résiduelle par son activité amodolytique sur le substrat chromogène
(libération de paranitroaniline). La quantité de thrombine résiduelle est inversement
prportionnelle à l’antithrombine. La valeur normale varie entre 80 à 120%.
Dosage de l’activité de la PC.
Dosage de l’activité de la PS.
Etude en biologie moléculaire, le développement des techniques de biologie
moléculaire a permis de mieux comprendre certains déficits de la coagulation et
parfois d'en faire le diagnostic [8].
• Les tests analytiques [6]
Il existe un certain nombre de tests permettant d’explorer isolément chacune des
étapes de la coagulation parmi ces testes :
� Thromboplastino-formation endogène qui s’explorer soit par un test de la
consommation de prothrombine ou le test de BIGGS et DOUGLAS.
� Thrombino-formation : la thrombino-formation s’explore par le test dit de
« génération de thrombine ». Les anomalies de thrombino-formation sont rares
et le test de génération de thrombine ne se fait pas en pratique courante.
�
III. FIBRINOLYSE
III.1 définition La fibrinolyse est le troisième temps de l'hémostase, elle tend à empêcher l'installation
mais surtout l'extension du caillot en détruisant les polymères de fibrine. Lorsque le caillot est
formé, la fibrinolyse physiologique permet de le reperméabiliser [10].
III.2 Acteurs de la fibrinolyse.
III.2.1 Éléments cellulaires [22, 10, 6]
Les monocytes et des cellules endothéliales synthétisent et portent à leurs surface des
facteurs activateurs (tPa) ou inhibiteurs de la fibrinolyse (PAI) qu’elles peuvent exprimer
lorsqu'elles sont activées.
24
Figure 14 : Schéma des différents acteurs de la fibrinolyse [6]
III.2.2 Les éléments plasmatiques.
Le système fibrinolytique (comme celui de la coagulation) consiste en une cascade de
réaction enzymatique. Il y a des activateurs et des inhibiteurs qui régulent la formation de
plasmine à partir d’un précurseur d’enzyme circulant le plasminogène [22].
Plasminogène:[22,23 ,10]
Précurseur inactif, synthétisé essentiellement par le foie. Néanmoins, les polynucléaires
éosinophiles, le rein et la cornée sont également capables de le synthétiser. Le plasminogène
est une glycoprotéine constituée d’une seule chaîne de 791 acides aminés, son poids
moléculaire est d’environ 92, il circule dans le plasma sous forme libre (environ 20 %) ou
sous forme liée à l’HRGP (histidine riche glycoprotein), à l’α 2-antiplasmine et au
fibrinogène. La molécule comprend sept domaines structurels : un peptide de préactivation,
cinq domaines en boucle appelés kringles (K1 à K5) et un domaine qui porte le site
responsable de l’activité protéolytique. Les kringles confèrent au plasminogène sa capacité à
se lier aux résidus lysine de différentes molécules (fibrine, α 2-antiplasmine, HRGP… Il est
codé par un gène situé sur le chromosome 6. La grossesse et l’interleukine 6 (IL6) induisent
une augmentation de l’expression du gène du plasminogène.
25
� Les activateurs de la fibrinolyse [22, 10,6]
L'activation du plasminogène en plasmine se fait grâce à des activateurs de deux
types :
� La voie de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) :
Cette substance est synthétisée de façon quasi exclusive par la cellule endothéliale qui
la libère sur le site du caillot lors de tout phénomène d'agression.
� La voie de la pro-urokinase-urokinase (U-PA) :
La forme circulante est la pro-urokinase synthétisée par les cellules rénales et d'autres
cellules parenchymateuses. La pro-urokinase s'active en urokinase essentiellement au contact
du caillot de fibrine d’inhibiteurs.
les inhibiteur de la fibrinolyse [22, 10, 6]
� Inhibiteurs de la plasmine : alpha 2 antiplasmine, alpha 2 macroglobuline
� Inhibiteurs des activateurs du plasminogène : le PAI-1 est l'inhibiteur
surtout du t-PA et le PAI-2, présent essentiellement chez la femme enceinte,
est inhibiteur de l'urokinase.
�
III.3.Déroulement de la fibrinolyse [22]
III.3. 1.Activation de la fibrinolyse
En l'absence de fibrine, le plasminogène circulant est inactif (proenzyme). Le t-PA
circulant est lié à son inhibiteur (PAI-1) et la pro-urokinase circulante est également peu
active. Dès que se forme des traces de fibrine, la cellule endothéliale libère du t-PA parfois en
quantité très importante (phénomène favorisé par l'hypoxie, la stase, l'acidose ou certaines
cytokines).
Le t-PA qui a une forte affinité pour la fibrine, active le plasminogène en plasmine
(uniquement au niveau du caillot de fibrine, et non pas dans le courant plasmatique). De
même la présence de fibrine favorise l'activation de la pro-urokinase en urokinase. Par
ailleurs, les monocytes, activés par différentes cytokines, (interleukine-1, TNF) expriment à
leur surface différents récepteurs dont le récepteur à l'urokinase. En fixant l'urokinase, ils
participeront à la destruction du caillot de fibrine
26
Figure 15 : Les voies d’activation du plasminogène [6]
III.3.2.Dégradation de la fibrine par la plasmine [6]
Au niveau du caillot, la plasmine générée dégrade la fibrine en produisant des fragments
très hétérogènes, appelés PDF (produits de dégradation de la fibrine). Certains PDF sont
spécifiques de la fibrine ce sont les D-Dimères (ce nom leur a été donné car ils portent tous la
structure D-D).
Figure 16 : Dégradations de la fibrine [6].
27
III.4 Régulation de la fibrinolyse [22,23]
L’anti plasmines
� α2-AP: de synthèse hépatique, inhibe rapidement la plasmine libre, se fixe aux
chaînes α de la fibrine ce qui lui permet d’éviter une lyse prématurée du caillot.
α2-macroglobuline: action lente
C1estérase-inhibiteur : inhibe la voie XII-dépendante
HRG (glycoprotéine riche en histidine): forme un complexe réversible avec 50% du
Pg plasmatique et réduit la quantité de Pg capable de se lier à la fibrine au cours de
la coagulation
Inhibiteurs du plasminogène [24]
� HGRP PM 60 000, se lie à LBS --> diminution de fixation du Plg à fibrine
� Lipoprotéine α en compétition avec le plasminogène pour la fixation sur la
fibrine
� Thrombospondine PM 450 000, forme un complexe avec LBS du Plg
� TAFI (le thrombin activatable fibrinolysis inhibitor ou l’inhibiteur de la
fibrinolyse activé par la thrombine ): synthétisé par le foie, activé par la
thrombine en présence de thrombomoduline , le TAFI protège la fibrine de sa
dégradation par la plasmine et inhibe la fibrinolyse en détachant des résidus
lysine au niveau C-terminal de la fibrine partiellement dégradée réduisant ainsi
la fixation du plasminogène à la fibrine.
III.4 Test d’exploration de la fibrinolyse [22].
III.4.1 Test global : temps de lyse des euglobulines, test de VAN KAULA [22,23].
La précipitation des euglobulines permet de séparer le fibrinogène, le plasminogène et
ses activateurs des inhibiteurs des protéases. Le temps normal est supérieur à 3H. En cas de
temps inférieur, il existe une « hyperfibrinolyse ».
III.6.2 Tests indirects [22,23]
Dosage du fibrinogéne, appréciation indirecte de la fibrinolyse. En cas
de fibrinogène bas, on suspecte une «hyperfibrinolyse».
28
Temps de reptilase et/ou temps de thrombine, ils sont allongés en
présence de PDF.
Dosage des PDF (produits de dégradation de la fibrine et du
fibrinogène) : le taux est elevés en cas d'activation de la fibrinolyse.
Dosage des D-dimères : ils correspondent à des fragments de PDF et
sont élevés en cas de fibrinolyse.
Complexes solubles : association de monomères de fibrine à des PDF
ou du fibrinogène. Leur mesure permet le diagnostic différentiel entre CIVD et
fibrinolyse.
Test analytique : plasminogène, tPA ...
29
CHAPITRE 2
HEMOSTASE PHYSIOLOGIQUE
DE LA GROSSESSE, PENDANT
L’ACCOUCHEMENT ET LE POST-
PARTUM
30
Une grossesse normale est associée à des changements majeurs dans tous les aspects de
l’hémostase, l'augmentation des concentrations de la plupart des facteurs de coagulation,
diminution des concentrations de certains anticoagulants naturels et en diminuant l'activité
fibrinolytique, maintenant la fonction placentaire pendant la grossesse. Les changements dans
la coagulation sanguine et de la fibrinolyse pendant la grossesse créent un état
d'hypercoagulabilité [25, 3,4].
Ce phénomène, probablement en raison de changements hormonaux, protège la femme
d'une hémorragie fatale lors de l'accouchement, mais elle prédispose à des thromboembolie,
le solde global se déplace vers l'hypercoagulabilité apparente, qui est plus marquée autour du
terme et la période post-partum immédiat [25].
L’augmentation du risque thrombotique est maximale dans le post-partum immédiat et
perdure pendant au moins 6 semaines [25]. Ce risque est multifactoriel : correction rapide de la
thrombopénie, accentuation du déficit en PS et persistance d’un taux élevé de vWF et de
fibrinogène [26].
Dans le même temps, les taux des facteurs de coagulation se normalisent (en 3 à 6
semaines en moyenne), ainsi que l’hypofibrinolyse de fin de grossesse (30 min après la
délivrance). Ainsi, le pic d’activité procoagulante, proplaquettaire et hypofibrinolytique
survient immédiatement après la séparation du placenta, et pendant les 3 heures du post-
partum immédiat, objectivé par une importante augmentation du taux des D-dimères [25].
En résumé : les modifications de l’hémostase observées au cours de la grossesse
normale sont proches de celles décrites dans une CIVD, d’où le terme « pré-CIVD » souvent
utilisé, la connaissance de ces modifications est indispensable au diagnostic et aux
traitements des pathologies de la grossesse [3].
IV.1 HEMOGRAMME DE LA FEMME ENCEINTE.
Les modifications hormonales majeures de la grossesse entraînent des changements de
nombreux paramètres hématologiques (tableau III). L’hémogramme est un examen biologique
participant réglementairement à la surveillance de toute grossesse. L’interprétation des
résultats doit prendre en compte les modifications physiologiques liées à la grossesse et le
contexte clinique. Une anomalie hématologique isolée peut révéler une pathologie maternelle
31
parfois sévère et doit alors faire compléter sans délai le bilan hématologique par un bilan de
coagulation. L’hémogramme est aussi d’une grande utilité dans la surveillance de certaines
pathologies
Tableau III : Hémogrammes chez la femme enceinte, intervalles de référence
à 95 % des principaux paramètres hématologiques au cours de la grossesse
[27]
Période de gestation Premier
trimestre
Deuxième
trimestre
Troisième
trimestre
Globules rouges (1012/L) 3,5 – 4,5 3,2 – 4,4 3,1 – 4,4
Hématocrite (L/L) 0,31 – 0,41 0,30 – 0,38 0,28 – 0,39
Volume globulaire moyen
(fL)
81 – 96 82 – 97 81 – 99
Globules blancs (109/L) 5,7 – 13,6 6,2 – 14,8 5,9 – 16,9
Poly. Neutrophiles (109/L) 3,6 – 10,1 3,8 – 12,3 3,9 – 13,1
Poly. Eosinophiles (109/L) 0 – 0,6 0 – 0,6 0 – 0,6
Lymphocytes (109/L) 1,1 – 3,5 0,9 – 3,9 1 – 3,6
Poly. basophiles (109/L) 0 – 0,1 0 – 0,1 0 – 0,1
Monocytes (109/L)
0 – 1 0,1 – 1,1 0,1 – 1,1
Plaquettes (109/L 174 – 391 171 – 409 155 – 429
Variation du taux de l’hemoglobine chesz la femme enceinte
Il existe une anémie dite physiologique, secondaire aux variations indépendantes et
inégales du volume globulaire et du volume plasmatique, une baisse du taux d’hémoglobine
est notée dès 8 SA, jusqu’à 22 SA, date à laquelle elle se stabilise, voisine de 11 g/dl, pouvant
s’accentuer jusqu’à 10,5 g/dl, au moment de l’accouchement, le taux d’hémoglobine est
abaissé dés la 8eme SA jusqu’ 22 SA.
32
IV.2 MODIFICATIONS DES PARAMETRES DE L’HEMOSTASE
PRIMAIRE
Les plaquettes
Tableau IV : Variation du taux des plaquettes aux cours de la grossesse
(valeurs extrêmes, moyennes et déviations standards). [25, 28,29].
Paramètres Semaines de grossesse
11-15 26-30 36-40
Plaquettes (G/l) 106-358 101-331 91-317
Une diminution modérée du chiffre des plaquettes est l’anomalie la plus communément
observée. Selon différentes études, cette diminution physiologique, varie de 8 % à 15 %, entre
le 5ème mois et le terme, sans complication hémorragique [28,30 ,31]. Dans la plupart des cas, il
s’agit d’une «thrombopénie gestationnelle », caractérisée par un chiffre de plaquettes normal
avant la grossesse, une correction spontanée après l’accouchement, l’absence de
thrombopénie néonatale, sa physiopathologie est multiple : dilution par augmentation du
volume plasmatique, activation plaquettaire, maximum au troisième trimestre, liée à une
CIVD physiologique au minimal [3, 32-34].
Cette activation entraîne une destruction plaquettaire, en partie compensée par une
production accrue, d’où l’augmentation du volume des plaquettes [26,29].
Fibrinogènes et facteur de Von Willebrand
On observe sur le tableau une augmentation de la concentration plasmatique de
fibrinogène par rapport aux niveaux non-enceintes (2,5-4,0 g /l), au cours de la grossesse et
la 1ere semaine post partum [35-38], le taux de vWF s’élève précocement à partir de 10-11
semaines d’aménorrhée (SA), avec des taux à 34-35 SA reflétant ceux du terme, la protéine
de clivage du vWF, l’ADAMTS13, de découverte récente à été peu étudiée pendant la
grossesse ; une revue récente à montre une diminution progressive de son activité maximale
au 36 SA et dans le post-partum immédiat qui est associée à une augmentation du vWF cela
constitue une augmentation du risque thrombotique et des pathologies obstétricales [39,40].
33
Tableau V : Variation du taux de facteur de van willebrand et de fibrinogène
pendant la grossesse et le post-partum (moyennes et valeurs extrêmes [25,28,29].
Semaines de grossesse Post-partum
Paramètres 11-15 26-30 36-40 1 Semaine
8 semaines > 12
semaines
Facteur de Van
Willebrand (%)
133 (56-313) 210 (80-492) 376 (133-1 064) 351 93
78
Fibrinogène (g/l 3,6 (2,6-5,2) 3,8 (2,6-5,4) 4,4 (2,9-6,2) 4,6 2,6 2,7
IV.3 PARAMETRES DE LA COAGULATION.
La plupart des facteurs de la coagulation augmentent pendant la grossesse (tableau 6), le
taux du facteur VIII augmente progressivement au cours de la grossesse, l’augmentation des
taux des facteurs VII et X, pouvant atteindre 120% à 180 %, est responsable du
raccourcissement du temps de Quick observé à mi-grossesse et jusqu’au terme [28, 30].
Les taux des facteurs V et II ne varient pas pendant la grossesse, le taux du facteur XI
diminue en moyenne de 20 % à 30 %, avec un déficit gestationnel pouvant aller jusqu’à 40 %
de la normale.
34
Tableau VI : Paramètres de la coagulation augmentant ou restant stables
pendant la grossesse et le post-partum (valeurs moyennes et valeurs extrêmes)
[25,28, 39,].
Semaines de grossesse Post-partum
Paramètres 11-15 26-30 36-40 1Semaine 8 semaines > 12
semaines
Facteur VII (%)
111 (60-206) 158 (75-332) 171 (87-336) 104 94
91
Facteur X (%) 119 (74-203) 103 (62-69) 127 (72-208) 101 91 92
Facteur V (%) 93 (46-188) 82 (34-195) 85 (39-184) 98 80 84
Facteur II (%) 125 (70-224) 120 (73-214) 115 (68-194) 110 106
107
Facteur VIII (%) 122 (53-833) 162 (67-528) 212 (75-570) 213 86 109
Facteur XI (%) 93 ± 23 77 ± 18 56 ± 14
IV 4. LES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION
Les inhibiteurs de la coagulation diminuent au cours de la grossesse, l’antithrombine
(AT) n’est pas modifiée par les hormones, on observe cependant une baisse modérée de 15 %
environ dans les dernières semaines de grossesse, cette diminution est le témoin d’une
activation de la coagulation, avec formation physiologique de thromboses inter-villeuses
placentaires [29]. L’évolution de la protéine C (PC) est variable selon le terme, un taux
augmenté au deuxième trimestre, suivi d’une diminution au troisième, puis d’une nouvelle
augmentation dans le postpartum immédiat [41, 42].
À l’inverse, on note une diminution progressive et importante de la protéine S (PS),
voisine de 50 % à terme et persistant deux mois dans le post-partum, plus longtemps en cas
d’allaitement, la concentration de la PS est hormonodépendante, il est ainsi recommandé de
ne pas doser la PS pendant la grossesse, même précocement. Le déficit de cet inhibiteur est
associé à l’augmentation du taux des facteurs VIII, IX, X et VWF, il est aussi responsable
35
d’une résistance à la PC activée acquise de la grossesse, et l’ensemble de ces variations
augmentent de façon significative le risque thrombotique [43].
TableauVII : Les variables hémostatiques à différents stades de la grossesse
[44]
Semaines de grossesse Post-partum Valeur
normal Paramètres 12-15 24 35 Délivrance
n 16
4Semains
post
partum n19
Après
l'allaitement
n=12-14
Complex
Prothrombine (%)
120 ^ 27 140 ^ 27 130 ^ 27 144 ^ 30 102 ^ 8.7 90 ^ 18 70–30
Antithrombine
(U/ml)
1.02 ^ 0.10 1.07 ^ 0.14 1.07 ^ 0.11 1.06 ^ 0.14 1.09 ^ 0.16
1.08 ^ 0.12
0.85–1.25
Protein C (U/ml) 0.92 ^ 0.13 1.06 ^ 0.17 0.94 ^ 0.2 1.01 ^ 0.20 1.03 ^ 0.14
0.91 ^ 0.17
0.68–1.25
Protein S,
total(U/ml)
0.83 ^ 0.11 0.73 ^ 0.11 0.77 ^ 0.10 0.77 ^ 0.11 0.93 ^ 0.11
1.00 ^ 0.18
0.70–1.70
Protein S, free
(U/ml)
0.26 ^ 0.07 0.17 ^ 0.04 0.14 ^ 0.04 0.12 ^ 0.05 0.19 ^ 0.06
0.25 ^ 0.06
0.20–0.50
Fibrin soluble
(nmol/l)
9.2 ^ 8.6 11.8 ^ 7.7 13.4 ^ 5.2 17.2 ^ 13.9 9.4 ^ 4
4 9.7 ^ 6.2 ,
15
Thrombin
antithrom(mg/l)
3.1 ^ 1.4 5.9 ^ 2.6 7.1 ^ 2.4 8.2 ^ 2.5 . 1.9 ^ 0.5 2.1 ^ 0.7 2.7
D-dimers (mg/l) 91 ^ 24 128 ^ 49 198 ^ 59 266 ^ 101 84 ^ 14
81 ^ 3.4
,80
Plasminogen
activator inhibitor-
1 (AU/ml
7.4 ^ 4.9 14.9 ^ 5.2 37.8 ^ 19.4 33.3 ^ 14.5 6.0 ^ 3.1
8.1 ^ 4.9
15
Plasminogen
activator inhibitor-
2 (mg/l)
31 ^ 14 84 ^ 16 160 ^ 31 150 ^ 45 3.0 ^ 8.7
1.3 ^ 1.9
,5
Cardiolipin
antibodies positive
2/25 2/25 3/23 2/16 2/11 0
36
IV.5 LE SYSTEME FIBRINOLYTIQUE
La capacité fibrinolytique diminue progressivement au cours de la grossesse, pour être
minimale au troisième trimestre [45], cette hypofibrinolyse contribue très certainement à la
prévention de l’hémorragie au moment de la séparation du placenta, de façon en apparence
paradoxale, le taux des D-dimères plasmatiques, qui devraient diminuer du fait de
l’hypofibrinolyse, augmente progressivement tout au long de la grossesse pour atteindre des
chiffres allant jusqu’à 198-266 mg/l à terme (N : inf. 80 mg/l) [47,48].
L’augmentation du taux de fibrinogène est en fait le témoin d’une augmentation de la
génération de thrombine, avec formation excessive de caillots de fibrine, entraînant à son tour
une fibrinolyse réactionnelle. La production accrue de thrombine est maximale en fin de
grossesse et contribue à la prévention de l’hémorragie de la délivrance. Elle est associée à une
augmentation significative et progressive des marqueurs d’activation de la coagulation
(fragments 1+2 de la prothrombine, complexes thrombine-antithrombine, D-dimères
plasmatiques) dont les taux sont multipliés par 3 à 8 au troisième trimestre [45].
La grossesse induit une baisse du tPA (activateur tissulaire du plasminogène), une
hausse du PAI 1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène) et la production du PAI 2 par le
placenta, le placenta sécrète également de l’urokinase qui va partiellement compenser la
baisse de tPA mais dans l’ensemble on assiste à une hypofibrinolyse qui favorise
l’augmentation des D-Dimères [48].
37
CHAPITRE 3
PATHOLOGIE DE L’HEMOSTASE
PENDANT LA GROSSESSE, ET LE
POST-PARTUM.
V. 1 PATHOLOGIES PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS
V. 1. 1 Anomalies des plaquettes
V.1.1.1 Thrombopénie et grossesse
La découverte d’une thro
une situation fréquente qui peut correspondre à
d’un syndrome hémorragique constitue le principal signe de gravité (purpura, épistaxis,
gingivorragies, etc.).
Un bilan de coagulation standard peut alors être réalisé ainsi qu’un temps de
saignement pour explorer une éventuelle thrombopathie associée, on considère qu’une
numération plaquettaire supérieure à 50 G/L est suffisante pour un accouchement par
basse, mais qu’un accouchement par césarienne ou qu’un chiffre inférieur en plaquettes
nécessite un support transfusionnel en plaquettes
Figure 17 : Orientation
38
PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS
V. 1. 1 Anomalies des plaquettes
Thrombopénie et grossesse
La découverte d’une thrombopénie (plaquettes < 100 g/L) au cours de la grossesse est
une situation fréquente qui peut correspondre à de très nombreux mécanismes
d’un syndrome hémorragique constitue le principal signe de gravité (purpura, épistaxis,
Un bilan de coagulation standard peut alors être réalisé ainsi qu’un temps de
saignement pour explorer une éventuelle thrombopathie associée, on considère qu’une
numération plaquettaire supérieure à 50 G/L est suffisante pour un accouchement par
basse, mais qu’un accouchement par césarienne ou qu’un chiffre inférieur en plaquettes
transfusionnel en plaquettes [48].
Orientation diagnostique devant une thrombopénie au cours
de la grossesse.[44]
PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS
/L) au cours de la grossesse est
de très nombreux mécanismes [49], l’existence
d’un syndrome hémorragique constitue le principal signe de gravité (purpura, épistaxis,
Un bilan de coagulation standard peut alors être réalisé ainsi qu’un temps de
saignement pour explorer une éventuelle thrombopathie associée, on considère qu’une
numération plaquettaire supérieure à 50 G/L est suffisante pour un accouchement par voie
basse, mais qu’un accouchement par césarienne ou qu’un chiffre inférieur en plaquettes
devant une thrombopénie au cours
39
• Les principales causes de thrombopénies au cours de la grossesse ;
De façon physiologique, le nombre des plaquettes chute de 10 % au cours de la
grossesse [41]. Dans une importante série scandinave de plus de 4000 grossesses, 7 % des
femmes avaient moins de 150 × G/L plaquettes en fin de grossesse et 1 % moins de 100 G/L
au cours de la grossesse [42].
En cas de suspicion de thrombopénie, un frottis de sang périphérique coloré au May-
Grünwald Giemsa doit être classiquement examiné afin d’éliminer les fausses thrombopénies
liées à la formation d’agrégats plaquettaires ou à un problème de prélèvement si le tube est
coagulé [44].
Il existe en effet lors de la grossesse un état d’hypercoagulabilité associé à une
activation plaquettaire pouvant éventuellement conduire à un risque augmenté d’agrégation.
En cas d’agrégats plaquettaires retrouvés sur le frottis, un nouveau prélèvement doit être
demandé en présence d’un autre anticoagulant comme le citrate de sodium. L’absence d’amas
plaquettaire ou de coagulum sur un nouveau prélèvement permet de conclure à une
thrombopénie vraie.
Il convient alors de distinguer les thrombopénies isolées, des thrombopénies associées à
d’autres anomalies. Il faut tenter également de déterminer si la thrombopénie est récente ou
antérieure à la grossesse. L’hémogramme du sixième mois doit être comparé dans la mesure
du possible à un résultat antérieur pratiqué avant ou en début de grossesse. Enfin, il est
nécessaire de préciser la gravité de la thrombopénie et surtout d’estimer son évolutivité par le
contrôle rapide d’un nouvel hémogramme [43].
Thrombopénie gestationnelle.
Elle représente l’immense majorité des cas de thrombopénie au cours de la grossesse
(60 à 75 %) et ne s’accompagne pas d’atteinte fœtale. Il s’agit d’une thrombopénie isolée et
modérée (jamais inférieure à 70 G/L) survenant lors du deuxième trimestre de la grossesse en
l’absence de thrombopénie connue antérieurement, la baisse des plaquettes est ici modérée, il
n’y a donc pas de manifestation hémorragique, elle serait liée à une hémodilution gravidique
et à une consommation des plaquettes au niveau du placenta.
Cette thrombopénie n’est pas transmise à l’enfant qui naît avec un compte de plaquettes
normal, elle disparaîtra en post-partum en quelques semaines mais aura tendance à récidiver
40
lors des grossesses suivantes [30,49, 50]. Si des numérations antérieures sont disponibles,
l’absence de thrombopénie avant la grossesse ou lors des deux premiers trimestres de la
gestation en cours viendra confirmer le diagnostic [51].
Purpura thrombopénique immunologique (PTI)
Le PTI est une affection auto-immune qui peut être découvert à l’occasion d’une
grossesse ou s’aggraver au cours de la grossesse, et particulièrement à partir du deuxième
trimestre [52].Contrairement à la thrombopénie gestationnelle, la thrombopénie peut ici être
sévère, inférieure à 30 G/L et à l’origine de manifestations hémorragiques chez la mère,
nécessitant alors la mise en œuvre de traitements d’urgence par corticoïdes ou par
immunoglobulines intraveineuses (IgIV)( les transfusions de plaquettes au cours du PTI sont
inefficaces car les plaquettes hétérologues sont immédiatement détruites par l’auto-anticorps)
[53].
Le risque d’hémorragie fœtale en rapport avec une thrombopénie fœtale par passage
transplacentaire de l’anticorps anti-plaquette de la mère vers le fœtus est considéré comme
infime in utero, en revanche, il existe un risque faible mais non nul d’hémorragie néonatale
(moins de 5 % des naissances chez les femmes atteints de PTI) lors de l’accouchement mais
également dans les jours suivant la naissance avec la possibilité d’observer chez le nouveau-
né des thrombopénies retardées de quelques jours [53].
Il n’existe pas de corrélation absolue entre le chiffre de plaquettes de la mère et le
risque de thrombopénie néonatale mais ce risque est d’autant plus élevé que la mère est
thrombopénique et que le PTI à une évolution sévère [53]. Concernant les modalités de
l’accouchement, le risque hémorragique ne diffère pas entre la voie basse et la césarienne [54].
Les derniers consensus internationaux d’experts s’accordent pour dire que la voie
d’accouchement ne doit être dictée que par l’indication obstétricale [49, 54,56]. Un contrôle
systématique de la numération plaquettaire à la naissance de l’enfant et dans les trois à cinq
jours après sa naissance doit donc être systématique, quel que soit le chiffre de plaquettes
chez la mère.
Thrombopénies infectieuses
Elles surviennent principalement à la suite d’infections virales par le cytomégalovirus
(CMV) notamment ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ces atteintes peuvent
41
être révélées parfois par un syndrome mononucléosique que le biologiste doit savoir évoquer
à la lecture du frottis devant une hyperlymphocytose associée [57]. Enfin, il faut toujours
garder à l’esprit les autres causes possibles de thrombopénie et envisager la possibilité d’un
paludisme en fonction des données cliniques et rechercher alors la présence de plasmodium
intra-érythrocytaire lors de la lecture du frottis [57].
L’interrogatoire est ici particulièrement important puisque la simple connaissance d’un
antécédent de paludisme ou d’un voyage en zone palustre fera suspecter le diagnostic et initier
le traitement [44].
Le purpura thrombotique thrombocytopénique
Le purpura thrombotique thrombocytopénique est une microangiopathie thrombotique
rare et grave, dont l’évolution peut être fatale en l’absence de diagnostic précoce et de
traitement par plasmathérapie dans un service spécialisé. Dans sa forme rarement complète,
elle associe fièvre, insuffisance rénale, atteinte neurologique, anémie hémolytique mécanique
avec schizocytose, et thrombopénie [51,58]. Ces manifestations sont dues à la formation de
thrombus plaquettaires de la microcirculation, résultant d’une agression endothéliale initiale,
et la grossesse semble être un terrain particulièrement propice [59]. Cette agression
endothéliale est responsable de la libération de vWF de très haut poids moléculaire, qui
normalement est clivé dans le plasma par une protéase spécifique du vWF.
Un déficit en cette protéase entraîne l’accumulation plasmatique de multimères de très
haut poids moléculaire proagrégants, à l’origine des manifestations du purpura thrombotique
thrombocytopénique [60].
Moins de 40 % des patients remplissent néanmoins tous ces critères au diagnostic [61].
Ce syndrome apparaît plus fréquemment au deuxième trimestre en moyenne autour de 24
semaines d’aménorrhée [62].
Les signes d’ischémie viscérale, secondaires à la formation de thrombine dans la
microcirculation, sont liés à un déficit sévère en ADAMTS13 [63]. Au sein des déficits sévères
en ADAMTS13, les formes héréditaires sont extrêmement rares (< 5 %), et les formes
acquises (95 %) sont des pathologies auto-immunes médiées par des autoanticorps anti-
ADAMST13 [64].
42
La grossesse est reconnue comme un facteur déclenchant. Ce déficit sévère entraîne
l’accumulation plasmatique de multimères de très haut poids moléculaire du vWF, qui sont
proagrégants [65]. Le diagnostic différentiel avec une prééclampsie sévère ou un HELLP
syndrome n’est pas toujours aisé dans une situation de grande urgence.
Le dosage désormais rapide d’ADAMTS13 met ici en évidence un déficit total [64].
Pendant la grossesse, la présentation clinique du purpura thrombotique thrombocytopénique
est identique à celle décrite dans les autres étiologies, ainsi que la sensibilité à la
plasmathérapie. Avant ce traitement, la survie maternelle était rare et la mortalité foetale de
80 % environ, par thromboses utéroplacentaires [64].
V.1.1.2 les thrombopathies
Les thrombopathies ou anomalies fonctionnelles des plaquettes sont des pathologies
constitutionnelles d’expression clinique très variable, peut de cas de grossesses associées à
des thrombopathies sévères, tels que la maladie de Glanzmann (absence d’un récepteur
plaquettaire, la GPIIbIIIa) ou le syndrome de Bernard et Soulier (absence de GPIb
plaquettaire) sont rapportés dans la littérature [65-67].
Le risque hémorragique existe pendant toute la grossesse, avec risque accru de fausse
couche, mais ce risque est surtout important au moment de l’accouchement et du post-partum
en l’absence de traitement. Si les patientes ne sont pas allo-immunisées par les nombreuses
transfusions plaquettaires antérieures à la grossesse, la prévention des hémorragies (pouvant
mettre en jeu le pronostic vital) se fait pendant toute la période à risque (accouchement, 10
jours du post-partum et retour de couches) par l’utilisation de concentrés plaquettaires [25,65].
En cas d’allo-immunisation antérieure à la grossesse, l’utilisation de facteur VII activé
recombinant à été proposée avec succès [67].
La majorité des thrombopathies dites « de sécrétion » sont d’expression hémorragique
modérée et peuvent pour certaines se corriger en fin de grossesse. Dans ces cas, l’attitude est
identique à celle préconisée dans la MW, à savoir contre-indication de l’anesthésie péridurale
si persistance d’anomalies ; accouchement le plus eutocique possible (du fait de la
transmission possible au nouveau-né) ; incitation à l’allaitement prolongé (retarde et réduit
43
l’hémorragie du retour de couches) ; hormonothérapie, en cas d’hémorragie, le traitement de
choix reste le Minirin® (desmopressine), qui peut être utilisé dès l’expulsion fœtale [65].
V.1.1.3. Thrombocytoses
Thrombocytoses réactionnelles
Ces thrombocytoses (plaquettes > 400 G/L) sont le plus souvent observées dans un
contexte inflammatoire, éventuellement infectieux, ou accompagnant des carences martiales
[67].
Thrombocytémie essentielle (TE) [63, 68, 69]
C’est un syndrome myéloprolifératif chronique qui affecte principalement les plaquettes
sanguines, l’hémogramme révèle le plus souvent un chiffre de plaquettes très supérieur à 400
G/L et persistant, pouvant atteindre des valeurs supérieures à 1 000 G/L, elle peut se
rencontrer chez des femmes jeunes en âge de procréer, cette pathologie rare peut aussi être à
l’origine d’avortements spontanés à répétition lors des premiers mois de grossesse.
La thrombocytémie essentielle est le plus souvent découverte fortuitement à l’occasion
d’un hémogramme systématique et plus rarement sur des complications révélatrices.
Les manifestations ischémiques sont la conséquence d’une activation anormale des
plaquettes dans la circulation capillaire conduisant à la formation de microthrombine et à un
défaut de vascularisation. Ainsi, des migraines ou des manifestations oculaires peuvent être
décrites par les patientes (vision double, modification du champ visuel).
Une atteinte de la microcirculation des extrémités peut également provoquer une
érythromélalgie qui est un symptôme clinique caractérisé par une douleur et une rougeur des
orteils et de la plante des pieds, révélateur de thrombocytémie essentielle chez plus d’un tiers
des patientes.
Des thromboses veineuses ou artérielles viennent parfois aggraver le tableau clinique et
sont d’autant plus graves lors d’une grossesse où il existe physiologiquement une
hypercoagulabilité sanguine. Enfin, les manifestations hémorragiques qui peuvent s’observer
dans cette pathologie (épistaxis, hématomes, etc.) sont surtout liées au phénomène de
thrombopathie acquise et s’observent plutôt lorsque les plaquettes sont très augmentées et
dépassent 1 000 G/L. Si la découverte de TE est faite au cours de la grossesse, le risque fœtal
44
est faible et environ deux tiers des grossesses débutées chez une patiente thrombocytémique
se terminent par un accouchement normal.
Un traitement anti-agrégant plaquettaire (faible dose d’aspirine à 100 mg/jour) améliore
les chances de mener la grossesse à terme. La transformation de ce syndrome
myéloprolifératif en fibrose médullaire ou hémopathie aiguë myéloïde semble très rare ou
extrêmement tardive dans l’évolution de la maladie.
V.1.2 Déficit en fibrinogène et grossesse [70]
Afibrinogénémie et grossesse
La déficience en fibrinogène est une maladie héréditaire très rare de la coagulation du
sang. Elle se transmet du parent à l'enfant au moment de la conception. La maladie est causée
par un gène anormal.
La majorité des grossesses chez des femmes présentant une afibrinogénémie se
terminent par un avortement spontané entre la 5ème et 8ème semaine de grossesse. Pour éviter
l’avortement, il est essentiel d’augmenter le taux de fibrinogène à au moins 1 g/l à partir de la
4ème semaine de grossesse et de maintenir ce taux tout au long de la grossesse. Le taux de
fibrinogène est augmenté par l'infusion régulière de concentré de fibrinogène.
Le décollement du placenta est fréquent au début du travail. Pour prévenir le
décollement placentaire, il faut maintenir le taux de fibrinogène entre 1,5 g/l et si possible à 2
g/l. Le saignement après l’accouchement (post-partum) est habituellement assez bien contrôlé
avec une dose réduite de fibrinogène.
Le traitement doit être adapté selon la situation. Plusieurs patientes peuvent accoucher
sans saignement et le concentré de fibrinogène n’est souvent pas nécessaire.
V 2 PATHOLOGIES DE LA COAGULATION ET GROSSESSE
V.2.1 Déficit congénital en facteur VII
Le facteur VII est un des facteurs de la coagulation synthétisé par le foie. C’est une
glycoprotéine vitamine-K dépendante avec une demi-vie très courte (quatre à six heures) et
dont les taux normaux varient entre 70% et 140 % [71].
Au cours de la grossesse, il existe un état d’hypercoagulabilité lié à l’augmentation de
certains facteurs de la coagulation, parmis les quels le facteur VII dont le taux atteint des
45
valeurs deux fois supérieures aux valeurs normales au cours du troisième trimestre chez les
patientes présentant un déficit constitutionnel en facteur VII, cette augmentation ne se voit
que chez les patientes hétérozygotes, alors qu’elle est absente chez les homozygotes le déficit
constitutionnel en facteurs VII est une maladie héréditaire à transmission autosomique
récessive [72,73].
Le déficit en facteur VII est évoqué devant l’association d’un TCA normal et d’un TP
allongé, alors que dans les déficits acquis, secondaires à une consommation excessive et/ou
une insuffisance de production, les valeurs antérieures du TP sont normales [71].
Les déficits hétérozygotes sont modérés et plus fréquents [74], avec des taux de facteur
VII généralement supérieurs à 30 %, alors que les déficits homozygotes sont plus sévères avec
des taux de facteur VII inférieurs à 10 % [75].
Les patientes hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, alors que le risque de
saignement sévère est plus important chez les patientes homozygotes [76].
Les manifestations hémorragiques liées à un déficit en facteur VII peuvent se voir avant
ou après la délivrance, lors de lésions de la filière génitale, après épisiotomie, ou lors d’une
césarienne [75].
L’évaluation du risque hémorragique repose sur la recherche d’antécédents personnels
et familiaux de saignement ainsi que sur l’évolution du taux de facteur VII qui doit être
mesuré en fin de grossesse, si possible en prépartum, dans le cadre d’une hémorragie liée à un
déficit en facteur VII, le traitement repose sur la substitution par des PFC, des facteurs de
coagulation vitamine-K dépendants (PPSB ou complexe prothrombinique), ou l’apport de
facteur VII. L’utilisation des PFC est limitée en raison des volumes importants à transfuser et
du risque de surcharge [71].
L’apport du facteur VII peut être réalisé par des concentrés de facteur VII humain
(inactivé) ou par du facteur VII recombinant (activé) (rFVIIa Novoseven1). Actuellement, le
rFVIIa semble plus intéressant du fait de sa liaison avec le facteur tissulaire au site
hémorragique qui permet la formation d’un caillot très stable [77].
Plusieurs publications rapportent l’utilisation avec succès du rFVIIa dans le cadre de la
prophylaxie et du traitement des hémorragies secondaires à un déficit congénital en facteur
VII avec des posologies utilisées qui varient de 30 à 60 mg/kg [50, 78, 79].
46
Le déficit en facteur VII est rare et le risque hémorragique à l’accouchement est
important, pas toujours simplement prévisible et parfois non attribuable au déficit
constitutionnel. Ainsi, les mesures délocalisées d’hémostase peuvent améliorer la prise en
charge et guider l’utilisation de traitement, notamment l’emploi du rFVIIa [79].
V.2.2 Hémophilie A (HA) acquise découverte en cours de grossesse [78,79]
La survenue d’une HA au cours de la grossesse est connue depuis 50 ans, la découverte
d’une HA au cours de la grossesse est exceptionnelle. Seule six observations d’HA au cours
de la grossesse ont été rapportées dans la littérature. Les caractéristiques de ces cas sont
résumées dans les tableaux 8 et 9 ; l’âge moyen des femmes enceintes était de 26,8 ans (14–
35 ans), les signes hémorragiques apparaissaient dans la plupart des cas au cours du troisième
trimestre de grossesse [80].
Le facteur VIII résiduel variait entre 3 et 24 % et les titres d’inhibiteur au moment du
diagnostic entre 1,4 et 300 UB. Cette hétérogénéité du titre de l’inhibiteur est retrouvée dans
l’HA du post-partum (de 5 à 200 UB dans la série de Hauser et al. et de 5 à 550 UB dans la
série de Solymoss et al.) [81, 82].
Au moment du diagnostic d’HA, la plupart des patientes étudiées (quatre cas sur six) ne
présentait aucune affection associée et ne prenait aucun médicament, mais d’après des études
faites dans la cohorte américaine et en France l’asthme a été décrit parmi les affections
pouvant être associées à l’HA [82,83].
Le tableau clinique est caractérisé, comme pour l’HA du postpartum, par des
hémorragies toujours spontanées muqueuses, sous-cutanées ou gynécologiques : hématuries,
épistaxis et gingivorragie, ecchymoses, hémorragie utérine et saignement vaginal. Le nombre
total d’épisodes hémorragiques observés chez les six patients s’élevait à 39 épisodes
47
Tableau VIII : Caractéristiques des patientes enceintes ayant développé
une hémophilie acquise [83-87]
Age parité Signes
hémorragique
Pathologies
associé
Nombre
d’épisodes
hémorragique
%FVIII
initial
Titre
inhibiteur
au
diagnostic
Titres
inhibiteur
maximal
14 1 Hématurie, 29 SA Aucune 3 3 7a 7a
29 1 Ecchymoses,
hématurie, 22 SA
Aucune 1 ND 300b 10 500b
35 5 Hémorragie utérine,
3e trimestre
Aucune 29 3 10,9b 885b
35 ND Aucune 4 6 ND 14,4
17 1 Épistaxis,
gingivorragie, 13
SA
Paludisme,
hyperthyroïdie
3 24 1,7b 1,7b
31 1 Ecchymoses, 39 SA Asthme 3 18 1,4b 2,3b
ND : données non disponibles ; SA: semaines d’aménorrhée. a U/mL selon la méthode de Shapiro. b
Unité Bethesda.
L’objectif du traitement au cours de l’HA est d’une part de contrôler le syndrome
hémorragique et d’autre part d’éliminer l’auto-anticorps. En cas de syndrome hémorragique
important, le traitement hémostatique recommandé en première intention est le recours aux
agents « by-passant » : concentrés de complexes prothrombiniques activés (CCPA) ou facteur
VII recombinant activé (rFVIIa). Pour éradiquer l’auto-anticorps, un traitement
immunosuppresseur doit être instauré immédiatement idéalement par une association
corticostéroïdes–cyclophosphamide. En cas d’échec, peuvent être utilisés le rituximab (anti-
CD20 monoclonal) ou d’autres agents immunosuppresseurs [32,81-83, 85-89].
48
Tableau IX : Traitement des patientes ayant développé une hémophilie
acquise lors d’une grossesse. [84-88].
TH préventif TH curatif TIS 1er ligne TIS 2ème ligne Suivi après
rémission
NON Concentré de F VIII,
épinéphrine,
cryoprécipité
Prednisone NON ND
CCPA non IgIV ND
NON CCPA IgIV, CVP × 3 Prednisone 10
mois
176 lois
NON ND ND ND 2 mois
NON VK, adrénaline, sang
total
NON NON 8.5 mois
rFVIIa rFVIIa Prednisone Rituximab Pas de rémission (après 3,5 mois de suivi et avant début du rituximab)
Les auto-anticorps anti-facteur VIII du post-partum constituent 7 à 21 % de l’ensemble
des cas d’HA et se développent le plus souvent après la première grossesse. L’HA apparaît
généralement à quatre mois après l’accouchement, mais elle peut se manifester plus à distance
(un an), la majorité de ces auto-anticorps anti-facteur VIII ont tendance à disparaître
spontanément, sans risque de réapparition au cours des grossesses ultérieures [88].
L’HA du post-partum est caractérisé par une grande hétérogénéité, tant clinique que
biologique. En effet, le temps d’apparition des symptômes par rapport au moment de
l’accouchement est très variable [32]. Le site de l’hémorragie au cours de l’HA du post-
partum semble varier en fonction du délai d’apparition de l’auto-anticorps, avec une
prédominance des saignements vaginaux si l’inhibiteur se développe dans les jours suivant
TH : traitement hémostatique ; TIS : traitement immunosuppresseur ; IgIV: immunoglobulines polyvalentes en intraveineux ; CVP : cyclophosphamide–vincristine–prednisone ; VK: vitamineK; CCPA: concentrés de complexes prothrombiniques activés ; rFVIIa : facteur VII recombinant activé.
49
l’accouchement, et une plus grande fréquence des ecchymoses et des hémorragies des parties
molles si l’anticorps apparaît plus tardivement [89].
V.2.3 Hypovitaminose K et grossesse
La vitamine K existe sous deux formes : la vitamine K1 ou phytoménadione d’origine
végétale que l’on retrouve en particulier dans les légumes verts (brocolis, choux, laitue,
cresson, épinards) et a vitamine K2 ou ménaquinone est quant à elle produite par les bactéries
de la flore intestinale. C’est une vitamine liposoluble absorbé au niveau de l’intestin grêle en
présence de sels biliaires, Les apports recommandés quotidiens sont de 1 mg/kg chez l’adulte
[79, 90].
La vitamine K joue un rôle clé dans la coagulation : elle est le cofacteur d’une
carboxylase nécessaire à la gamma-carboxylation post-transcriptionnelle des précurseurs des
facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX, X et des protéines C et S,cette carboxylation est
indispensable pour la fixation des facteurs sur les surfaces phospholipidiques chargées
négativement, par l’intermédiaire de ponts calcium [91].
Les étiologies des hypo- ou avitaminose K sont diverses : un défaut d’absorption
intestinale (atteinte de la muqueuse, résection chirurgicale étendue, anomalie de l’excrétion
des sels biliaires) ; une immaturité hépatique, un défaut de synthèse secondaire à certains
traitements antibiotiques (soit par destruction de la flore intestinale, soit avec certaines
céphalosporines, qui peuvent exercer une inhibition de l’absorption de la vitamine K), une
alimentation parentérale prolongée non compensée et enfin, une intoxication volontaire par
des antivitaminiques K (en particulier les raticides, contenant des warfarines d’action
prolongée) [90,92].
Pendant la grossesse l’étiologie fréquents de l’hypovitaminose K est un défaut d’apport
en vitamine K, lié aux vomissements incoercibles, des hypovitaminoses K durant la grossesse
ont déjà été décrites en dehors d’un contexte carentiel lié à des vomissements : notamment par
malabsorption à cause des hépatopathie ou des pancréatites, l’étiologie de l’hypovitaminose K
est un défaut d’apport en vitamine K, lié aux vomissements incoercibles [89, 90-94].
D’après des études sur des femmes enceintes atteinte d’une hypovitaminose K, une
correction des troubles de l’hémostase a été observée après l’administration de 10 mg/j de
vitamine K seule par voie sous-cutanée trois jours consécutifs et une correction rapide du TQ
50
et d’une cytolyse hépatique après 10 mg de vitamine K intraveineuse, dans le cas rapporté ici,
la correction des troubles de l’hémostase a été obtenue après transfusion de PFC suivie de
l’administration de 10 mg de vitamine K par voie intraveineuse, L’utilisation de PFC suivi de
l’injection intraveineuse de vitamine K dès que les tests biologiques ont permis d’affirmer le
déficit en facteurs vitamine K dépendants [95, 96].
V.2.4 Coagulation intra vasculaire disséminé (CIVD) au cours de la grossesse
La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est un syndrome acquis au pronostic
sévère. Une CIVD est consécutive à une activation systémique des mécanismes de la
coagulation avec des dépôts multiples de fibrine, dans les formes les plus graves, on observe
de surcroît une activation excessive de la fibrinolyse (figure 16) [97,98].
Les mécanismes de la CIVD sont l’irruption dans la circulation de substances
procoagulantes tissulaires (hématome rétroplacentaire, embolie amniotique, rétention de
fœtus mort), mais également une activation cellulaire massive avec libération de cytokines
(infection après rupture de la poche des eaux, toxémie), un choc hypovolémique par
hémorragie majeure aggrave la CIVD, et un cercle vicieux s’installe avec évolution fatale en
l’absence de traitement [97].
Figure 18 : La Coagulation intravasculaire disséminée [6].
51
Le diagnostic de CIVD en pré-partum est difficile du fait de l’augmentation
physiologique de la plupart des facteurs de coagulation et c’est la répétition des examens qui
met en évidence leur décroissance rapide [97].
La CIVD pourrait avoir plusieurs conséquences en obstétrique :
� La première, illustrée par la toxémie gravidique, est l’ischémie utéro-
placentaire avec ses conséquences délétères pour la mère et le fœtus,
notamment le décollement prématuré du placenta avec hématome
rétroplacentaire (HRP), et le retard de croissance ou la mort fœtale in utero
[97].
� La deuxième est un rôle aggravant d’une hémorragie maternelle par le biais
d’une consommation de facteurs et d’une défibrination aiguë.
� La troisième est la contribution à des défaillances systémiques maternelles en
cas d’accident obstétrical
V.2.4.1 Les étiologies des CIVD obstétricales
CIVD du sepsis aux cours de la grossesse : l’infection sévère est la cause principale
des CIVD aiguës notamment les infections bactériennes (l’infection par les bacilles à
Gram négatif), bien que des infections virales, parasitaires ou fongiques puissantes,
mais les infections liées à d’autres variétés sont connues pour induire des CIVD
[99,72], l’incidence de la CIVD accompagnant les états infectieux varie selon la gravité
de l’infection et les critères de définition de la CIVD [97].
CIVD des traumatismes graves aux cours de la grossesse : les traumatismes
multiples représentent une autre cause de CIVD aiguës, dès les premières heures
suivant le traumatisme des stigmates biologiques d’une activation importante de la
coagulation et de la fibrinolyse sont détectés. D’un point de vue téléologique, cette
activation de la coagulation est perçue comme une réaction protégeant l’organisme
contre une exsanguination.
Les dimensions de cette activation sont variables, parfois massives, justifiant le
qualificatif de CIVD [97.100]. Il existe un lien entre la survenue d’une CIVD et la
gravité du traumatisme, le diagnostic de CIVD (selon le score établi par une
commission officielle du ministère japonais de la santé) est statistiquement associé à
52
un score APACHE et un score de sévérité du traumatisme ISS plus élevés, la
nécessité plus fréquente d’administrer des catécholamines et une mortalité plus élevée
[101-103].
CIVD des hématomes rétroplacentaire (HRP) : le HRP est une des causes
obstétricales les plus fréquentes de CIVD, et est souvent présenté comme un
paradigme. La CIVD est de gravité variable, et les caractéristiques des CIVD varies
selon la cause et peut être mineure dans des décollements limités, et des cas isolés de
régression spontanée au deuxième trimestre ont même été décrits, elle est majeure
avec défibrination dans les formes sévères et s’accompagnant d’un état de choc
[96,104]. Une étude à montre que l’AT (50UI/kg) corrige les troubles de l’hémostase,
dans une autre étude l’administration de cette PC à 16 patientes ayant un HRP
modéré ou sévère s’est accompagné d’une amélioration rapide des signes biologiques
de CIVD dès la 24ème heure [105,106]. Le bénéfice d’un traitement spécifique de la
CIVD adjoint aux priorités thérapeutiques que sont l’hémostase mécanique et la
compensation des pertes sanguine est inconnu [107].
CIVD de l’embolie amniotique : l’embolie amniotique s’accompagne en règle
d’une CIVD, d’une détresse respiratoire et d’un état de choc, le liquide amniotique à
des propriétés procoagulantes liées à la présence de grandes quantités de FT,
croissant avec l’âge de la gestation, l’activation soudaine et majeure de la coagulation
joue un rôle de premier plan dans les défaillances systémiques les critères de CIVD
ne sont pas connus et varient selon les cas [108].
Plusieurs autres étiologies pouvant induire une CIVD chez la femme enceintes :
l’insuffisance hépatique chronique est un terrain favorisant le développement
rapide d’une CIVD en cas de complication, notamment hémorragique ou infectieuse,
la toxémie gravidique et de la stéatose aiguë gravidique qui survient le plus
souvent au troisième trimestre [109, 110]. Un tableau de CIVD accompagne le
HELLP syndrome aux cours de la grossesse [111,112].
V.2.4.2.le traitement des CIVD pendant la grossesse
Le traitement étiologique de la CIVD est fondamental, les autres moyens thérapeutiques
peuvent être de nature "substitutive" ou "spécifique", le traitement substitutif des CIVD a pour
53
objectif de corriger l’hypocoagulabilité pour prévenir ou contrôler un syndrome hémorragique
sans alimenter la dérégulation hémostatique [113,114].
Utilisation des produits sanguins labiles [115,116]
� Transfusions de plasma frais congelé pour maintenir un taux de facteurs
de la coagulation > 30 % la dose utilisé est 10 – 15 ml/kg.
� Transfusion de culots globulaires, l’objectif est de maintenir
l’hémoglobine entre 7 -10 g/l tant la CIVD persiste.
� Apports de concentrés plaquettaires (si thrombopénie inférieure à
50000/L si hémorragie active au cours d’une césarienne ou < 30000 si
accouchement par voie basse).
Utilisation de médicaments dérivés du sang :
� facteur VII activé (permet de favoriser la coagulation : puissant
prothrombotique), la dose reçue de facteur VII = 90 ug/kg ce qui a permet
l’Amélioration de l’hémostase en 30 min [117].
V.2.5 Les déficits rares en facteurs de la coagulation
Les déficits rares en facteurs de la coagulation regroupent les déficits constitutionnels
isolés en facteurs II, V, VII, X, XI, XIII, fibrinogène et les déficits combinés en facteurs V et
VIII et en facteurs vitamino-K-dépendants [118].
Les déficits rares en facteurs de la coagulation (DRFC) représentent 3 à 5 % des
déficits congénitaux de la coagulation, dans la majorité des cas, ces déficits de transmission
autosomique récessive, sont dus à des anomalies génétiques situées sur le gène codant pour le
facteur concerne, ces déficits se caractérisent par une très grande hétérogénéité clinique
(asymptomatique, saignements peu importants, modérées ou sévères), cette variabilité est
surtout marquée pour les formes dites légère dont le taux de facteur varie entre 5 et 50 %
[118].
Chez la femme, la grossesse s’accompagne de modifications importantes du système de
coagulation. Les déficits en facteurs de coagulation les plus courants sont la maladie de
Willebrand et les déficits en facteurs XI, isolés ou en association, ces déficits se normalisent
souvent dans la deuxième partie de la grossesse, sauf pour le facteur XI [119, 120].
54
Le diagnostic de déficit constitutionnel en facteur de la coagulation peut être posé, soit
après un épisode hémorragique spontané ou provoqué (classiquement un saignement prolongé
après un acte invasif ou une hémorragie du péripartum), soit en raison de l’anamnèse familiale
ou encore être de découverte fortuite lors d’un bilan d’hémostase systématique, l’évaluation
du risque hémorragique individuel avant un geste invasif ou dans la période du péripartum est
souvent difficile, mais est une étape essentielle pour décider de la nécessité ou non de
substitution en facteurs de coagulation.
Les symptômes les plus classiquement retrouvés sont des saignements excessifs ou
prolongés lors d’actes invasifs et des saignements cutanéomuqueux (épistaxis, ecchymoses,
hématomes, ménorragies pour les femmes) (tableau X) [121].
55
Tableau X : Manifestations cliniques chez les patientes avec déficits
rares.[122-124]
Facteur déficitaire
Symptômes
Afib Hypofib Dysfib FII FV FVII FX FXI FXIII FV-FVIII
Fact vit K
Epistaxis +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++
Cavité orale + + + ++ +++ +++ +++ + ++ +++ ++ +++ +++ ++
Cutanés,
ecchymoses
+ + + ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ + ++ ++ ++
Hématurie 0+ 0 0+ ++ + + + (+) 0 + (+) 0
Gastro-
intestinal
++ + + ++ + + ++ ++
(+)
++ + (+) 0 ++
Articulations +++ + + +++ ++ ++ +++ +++ + (+) + ++
Muscles +++ +++ + ++ + ++ ++ + ++ + +
SNC ++ ++ ++ 0 + (++VII ++ 0 ++(+) 0 ++
Cordon
ombilical
+++ +++ ++ +++ + ++ 0 +++ 0 ++
Ménorragies +++ ++ +++ oui +++ +++ +++ ++ +++ +++
Hémpost-
partum
OUI OUI OUI NON ? ++ oui OUI oui +++ Oui
Autres ETE,
FCS
FCS ETE 20%
retard
cicatrisation
ETE FCS Retard
cicatrisation
FCS
Corrélation/taux forte Mauvaise mauvaise Fort 0 Fort Bonne
Initiation
Traumatiques
Spontanés
70%
30%
80%
20%
40%
60%
99%
60-80%
80%
+++
Rares
70%
+++
Rares < 10 % : + ; occasionnels 10–30 % : ++ ; fréquents > 30 % : +++ ; Afib : afibrinogénémie ; Hypofib :
hypofibrinogénémie ; Dysfib : dysfibrinogénémie ; Fact vit K : facteurs vitamino-K-de´pendants ; SNC : système nerveux
central ; ETE : événement thromboembolique ; FCS : fausse couche spontané; Hem post-partum : hémorragie du
postpartum
56
Les déficits en facteur V
� Définition de l’anomalie
Le facteur V à trois polymorphismes, G1691A, A4070G (H1299R) et A5279G. A côté
de G1691A, le facteur V Leiden, plusieurs études ont montré que le polymorphisme A4070G
pourrait également causer des thrombophilie et jouer un rôle dans la carence en facteur de
coagulation V, mais le facteur V Leiden (G1691A) est bien connu comme un facteur de
risque.
Bien que Zammiti et al ont rejeté l'association entre le facteur V H1299R (A4070G)
polymorphismes avec avortements spontanés à répétition, mais il a vérifié la corrélation entre
l’homozygosité de G / G en A4070G avec un risque accru d'avortement récurrent après 8
semaines de grossesse (p> 0,000[125-127].
� Symptômes clinique et biologique de l’anomalie.
Les patientes avec déficit majeur en FV présentent pour la plupart des saignements
spontanés cutanéomuqueux et musculoarticulaires, et des saignements préopératoires accrus
[128].
Les séries publiées des patientes ayant des taux supérieurs à 20 % sont rares et
discordantes : pour certains [124], la moitié d’entre eux souffriraient de saignements
essentiellement cutanéomuqueux, mais dans d’autres séries, la majorité des patients serait
totalement asymptomatique [129].
Il a été évoqué que les taux de FV plaquettaire résiduels, non dosables en routine,
puissent moduler l’expression clinique hémorragique [117].
Déficit en prothrombine (facteur II) et grossesse
� Définition de l’anomalie [130]
La mutation G20210A de la prothrombine, au même titre que le facteur V Leiden, est
un état thrombophilique susceptible d’entraîner des accidents thrombo-emboliques graves et
chez la femme enceinte des fausses couches à répétition, la mutation G20210A de la
prothrombine correspond au remplacement d’une guanine par une adénine en position 20210
dans la région 3 du gène de la prothrombine situé sur le chromosome 11, elle s’accompagne
d’un taux plus élevé de prothrombine circulante d’où le risque accru de thrombose veineuse.
57
Avec le facteur V Leiden, la mutation du facteur II est la cause constitutionnelle la plus
fréquente de thrombophilie
� Manifestation clinique de l’anomalie
La grossesse est considérée comme un état d’hypercoagulabilité due à l’augmentation
de la concentration des facteurs de la coagulation, la diminution des anticoagulants et des
capacités fibrinolytiques, cet état prédispose aux thromboses qui peuvent se manifester par
des fausses couches, les complications vasculaires gestationnelles peuvent être en rapport
avec des facteurs de risque thrombophilique maternel qu’ils soient acquis (syndrome des anti-
phospholipides) ou héréditaires (facteur V Leiden, mutation de la prothrombine, mutation du
méthylène tétrahydrofolateréductase [MLTHFR], déficit en antithrombine et résistance en
protéine C et S) [131].
L’association de la mutation G20210A de la prothrombine et de la survenue
d’avortements est un sujet à controverse. En effet, si la prévalence de cette mutation chez les
femmes enceintes qui ont présenté des thromboses veineuses profondes est de 17 % [132],
certaines études trouvent une corrélation entre mutation du facteur II et les avortements à
répétition, qu’ils soient précoces ou tardifs (ratio de 2,7 et 2,66 respectivement) tandis que
d’autres études menées au Liban et en Tunisie ne trouvent pas de lien entre cette mutation et
les avortements à répétition, la prévalence étant respectivement de 7,7 % et 2,7 % [131, 133,
134].
Par ailleurs, la mutation combinée de plusieurs gènes serait responsable de fausses
couches à répétition [135], dans l'étude de Grandone et al, sur 42 femmes ayant présenté une
thrombose veineuse profonde pendant la grossesse ou le post-partum, 13 (31%) sont porteuses
de la mutation G20210A de la prothrombine (2 homozygotes, 11 hétérozygotes)
comparativement à 4,2 % dans la population témoin. En outre le récent travail de
Kupferminc et al. [136] retrouve une association entre la mutation G20210A de la
prothrombine à l'état hétérozygote et le développement de complications obstétricales telles
que pré-éclampsies, retards de croissance in utero (10 % dans le groupe malade versus 3 %
dans le groupe témoin) [137].
58
� Diagnostic de l’anomalie
La mutation du gène de la prothrombine, de loin la plus fréquente des états
thrombophiliques après le facteur V Leiden, peut avoir un caractère familial, elle peut rester
asymptomatique chez des sujets homozygotes, et apparaître bruyante chez certains
hétérozygotes [138].
Sa découverte doit mener à la réalisation d’une enquête familiale afin de repérer les
sujets à risque et de mettre en place des mesures préventives en cas de besoin, si le dosage de
la prothrombine peut parfois constituer une approche phénotypique, seule l'étude en biologie
moléculaire permettra de conclure à l'existence ou à l'absence de cette mutation [137].
Déficit en facteur X
� Définition de l’anomalie
Le déficit en facteur X (facteur de Stuart) est une anomalie héréditaire autosomique
récessive très rare de la coagulation. Le déficit en facteur X peut être acquis : insuffisance
hépatocellulaire, syndrome de malabsorption, prise médicamenteuse, cause toxique, myélome
et amylose, la grossesse chez les femmes porteuses d’un déficit sévère est souvent compliquée
de fausses couches à répétition, d’hémorragies, de prématurité. Les grossesses menées à terme
sont donc rares [124, 127, 129, 139].
� Symptôme clinique de déficits en facteur X chez la femme enceint
De point de vue génétique une étude à décrit la symptomatologie des déficits en facteur
X [140]. En effet l’importance du déficit et la sévérité des symptômes résultent du site de
mutation du gène. Ainsi, chez l’homozygote, le déficit est sévère, la mutation sur le peptide
signal bloquant la sécrétion du facteur. À l’inverse, chez l’homozygote, la mutation altère
l’activation du facteur X par la voie intrinsèque, la voie extrinsèque étant normale: les
manifestations sont peu sévères, les hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, les
hémorragies ne compliquant que les actes vulnérants sans hémostase chirurgicale possible ou
des traumatismes graves.
Chez les hétérozygotes composites et les homozygotes, les manifestations
hémorragiques sont liées à l’activité résiduelle du facteur. Dans les déficits sévères, des
hémarthroses et des hémorragies cérébro-méningées sont décrites [131, 140].
59
Chez la femme, des méno-métrorragies, des fausses couches, des placentas prævia, des
accouchements prématurés sont décrits [121, 139,134]. Les grossesses chez ces femmes
porteuses de déficit en facteurs de la coagulation sont rares mais possibles [139].
� Diagnostic de la maladie
Avec les déficits en FXIII et les afibrinogénémies, le déficit en FX est un des déficits les
plus sévères, la plupart des patients ayant des taux de FX inférieurs à 10 %, ont un phénotype
hémorragique avec des manifestations hémorragiques plus graves et précoces chez les patients
avec des taux inférieurs à 1 % (jusqu’à 20 % d’hémorragies intracérébrales) [141,142].
Le déficit en facteur X est suspécté après exploration des voies endogène et exogène de
la prothrombinoformation, il se caractérise par un temps de Quick allongé (ou taux de
prothrombine abaissé) associé à un temps de céphaline + activateur allongé, il peut être
également évoqué par l’étude du temps de Stypven (activation du facteur X par le venin de
vipère Russel) qui est allongé ce dernier test peut être normal chez certains variantes, le temps
de thrombine est normal [140].
Actuellement, avec les progrès de la biologie moléculaire, les déficits en facteur X sont
mieux définis. On peut ainsi doser le FX : C par la voie endogène et exogène ainsi que le FX :
Ag. Le taux de FX : C permet une classification du déficit, quelle que soit la nature de
l’anomalie moléculaire. Le déficit est sévère pour des taux inférieurs à 1 %, modéré pour des
taux de FX : C entre 1 et 5 % et mineur pour un FX : C supérieur à 5 %. Le chiffre de
plaquettes est normal [140].
� Traitement de l’anomalie
L’indication d’un traitement substitutif dépend du risque hémorragique, lequel peut être
estimé par le type d’intervention, la sévérité des hémorragies et de la concentration du facteur
X. d’ailleurs il existe deux sources de facteur X : le plasma frais congelé, viro-inactivé SD ou
sécurisé, et le complexe prothrombique humain (PPSB) Kaskadilt (flacons de 10 et 20 mL)
qui contient les quatre facteurs vitamino-K dépendants (FII = 37 UI·mL–1, FVII = 25 UI·mL–
1, FIX = 25UI·mL–1 et le FX = 40 UI·mL–1), La perfusion prophylactique de facteur X
(PPSB) durant le péripartum a permis de limiter les pertes sanguines, l’accouchement par voie
basse a été autorisé [140].
60
Une prise en charge par une équipe multidisciplinaire ainsi qu’une surveillance clinique
et biologique (dosage du facteur X) doit permettre de mener à terme, avec le minimum de
complications hémorragiques ces grossesses. L’anesthésie locorégionale bien que
controversée est possible, sous réserve que le bilan de coagulation soit normal (taux de facteur
X supérieur à 50 %) [140].
Déficits en facteur XI [143]
Les déficits acquis en facteur XI sont peu fréquents en fin de grossesse. Avec un taux
moyen à 85 % au moment de l’accouchement, il est cependant le facteur de la coagulation
ayant le taux le plus faible.
� Symptômes clinique et biologique de l’anomalie.
D’après M. Lezot, une étude rétrospective a permis de recensé 17 cas de déficits en
facteur XI touchant des femmes en fin de grossesse entre mai 2009 et mai 2011, chez ces
femmes, les cas de déficit en facteur XI recensés rétrospectivement étaient surtout des déficits
acquis, ils étaient majoritairement associés à un contexte de pathologie gravidique, ces études
ont montré qu’en cas de déficit en facteur XI, les hémorragies étaient deux fois plus
fréquentes et plus sévères mais aucune différence statistiquement significative n’a pu être
mise en évidence, l’existence d’autres facteurs de risque obstétricaux ou biologiques doivent
néanmoins être pris en compte. En effet, le déficit isolé en facteur XI lors d’une grossesse
sans complications et sans facteurs de risques obstétricaux semble peu hémorragique.
Par ailleurs, l’évolution du taux de facteur XI chez des patientes déficitaires est variable,
allant d’une diminution de plus de 20 % à une augmentation de plus de 50 % du taux de base
hors grossesse.
Enfin, ces études ont vérifié la sensibilité de TCA aux déficits modérés en facteur XI
dans ce contexte d’hypercoagulabilité de fin de grossesse. Ces tests semblent donc bien
adaptés au dépistage des déficits modérés en facteur XI en fin de grossesse.
V.3 THROMBOPHILIE ET GROSSESSE.
Les thrombophilies correspondent à une anomalie constitutionnelle et/ou acquise de la
coagulation à risque de thromboses veineuses et/ou artérielles, la survenue d’une thrombose
chez les femmes thrombophiles peut être favorisée par un acte chirurgical, une immobilisation
61
prolongée, la prise d’oestroprogestatifs, une surcharge pondérale, et la grossesse Ainsi, la
notion de thrombophilie chez les femmes enceintes signifie risque thromboembolique
surajouté et doit faire discuter les modalités d’une prophylaxie anticoagulante [144-146].
Plus récemment a été pressentie la responsabilité des thrombophilies comme facteur de
risque d’insuffisance utéro-placentaire. On peut supposer un lien entre l’incidence
significativement plus élevée des thrombophilies chez les patientes pré éclamptiques sévères
et le défaut des mécanismes de compensation de l’état d’hypercoagulabilité [147].
La compensation de l’excès de formation de thrombine par les inhibiteurs naturels
pourrait être déficiente chez les patientes présentant une thrombophilie : déficit en
antithrombine, en protéine C et protéine S, mutation du gène du facteur V ou du facteur II.
De même, la place de l’anti-β2-glycoprotèine I et de l’antiprothrombine est reconnue
dans la pathogénie des phénomènes thrombotiques du syndrome des antiphospholipides, un
excès de thrombose placentaire (nombre d’infarctus villeux, nombre d’infarctus multiples,
nécroses fibrinoides des vaisseaux déciduaux) est retrouvé chez les patientes pré éclamptiques
sévères ayant une thrombophilie (n = 32) versus les patientes pré éclamptiques sévères
n’ayant pas de thrombophilie [147,148].
Le bilan de thrombophilie complet doit rechercher : un déficit en antithrombine (le taux
normal d’antithrombine est de 80 à 120 %. Les sujets déficitaires ont des taux voisins de 50
%, il s’agit alors d’un déficit quantitatif), en protéine C, en protéine S, une résistance à la
protéine C activée, des mutations (facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la
prothrombine), un syndrome des antiphospholipides, une hyperhomocystéinémie [149].
V.3.1 Déficit en antithrombine(AT) et grossesse.
L’antithrombine (AT), ou antithrombine, est un inhibiteur naturel majeur de la
coagulation, comme son nom l’indique, l’AT est le principal inhibiteur physiologique de la
thrombine qu’elle inactive rapidement et définitivement.
Un déficit en AT suppose donc une clairance réduite de facteurs activés de la
coagulation favorisant la constitution de thromboses, ce déficit en AT peut être soit :
� Constitutionnel rares à transmission essentiellement autosomique
dominant atteignant indifféremment les deux sexes de deux types :
- déficit quantitatif (type I : l’AT produite est normale mais en quantité réduite,
62
- déficit qualitatif (type II), l’AT est anormale, incapable de neutraliser la
thrombine (type II RS ou reactive site) ou incapable de fixer l’héparine (type II HBS
ou heparine binding site).
� soit acquis et fréquent (tableau 11) [150].
Tableau XI : Principales causes de déficit acquis en antithrombine (liste non exhaustive)
selon le mécanisme prédominant [150]
Le déficit en antithrombine provoque typiquement des thromboses veineuses dans
n’importe quel territoire et plus spécifiquement au niveau des viscères digestifs.
Le risque thrombotique chez les patientes ayant un déficit en antithrombine est compris
entre 20-40 % en l’absence de prophylaxie anticoagulante [143],en effet ces patientes doivent
en effet être considérées comme à hauts risques de thrombose pendant la grossesse et le post-
partum au même titre que les patientes enceintes porteuses d’une valve mécanique, et à la
différence des patientes à risque élevé (déficit en PS, PC, mutations du facteur V ou facteur
II) [151]. en revanche il est indiscutable de débuter la prophylaxie anticoagulante dès le
début de la grossesse chez les patientes ayant un déficit en antithrombine certains auteurs
proposent, par ailleurs, des perfusions de concentrés d’antithrombine en
63
péripartum.[144,152,153], il faut noté qu’avant la conception, la patiente devra être informée
des risques thromboemboliques accrus pendant la grossesse et des différentes prises en charge
possibles [154].
Le traitement devrait être poursuivi jusqu’à l’accouchement et maintenu au moins six
semaines dans le post-partum [144, 152, 153]. Ces thromboses peuvent survenir à n’importe
quelle période de la gestation et parfois dès le premier trimestre de la grossesse [152].
Les antécédents thromboemboliques personnels ou familiaux et la prise d’un
anticoagulant orale au long cours (témoin d’un état thrombophile) peuvent sensiblement
augmenter le risque de survenu des thromboses chez les patientes porteuses d’un déficit en
AT [154].
Il faut savoir qu’avant la conception, la patiente devra être informée des risques
thromboemboliques accrus pendant la grossesse et des différentes prises en charge possibles
[154].
V.3.2 Déficits en protéine C (PC) ou en protéine S (PS) (homozygotes ou hétérozygotes
composites)
Comme pour les déficits en antithrombine on distingue des déficits quantitatifs (type I)
et des déficits qualitatifs (type II) associés à un défaut d’activité [144], pour les déficits en PS
on distingue aussi le type III lié à une diminution de la PS libre avec une PS total normale, les
déficits homozygotes ou hétérozygotes composites en PC ou PS sont extrêmement rares, mais
très graves [145].
La fréquence des thromboses est respectivement, pour les déficits en protéine C et S, de
3-10 % et de 0-6 % en cours de grossesse de 7-19 % et de 7-22 % dans le post-partum
immédiat . McColl et coll. ont calculé, à partir d’une large étude rétrospective portant sur
72 000 grossesses, le risque thrombotique suivant le type de thrombophilie [144], dans cette
étude, le risque thrombotique estimé, de 1/113 pour les patientes ayant un déficit en protéine
C. Khong et Hague ont retrouvé un déficit en protéine S dans 0,7 à 24,7 % des
préeclampsie(PE) et 25 % des PE précoces et compliquées [156,157], alors que le déficit
constitutionnel en protéine C et en antithrombine n’est pas retrouvé en association avec la PE
[144,156].
64
L’atteinte clinique des cas survient dès les premières heures de la vie avec un purpura
fulminans et une coagulation intravasculaire disséminée. Des thromboses cérébrales,
oculaires, rénales sont aussi communes et peuvent même survenir durant la vie intra-utérine.
En l’absence de traitement instauré en urgence, qui repose sur la perfusion de concentrés en
protéine C lorsque le déficit est anticipé ou sur du plasma frais congelé associé à une
anticoagulation, l’évolution est rapidement fatale [144,149].
Les modalités du protocole thérapeutique qui concerne la prophylaxie anticoagulante
dès le début de la grossesse chez les patientes vont dépendre essentiellement du risque
thrombotique estimé pour chaque patiente. Ainsi, le traitement anticoagulant pourrait être
débuté dès le premier trimestre de la grossesse chez les patientes symptomatiques aux
multiples antécédents thromboemboliques ou porteuses de déficits associés. Les patientes
pauci-symptomatiques pourraient être traitées plus tardivement au cours de la grossesse,
raisonnablement dès la moitié du deuxième trimestre [144,149].
V.3.3 Résistance à la protéine C active (mutation de facteur V leiden)
La résistance à la protéine C activée s’explique dans plus de 95 % des cas par une
mutation ponctuelle du gène codant pour le facteur V [158], cette mutation est localisée en
position 506 du gène (arginine mutée en glutamine), sur le site exact d’action de la protéine C
activée qui ne peut donc plus exercer son activité protéolytique anticoagulante, elle peut être
accidentelle ou transmise sur le mode autosomique dominant, les malades étant hétérozygotes
ou homozygotes.
Elle est considérée comme étant un facteur de risque de thrombose veineuse profonde
uniquement. Par ailleurs, l’association mutation leiden du facteur V et contraception
oestroprogestative multiplie par 34,7 le risque de thrombose veineuse profonde [136].
Une thrombophilie héréditaire ou acquise est retrouvée dans 48 % des cas de pertes de
grossesse récidivantes de cause inconnue, la mutation G1691A du gène codant pour le facteur
V de leiden (fVL) est la cause héréditaire la plus courante de thrombophilie par résistance à la
PCA : 20 % des cas de première thrombose veineuse et 50 % des cas de thromboses veineuses
récidivantes [144].
65
Le risque relatif de thrombose durant la grossesse associé au FVL est de 9,3 (IC95 de
5,1 à 16,9) justifiant une prophylaxie antithrombotique, à fortiori en cas d’antécédent de
thrombose veineuse [152].
La résistance à la protéine C activée est le plus souvent en rapport avec la mutation
Leiden du gène du facteur V remplaçant l’arginine 506, premier site de clivage du facteur Va
par la protéine C activée, la pré éclampsie (PE) est associé à une incidence significativement
élevé de résistance à la protéine C activée (3,7–26,5 %), au moins doublée par rapport aux
grossesses normales (1–10 %) [197,198] et d’autant plus élevé que la PE est précoce ou
compliquée [144].
V.4 AUTRE MALADIES DE L’HEMOSTASE ET GROSSESSE.
V. 4.1 Lupus érythémateux disséminé et grossesse.
V.4.1.1 Définition
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie systémique auto-
immune chronique, il peut toucher de nombreuses parties du corps, dont les articulations, la
peau, les reins, le cœur, etc. C’est la raison pour laquelle on parle de lupus disséminé ou
« systémique ».
Le lupus peut causer des symptômes aussi différents que des poussées de fièvre
inexpliquées, des douleurs et un gonflement des articulations, des troubles de la vision et des
troubles hématologiques et bien d’autres [158,159].
V.4.1.2. Influence de lupus systémique sur la grossesse
La fréquence des poussées durant la grossesse et le post partum a été estimée à 60%
avec 10% de poussées sévères [160]. Néanmoins le pourcentage de naissances vivantes chez
ces patientes à augmenté ces dernières années à 80%, avec un risque de poussées qui diminue
à 27% grâce à l’encadrement de la grossesse, et à la mise en place de mesures spécifiques
[161]. Les risques de poussées sont déterminés essentiellement par l’activité de la maladie
lupique, notamment pendant les 6 mois qui précèdent la grossesse. [162]
La mortalité maternelle est multipliée par 20 chez les patientes lupiques, ceci paraissant
essentiellement liée à l’activité du LES, à la survenue d’une pré-éclampsie, à la présence
d’anticorps antiphospholipides et aux effets secondaires des thérapeutiques, notamment
66
infectieux, les risques fœtaux et périnataux sont eux liés à la prématurité, la présence
d’anticorps maternels antiphospholipides ou anti-SSA et aux effets secondaires des
thérapeutiques [163-165].
V.4.1.3 Critères biologiques de l’hémostase chez les patients atteints de LED [166].
L'expérience sur 19 grossesses, recensées entre 1980 et 1990, chez 18 patientes
atteintes de lupus ou présentant un anticoagulant circulant lupique a donné les résultats
presentés sur le tableau XII.
Tableau XII : Critères biologiques de l’hémostase chez les patientes atteints
de LED [166].
Patientes Critères biologique de l’hémostase
patiente n°7 et
atteint d’une
toxémie gravidique
- Thrombopénie (96 G/L),
- Allongement du temps de Howell
- Augmentation du taux des produits de dégradation de la fibrine
- Découvert de l'anticoagulant lupique devant un TCA spontanément
allongé
patiente n ° 13 avait
présenté une
phlébite de membre
inférieur au 8éme
mois de grossesse
- l'allongement excessif du TCA sous calciparine amenait mettre en
évidence un anticoagulant lupique et un déficit associé en protéine S
la patiente n ° 14
- l'anticoagulant lupique avait également été découvert à l'occasion d'un
épisode thromboembolique (antécédent de phlébite compliquée d'embolie
pulmonaire)
67
Patiente n°18
n'avait pas
d'antécédent
particulier
- le bilan d'hémostase mettait en évidence un allongement isolé et
confirmé du TCA supérieur de 13 s par rapport au temps témoin.
- L'activité des facteurs VIII, IX, XI et XII était respectivement 228 %,
160 %, 78 % et 140 %, et celle des facteurs II, V et VII+X
respectivement 120%, 120 % et 114%.
- Le temps de saignement réalisé par méthode d'Ivy était normal à 6 min.
I n'y avait pas de déficit en facteur de Von Willebrand.
- Le taux de plaquettes était normal 310 G/L
- La recherche d'anticoagulant circulant antiprothrombinase était
positive.
- Dans les antécédents personnels et familiaux de cette patiente, on ne
notait pas de maladie thromboembolique, ni de saignement excessif.
V.4.1.4 Association Lupus et SAPL pendant la grossesse [159]
Il est indispensable de rechercher l’existence d’une biologie anti phospholipidique (aPL)
chez une femme lupique avec un désir de grossesse ou chez une femme ayant une anomalie
faisant évoquer un SAPL (antécédent de pertes fœtales ou de thrombose veineuse ou
artérielle, notion de TCA spontanément allongé, livedo pathologique, valvulopathie cardiaque
inexpliquée, thrombopénie périphérique, VDRL positif dissocié), en effet, dans ce contexte, la
biologie aPL est généralement présente et justifie un traitement préventif et une surveillance
adaptée [167].
La nature de ces anomalies mérite d’être précisée : anticoagulant circulant, anticorps
anticardiolipine, anti-β2GP1. Plus rarement, des manifestations cliniques peuvent faire
évoquer un SAPL obstétrical en l’absence de biologie aPL et le terme de SAPL séronégatif a
été proposé par certains en présence d’arguments suffisants [169].
On retient essentiellement trois complications maternelles majeures liées à la présence
d’une biologie antiphospholipides :
la pré-éclampsie, un lupus associé à la présence d’une HTA ou d’une maladie
rénale qui augmente le risque de PE, le risque de PE est multiplié par 9 chez les femmes avec
68
SAPL, Celle-ci apparaît habituellement après 20 SA mais sa survenue peut être plus précoce
[169,170].
Le syndrome HELLP peut survenir dès le 2ème trimestre mais également au
cours du post-partum, il n’est pas toujours associé à une pré-éclampsie et peut être révélateur
du SAPL, le principal diagnostic différentiel au 3ème trimestre est la stéatose hépatique aiguë
gravidique, la mortalité maternelle varie entre 1 et 3,5 % et est généralement liée à une
coagulation intravasculaire disséminée ou à un hématome rétroplacentaire [158,171].
les thromboses, un syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS)
est survenu au cours de la grossesse chez 4,6 % des 409 patients du registre européen de
CAPS, d’autres facteurs peuvent précipiter sa survenue tels qu’une infection, une poussée
lupique ou une interruption de l’anticoagulation en péripartum, Le CAPS est associé à un
syndrome HELLP dans 53 % à 92 % des cas [172-174].
V.4.1.5 la grossesse et les anti-SSA ou SSB :
Les anticorps anti-SSA, et anti-SSB peuvent être retrouvés dans les différentes
connectivites, et ne sont pas spécifiques du lupus. Néanmoins leur transmission passive au
fœtus à travers la barrière placentaire est responsable des manifestations de lupus néonatal,
ces atteintes regroupent des atteintes cutanées, hématologiques, hépatiques et cardiaques qui
régressent spontanément après 6 mois de vie en dehors des troubles de conduction qui
persistent [161].
V.4.1.6 Traitement et prise en charge de lupus chez la femme enceinte
Traitement
Les patientes sont donc généralement traitées par hydroxychloroquine dont le taux
sanguin doit être vérifié en pré-conceptionnel, voire par corticoïdes avec une dose idéalement
< 7,5 mg/j, lorsque l’utilisation d’un immunosuppresseur est nécessaire, l’azathioprine est la
molécule de choix, certains auteurs recommandent de prescrire de l’aspirine à dose anti-
agrégante avant 16 SA pour toutes les femmes lupiques enceintes [169].
Un apport calcique supérieur à 1 g par jour doit être systématique chez les patientes à
risque de pré-éclampsie, une métaanalyse récente de la Cochrane (13 études contrôlées
randomisées, 15 730 femmes) ayant montré l’intérêt de la supplémentation calcique dans la
69
réduction du risque de pré-éclampsie (RR : 0,45 ; IC 95 % : 0,31–0,65 ; I 2 = 70 %), en
particulier chez les patientes avec un apport alimentaire faible [158].
Le principe de la prise en charge du composant lupique.
La gestion d’une grossesse dans le contexte d’un lupus systémique nécessite la prise en
compte de 4 aspects différents : le lupus et son activité ; la présence d’une biologie ou d’un
syndrome des antiphospholipides (SAPL); la présence d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB ; les
différents traitements qui doivent être adaptés et compatibles avec la grossesse [158].
Il est recommandé que la grossesse débute à distance d’une poussée, notamment rénale,
après un délai minimum de 6 mois, ce qui permet de rechercher d’éventuelles contre
indications et ainsi de planifier la grossesse, d’informer des risques maternels et fœtaux, et de
mettre en place un suivi médical conjoint mensuel, elle permet également, en cas de nécessité
d’un traitement anticoagulant spécifique par HBPM, de remettre à la patiente ses ordonnances
afin que le traitement puisse être débuté précocement, notamment lors du relais AVK-HBPM,
il s’agit d’une grossesse à risques qui demande une collaboration entre les différents
intervenants : interniste/rhumatologue, néphrologue, obstétricien, pédiatre et anesthésiste. Le
traitement comporte habituellement le maintien du traitement antérieur [161, 175, 176].
V.4.1.8 Surveillance des patients [158].
La surveillance, qui doit être multidisciplinaire, comporte une évaluation clinique,
biologique et échographique régulière (tableau XIII), elle est généralement mensuelle, plus
rapprochée en fin de grossesse mais surtout adaptée aux antécédents obstétricaux et au
déroulement de la grossesse.
70
Tableau XIII : Surveillance des grossesses lupique [158].
V. 4 .2 Maladie de Willebrand
V.4.2.1 Définition et classification de la maladie.
La maladie de Willebrand (MW) est la plus fréquente des affections hémorragiques
constitutionnelles et l’anomalie congénitale de l’hémostase la plus fréquente chez la femme,
sa prévalence est de 0,6 à 3 % de la population générale [177, 178]. Elle atteint les deux sexes,
mais les femmes présentent une symptomatologie clinique plus marquée en raison des risques
Surveillance d’une grossesse lupique.
Clinique Poids, pression artérielle, BU +++ (HTA définie par PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90
mmHg) Articulations, lésions cutanées, ulcérations buccales, alopécie Œdèmes des membres
inférieurs, douleurs thoraciques, barre épigastrique, céphalées, acouphènes, phosphènes
Biologique Hémogramme. Créatininémie. Uricémie. Transaminases. Haptoglobine. Protéinurie,
sédiment urinaire C3 (voire CH50, C4) Anticorps anti-ADN natif Glycémie à jeun,
hyperglycémie provoquée par voie orale en particulier si corticothérapie Sérologie de la
toxoplasmose si négative initialement
Échographie Échographie fœtale trimestrielle Si biologie aPL : doppler utérins à 22 SA. En cas
d’anomalie : échographie mensuelle. Si présence d’anticorps anti-SSA: échographie tous les 15
jours entre 16 et 24 SA Si présence d’anticorps anti-SSA et antécédents de BAV ou d’une
autre manifestation de lupus néonatal dans la fratrie : échographie cardiaque fœtale
hebdomadaire entre 16 et 24 SA
BU : bandelette urinaire ; HTA: hypertension artérielle ; PAS : pression artérielle systolique ; PAD ;
pression artérielle diastolique ; SA: semaines d’aménorrhée ; BAV: bloc auriculo-ventriculaire ; aPL :
antiphospholipides.
71
supplémentaires d’hémorragies lors des menstruations et des accouchements [179]. La
transmission est autosomique, le plus souvent dominante. Cette anomalie héréditaire de
l’hémostase primaire est due à un déficit quantitatif total, partiel, ou qualitatif en facteur de
von Willebrand (vWF) définissant trois types (tableau XIV) [180].
Tableau XIV : Classification, physiopathologie et mode de transmission de la
maladie de Willebrand.[181]
Classification Physiopathologie Transmission
Type 1 Déficit quantitatif partiel en FW Dominant
Type 3 Déficit quantitatifcomplet en FW Récessif
Types 2A et 2M Diminution de l’affinité du FW pour les
plaquettes
Dominant
Type 2B Augmentation de l’affinité du FW pour les
plaquettes
Dominant
Type 2N Diminution de l’affinité du FW pour le F
VIII
Récessif
Le type 1 : correspond à un déficit quantitatif partiel en vWf, il s’agit de la forme la
plus fréquente (70 % des cas) ; sa transmission est autosomique dominante [180,181].
Le type 3 : forme grave et rare (moins de 5 %), se caractérise par un déficit quantitatif
total en vWF (taux d’antigène Willebrand (vWFAg) et une activité cofacteur de la ristocétine
(vWFRCo) inférieurs à 5 %, temps de saignement supérieur à 30 minutes), sa transmission est
autosomique récessive [180,181].
Les variantes moléculaires (type 2) sont caractérisées par une anomalie qualitative du
vWF :
• dans les types 2A et 2M l’affinité du vWF aux plaquettes est diminuée (défaut de
liaison de vWf aux plaquettes,)
• dans le type 2B elle est augmentée (augmentation de l’affinité du vWF pour la
GPIb/IX) [181,182].
72
Ces anomalies (type 1, type 3, type 2Aet 2M, type 2B), de transmission autosomique
dominante, concernent donc l’hémostase primaire, à l’inverse, dans le type 2N l’affinité du
vWF diminuée pour le facteur VIII est responsable d’une anomalie de la coagulation et sa
transmission est récessive [179,180].
V.4.2 .2 Signes cliniques de la maladie.
La MW est surtout caractérisé par des hémorragies cutanéo-muqueuses qui se
manifestent par des hémorragies de la peau et des muqueuses (ecchymoses, épistaxis,
gingivorragies, méno-métrorragies), spontanées ou provoquées (traumatisme minime,
chirurgie, type l’amygdalectomie, avulsions extractions dentaires), dans le cas des types 3 et
de certains types 2, l’importance du déficit en facteur VIII entraîne une symptomatologie
comparable à celle de l’hémophilie A et peut mettre en jeu le pronostic vital, dans les autres
cas, le diagnostic est posé à l’occasion d’une enquête familiale ou lors d’un bilan d’hémostase
[180,182].
Chez la femme, la MW se manifeste essentiellement par des ménorragies, présentes
dans 50 à 95 % des cas ou par des hémorragies du postpartum, plus de 90 % des femmes
atteintes de MW de type 3 ont eu au moins un épisode de ménorragies ayant nécessité une
transfusion sanguine, une anémie ferriprive est notée chez la majorité des patientes [183-186].
La grossesse, chez une femme porteuse d’une MW de type 3, est un événement
exceptionnel, des complications obstétricales peuvent être notées avec une incidence élevée
de fausses couches spontanées, survenant même au deuxième trimestre de la grossesse, dans
leur études C. POMMIER et all, il n’a été trouvé que la rupture d’un kyste fonctionnel du
corps jaune comme étiologie à l’hémopéritoine. Cependant, des hémopéritoines ou
hématomes des ligaments larges peuvent être observés de façon spontanée [187-190].
Le risque hémorragique est majeur au moment de l’accouchement et durant les sept à
dix jours du postpartum, on constate des complications périnéales avec apparition
d’hématomes extensifs consécutifs à une épisiotomie ou des hémorragies vaginales
spontanées ou secondaires à un forceps, il ne semble pas exister de consensus actuel sur le
mode d’accouchement [187, 190-194].
La fréquence de fausses couches identifiées chez des femmes atteintes de MW de type
3 est de 5 % et inférieure à celle observée chez les MW de type 1 ou 2 qui est de 30 %, les
73
autres complications sont d’ordre hémorragique à type d’épistaxis, de gingivorragies,
d’hématémèse, d’hémopéritoine ou d’hématome du ligament large ou anémique [196,198].
Dans le sous-type 2B, on peut observer une apparition ou une aggravation de la
thrombopénie pendant la grossesse, c’est ce qui est observé dans l’étude de Rick et al , où une
femme atteinte d’un sous-type 2B devient thrombocytopénique pendant ses deux grossesses,
dans une autre étude, David et al, expose la prise en charge d’une patiente avec un sous-type
2B de la VWD et qui présente également une thrombopénie sévère pendant le péri-partum
[197-199].
V.4.2 .3 Quelques risques associent aux maladies pendant la grossesse et le post partum
V.4.2 .3.a Réalisation des gestes invasifs ; toute procédure anténatale invasive
(cerclage, amniocentèse, cordocentèse, ponction de trophoblaste) doit être précédée d’une
évaluation des taux de VWF (VWF : Ag et VWF : RCo) et de FVIII et réalisée sous
couverture prophylactique en raison du risque hémorragique présent au premier trimestre
[181].
V.4.2 .3.b Risque de métrorragies et fausses couches précoces ; l’incidence d’épisodes
hémorragiques anténataux est plus importante chez les femmes atteintes de la MW, bien
qu’une hémorragie anténatale soit un facteur de risque d’accouchement prématuré et de mort
fœtale in-utero, Kadir et al. Observent un évènement hémorragique au premier trimestre de la
grossesse dans 33% (8/84) des grossesses chez les femmes atteintes de la MW avec un total
de fausses couches spontanées de 21% [190]
V.4.2.3.c L’hémorragie du post-partum ; toutes les études rapportent un risque accru
d’hémorragies de la délivrance et du postpartum du fait d’une chute rapide des taux de FVIII
et VWF après l’accouchement ,Le risque d’hémorragie primaire du post-partum, survenant
dans les 24 premières heures, est de 22% chez les femmes atteintes de la MW contre 5% dans
la population générale et celui des hémorragies secondaires du post-partum est de 20-28%
versus 0,7% [38, 199,200].
V.4.2.3.d Les hématomes périnéaux : les femmes atteintes de la MW sont plus à risque
de développer des hématomes périnéaux au niveau de l’épisiotomie [201].
74
V.4.2 .4 Diagnostic biologique de la maladie
Le diagnostique biologique de la maladie MW est résumé dans le (tableau XV) et dans
la figue 17.
Tableau XV : les Caractéristiques biologiques des différents types de
maladie de Willebrand[180]
Test Type
1
Type 3 Type 2A et
2M
Type 2B Type 2N
PFA-100 ⇑ ⇑ ⇑ ⇑ N
TCA N ou ⇑ ⇑ ⇑ N ou ⇑ ⇑
plaquettes N N N N ou ⇓ ⇓
F.VIII:C ⇓ ⇓ N ou ⇓ N ou ⇓ N
vWFAg ⇓ Indétectable N ou ⇓ N ou ⇓ N
vWRCo ⇓ Indétectable ⇓ ⇓ N
WRCo/ vWAg
> 0,7 < 0,7 < 0,7
F.VIII:C/ vWAg > 0,7 > 0,7 > 0,7 > 0,7
Figure 19 : diagno
V.4.2 .5 Traitement de la maladie
V.4.2.5.1 Les attitudes thérapeutiques
2 possibilités thérapeutiques
• La premier posibilité : l
desmopressine (permet la libération du VWF et du F VIII)
Tests de dépistage
• Les tests explorant l’hémostase primairetemps d’occlusion au PFA
• Le temps de céphaline avec activateur (TCA) est parallèle au déficit en facteur VIII.
• La numération plaquettaire thrombopénie
Tests spécifiques
• La mesure de l’activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C)en facteur VIII.
• Le taux d’antigène Willebrand (vWAgalors qu’il est le plus souvent normal dans les déficits qualitatifs. Il est indétectable chez les patients ayant un type grossesse, ce qui peut rendre le diagnostic de MW délicat.
• L’activité cofacteur de la ristocétine (vWRCo) explore l’interaction avec la GPIb plaquettaire du vWFristocétine, antibiotique permettant vWF avec les plaquettes. Ce dosage est le critère de choix pour le diagnostic. Si les rapports vWRCo/vWAg et F.VIII:C/vWAg sont supérieurs à un déficit quantitatif. Si le ratio vWRCo/vWAg est inférieur à une anomalie de qualitative de type inférieur à 0,7, on s’oriente vers une anomalie de type
Tests discriminants
• Il s’agit surtout de l’étude de la distribution des multimères du vWF par électrophorèse en gel d’agarose. Cette étude spécialisée permet de distinguer les types 2A, 2M, 2B, de faire le diagnostic différentiel avec certaines thrombothrombopathies, et pour le type 2N, de le différencier d’une hémophilie A .
75
diagnostic biologique de la maladie de W
[ 180, 202 ,203]
Traitement de la maladie ;
udes thérapeutiques
:
La premier posibilité : la DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine) ou
(permet la libération du VWF et du F VIII)
Les tests explorant l’hémostase primaire sont le temps de saignement (TS) et les temps d’occlusion au PFA-100®.
Le temps de céphaline avec activateur (TCA) peut être allongé et l’allongement est parallèle au déficit en facteur VIII.
La numération plaquettaire est normale, sauf dans le type thrombopénie .
La mesure de l’activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C)en facteur VIII.Le taux d’antigène Willebrand (vWAg) est diminué dans les déficits quantitatifs alors qu’il est le plus souvent normal dans les déficits qualitatifs. Il est indétectable chez les patients ayant un type 3. Le taux de vWAg augmente pendant la grossesse, ce qui peut rendre le diagnostic de MW délicat.
L’activité cofacteur de la ristocétine (vWRCo) explore l’interaction avec la GPIb plaquettaire du vWF (hémostase primaire) à l’aide de la ristocétine, antibiotique permettant in vitro l’interaction du vWF avec les plaquettes vWF avec les plaquettes. Ce dosage est le critère de choix pour le diagnostic. Si les rapports vWRCo/vWAg et F.VIII:C/vWAg sont supérieurs à un déficit quantitatif. Si le ratio vWRCo/vWAg est inférieur à une anomalie de qualitative de type 2A, 2M ou 2B. Si le ratio F.VIII:C/vWAg est
, on s’oriente vers une anomalie de type 2N .
Il s’agit surtout de l’étude de la distribution des multimères du vWF par électrophorèse en gel d’agarose. Cette étude spécialisée permet de distinguer les types 2A, 2M, 2B, de faire le diagnostic différentiel avec certaines thrombothrombopathies, et pour le type 2N, de le différencier d’une hémophilie A
de Willebrand
arginine vasopressine) ou
sont le temps de saignement (TS) et les
peut être allongé et l’allongement
est normale, sauf dans le type 2B où il existe une
La mesure de l’activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C) objective le déficit
) est diminué dans les déficits quantitatifs alors qu’il est le plus souvent normal dans les déficits qualitatifs. Il est indétectable
. Le taux de vWAg augmente pendant la
L’activité cofacteur de la ristocétine (vWRCo) explore l’interaction avec la (hémostase primaire) à l’aide de la
l’interaction du vWF avec les plaquettes vWF avec les plaquettes. Ce dosage est le critère de choix pour le diagnostic. Si les rapports vWRCo/vWAg et F.VIII:C/vWAg sont supérieurs à 0,7, on s’oriente vers un déficit quantitatif. Si le ratio vWRCo/vWAg est inférieur à 0,7, on s’oriente vers
B. Si le ratio F.VIII:C/vWAg est
Il s’agit surtout de l’étude de la distribution des multimères du vWF par électrophorèse en gel d’agarose. Cette étude spécialisée permet de distinguer les types 2A, 2M, 2B, de faire le diagnostic différentiel avec certaines thrombothrombopathies, et pour le type 2N, de le différencier d’une hémophilie A
76
La dose recommandée est de 0,3 micro grammes/kg diluée dans 50 ml de sérum
physiologique, administrée en 30 minutes par voie intraveineuse, le traitement est donc
classiquement réservé aux patients de type 1, La desmopressine est utilisée aussi pour la
prévention de certains actes chirurgicaux ou pour le traitement des hémorragies, chez les
patients ayant un type 2B, l’utilisation de desmopressine est contre-indiquée car elle peut
aggraver la thrombopénie. Par ailleurs il existe un risque potentiel de vasoconstriction
utéroplacentaire, il est préconisé d’attendre l’extraction fœtale avant d’utiliser la DDAVP.
Néanmoins, les femmes ayant un diabète insipide continuent leur traitement par Minirin®
pendant la grossesse sans complication grave décrite [180].
• La deuxième possibilité : Concentres plasmatiques de vWF les doses sont de 20
à 50 UI/kg en fonction de la sévérité du déficit :
Les concentrés de facteur Willebrand sont efficaces dans tous les types de MW et sont
réservés aux patients ne pouvant bénéficier d’un traitement par le DDAVP, Chez quelques
patients de type 3, il a été décrit l’apparition d’allo anticorps dirigés contre le vWF [182].
V.4.2. 5.2 Traitement préventif
L’accouchement et le postpartum sont les phases critiques chez les femmes atteintes de
MW quel que soit leur type, le risque hémorragique est majeur au moment de l’accouchement
et durant les sept à dix jours du postpartum justifiant ainsi un traitement prophylactique
[181,181].
Le schéma décisionnel est basé sur le taux de vWF:Rco au huitième mois et les
antécédents hémorragiques [181]:
� vWF:Rco < 20 % : un traitement prophylactique est préconisé ;
� vWF:Rco > 50 % : pas de traitement prophylactique ;
� entre 20 et 50 % : la conduite à tenir est fonction des antécédents hémorragiques :
� absence d’antécédents : pas de traitement,
� avec antécédents ou antécédents inconnus : un traitement prophylactique est
préconisé;
si le facteur VIII:c est inférieur à 50 % et une césarienne envisagée, un
traitement prophylactique est préconisé.
77
vWF, complété par une substitution en facteur VIII s’il existe un déficit
associé.
Le traitement prophylactique repose sur l’apport de 50 UI/ kg de vWF ou de concentré
en facteur VIII en début du travail puis 30 UI/kg toutes les 12 heures ou 15 UI/kg par jour
selon le produit utilisé. Une dose supplémentaire de 1000 UI doit être administrée
immédiatement avant l’épisiotomie [181].
La durée du traitement prophylactique est de quatre à cinq jours pour un accouchement
par voie basse et de sept à neuf jours pour une césarienne, Chez les MW de type 3, en raison
du risque hémorragique élevé, la prophylaxie peut être prolongée jusqu’au 28ème jour avec
dégression progressive du 12éme au 28ème jour [181,204]
V.4.3 Fausses couches spontanées et morts fœtales in utero liées à des anomalies de
l’hémostase
V.4.3.1 Définition [205]
Les études sur ce sujet sont très nombreuses, hétérogènes et le plus souvent
rétrospectives, par la définition des fausses couche spontané (FCS) précoces ou tardives les
auteurs ont ainsi inclus dans leurs études des femmes ayant eu 1, 2, 3 ou plus de 3 FCS à des
termes compris entre 10 et 28 semaines d’aménorrhée :
� Fausses couches spontanées récidivantes (FCSR) : 3 fausses couches consécutives
avant la 20ème semaine de grossesse ou 22ème semaines d’aménorrhée (SA).
� FCS précoce = FCS du 1er trimestre (avant 15 SA).
� FCS tardive = FCS du 2ème trimestre (15ème -25ème SA).
Mort fœtale in utero de la 25ème SA jusqu’au terme
V.4.3.2 Les étiologies de FCS
Un facteur de risque génétique prothrombotique d’origine maternelle est habituellement
envisagé comme cause de FCS plutôt à partir de la 12ème ou 13ème semaine de gestation (15
semaine d’aménorrhée (SA)) puisque c’est à partir de ce moment que le sang maternel
apportant les nutriments au fœtus commence à circuler dans les espaces intervilleux du
placenta [206].
78
Les facteurs de risque biologiques prothrombotiques à l’origine de FCS sont
héréditaires et/ou acquis [207].
V.4.3.2.1. Les causes héréditaires incluent :
Les déficits en antithrombine protéines C et S
L’étude EPCOT citée plus haut confirme un risque accru de FCS chez des femmes sans
antécédent de FCS et ayant un déficit en protéine S (OR : 1,5 ; IC 95 % = 0,2-12,9), en
protéine C (OR : 1,5 ; IC 95 % = 0,3-7,9) et en antithrombine (OR : 1,6 ; IC 95 % = 0,3-14).
Parmi ces femmes déficitaires, le risque est accru chez celles ayant déjà eu une FCS ou ayant
plus de 35 ans entraînant un risque relatif de 1,7 (IC 95 % = 0,6-4,6).
Au moins 2 méta-analyses montrent que c’est le déficit héréditaire en protéine S qui
entraîne le risque le plus élevé de FCSR (OR : 14,72 ; IC 95 % = 0,99-218,01) et de FCS isolé
tardive (OR : 7,39 ; IC 95 % = 1,28-42,63) [207-209].
Facteur V Leiden (G1691A)
Dans une méta-analyse de 31 études, Rey montre une association significative entre le
FVL et les FCSR avant la 13ème semaine de gestation avec un Odd ratio et un intervalle de
confiance à 95 % (OR ; IC 95 %) respectivement de 2,01 et 1,13 à 3,58 et surtout avec les
FCSR tardives (OR : 7,83 ; IC 95 % = 2,83-21,67) ainsi qu’avec des FCS non récurrentes
tardives (OR : 3,26 ; IC 95 % = 1,82-5,83). L’exclusion de l’étude des femmes ayant un autre
facteur de risque de FCS renforce la liaison entre FVL et FCSR. Les FCS surviennent à tous
les stades de la grossesse mais plutôt tardivement. Grandone retrouve le FV Leiden dans 31
% des FCS du 2ème et 3ème trimestre et dans 7 % des FCS du 1er trimestre et dans 4 % chez
les contrôles. La cohorte EPCOT confirme le risque accru de FCS pour le F5L (RR 1,4 ; IC
95 % = 0,4-4,7) [207-210].
Fausses couches à répétition et mutation G20210GA de la prothrombine
La mutation G20210A de la prothrombine, au même titre que le facteur V Leiden, est
un état thrombophilique susceptible d’entraîner des accidents thrombo-emboliques graves et
chez la femme enceinte des fausses couches à répétition [211].
L’allèle G20210A du gène de la prothrombine est retrouvé dans 1 à 2 % de la
population et entraîne un risque de thrombose multiplié par 3. Il est associé à un risque accru
de FCSR avant la 20ème semaine (OR : 2,56 ; IC 95 % = 1,04-29) et de FCS isolées survenant
79
après la 20ème semaine (OR : 2,30 ; IC 95 % = 1,09-4,87). Martinelli montre que le facteur II
G20210A comme le facteur V Leiden entraînent un triplement du risque de FCS tardive [205,
206,212].
Résistance à la protéine C activée (RPCA)
La RPCA a été recherchée par SARING chez 145 femmes ayant eu au moins 3 FCS
de la 7ème à la 12ème semaine de gestation, 2 ou plus de la 13e à la 24ème semaine et au moins
une mort fœtale in utero après la 24ème semaine de gestation et chez 145 femmes ayant eu au
moins une grossesse normale et pas plus d’ une FCS au 1er trimestre, une RPCA a été
retrouvée chez 39 % des femmes avec FCS contre 3% des contrôles (OR : 18.0 ; IC 95%,
7,0-53,6), la moitié seulement ayant la mutation du facteur V leiden (FVL), ceci est d’autant
plus intéressant que le FVL et la RPCA sont des facteurs de risque indépendants de
thrombose, la survenue des FCS se situait majoritairement au 1er trimestre, la RPCA sans
FVL peut être due à une augmentation du F VIII, FV, FII, un déficit en protéine S et à la
présence d’anticorps anticardiolipide ou antiphospholipide, de lupus anticoagulant [213].
Rey confirme cette association significative entre RPCA et FCSR avant la 12ème
semaine (OR : 3,48 ; IC 95 % = 1,58-7,69) [207,214].
V.4.2.2. Les causes acquises
le syndrome des antiphospholipides
Le syndrome des antiphospholipides est une cause de FCS reconnue depuis plus de 20
ans [217]. Plusieurs études montrent que le risque de perte de grossesse varie en fonction du
phénotype clinique du SAPL : les patientes avec antécédent de thrombose et/ou de mort
fœtale (OR 12,1 ; IC 95 % : 1,31 15,3) ou de prématurité liée à une insuffisance placentaire
ont un risque plus élevé que celles avec antécédents de fausses couches à répétition, ceci
malgré l’optimisation du traitement en fonction des risques [214, 216, 217,218].
Lupus érythémateux et perte de la grossesse
Le risque de pertes de grossesses chez les femmes avec un lupus systémique a été
évalué dans plusieurs études. Par exemple, Al Arfaj et Khalil ont comparé la survenue des
pertes de grossesses avant (925 grossesses chez 197 femmes) et après (396 grossesses chez
176 femmes) le diagnostic de lupus.
80
Le taux de fausses couche avant 24 SA et de morts fœtales étaient respectivement de
11,2 % et de 2,7 % avant la découverte du lupus versus 24,5 % et 4,4 % après. Au total, les
pertes de grossesses représentaient 29,7 % des grossesses survenues après le diagnostic de
lupus versus 14,2 % de celles survenues avant (p < 0,0001) (NP4), le biais étant que les
grossesses survenaient plus tardivement dans le groupe de patientes lupiques [219].
Dans une autre étude rétrospective, DHAR et al. Comparent les 143 grossesses de 98
femmes lupiques à 78 905 grossesses non-lupiques en ne s’intéressant qu’aux morts fœtales in
utero (dont la définition en âge gestationnel n’est pas précisée), une mort fœtal in utero
survenait au cours de 7,7 % des grossesses lupiques versus 1,3 % des grossesses non-lupiques
(OR 6,2 ; IC 95 % : 3,01—11,51) (NP4) [220].
L’hyperhomocystéinémie
L’hyperhomocystéinémie, est due à un défaut d’apport en folates, est associée aux
FCSR précoces (OR : 2,7 ; IC 95 % = 1,4-5,2) possiblement du fait d’un défaut de
vascularisation chorionique villeuse [220].
V.4.2.3. Autres cause de la FCS
Les microparticules phospholipidiques
Les microparticules (MP) ou microvésicules sont des fragments membranaires d’une
taille inférieure à 1 micron libérés lors de l’activation de plaquettes, de monocytes, de cellules
endothéliales ou lors de la mort de cellules apoptotiques [221].
Pendant la grossesse, aux MP d’origine plaquettaire, endothéliale ou leucocytaire, dont
le nombre augmente, s’ajoutent des MP exprimant le facteur tissulaire produit en grande
quantité par les trophoblastes riches en FT [222,223].
L’essentiel de ces MP s’accumule dans l’espace intervilleux, exerçant un rôle
procoagulant significatif dans le placenta, une petite partie de ces MP passe dans la circulation
maternelle via les veines déciduales.
Inversement, des MP produites par la mère, éventuellement en quantité excessive,
passent dans l’espace villeux placentaire via les artères spiralées [223]. Laude [224] a mesuré
les MP chez des femmes avec antécédents de FCS et chez des contrôles, les prélèvements ont
été réalisés au moins 2 mois après la grossesse, les femmes ayant eu des FCS ont été réparties
en deux groupes : un groupe de 49 femmes avec 3 FCS avant la 10ème semaine de gestation et
81
un groupe de 25 femmes avec une FCS après la 10ème semaine, la prévalence de
thrombophilie héréditaire était identique à celle des témoins, les femmes du groupe contrôle
ont eu une grossesse normale, des taux élevés de MP ont été trouvés chez 59 % des femmes
avec FCSR et chez 48 % des femmes avec FCS tardive, comme les dosages ont été réalisés à
distance de la grossesse, cela suggère l’existence d’un phénomène chronique à l’origine de
cette surproduction de MP, un état prothrombotique acquis, qui s’exprimerait cliniquement au
cours de la grossesse d’autres auteurs confirment ces travaux [225,226].
L’annexine V (AV)
L’annexine V (AV) est une protéine ubiquitaire qui à une grande affinité pour les
phospholipides anioniques et qui est en grande quantité à la surface des trophoblastes en
contact avec le sang maternel.
L’AV a des propriétés anticoagulantes en raison de sa capacité à déplacer les facteurs de
coagulation des surfaces phospholipidiques, et de sa capacité à diminuer l’expression du
facteur tissulaire à la surface des trophoblastes, elle assure donc un rôle dans la thrombo-
protection de l’espace placentaire intervilleux les APA entraînent une diminution des taux
d’annexine V présente normalement en grande quantité à la surface des trophoblastes en
contact avec le sang maternel, et empêchant à ce niveau l’interaction avec les protéines de la
coagulation [227].
V.5. les maladies thromboemboliques veineuse pendant la grossesse.
La thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP) constituent la
maladie thromboem-bolique veineuse (MTEV) [228]. La MTEV est une des complications les
plus fréquentes de la grossesse, survenant lors des périodes anténatale et post-partum, au
cours de 0,5 à 2,2 pour 1000 grossesses, soit un risque 2 à 5 fois supérieur à celle d’une
femme du même âge [229,230].
Le risque de MTEV est augmenté pendant toute la grossesse et jusqu’à six semaines
post-partum, mais le risque est supérieur au dernier trimestre de grossesse (risque multiplié
par 21 ; IC 95 %, 16,7-27,4 par rapport aux femmes non enceintes), et pendant les 3
premières semaines post-partum (risque multiplié par 21,5 ; IC 95 %, 16,8-27,6), risque
diminuant à 3,8 (IC 95 %, 2,5-5,8) pendant les cinquième et sixième semaines du post-partum
82
(231). Une étude récente a révélé une augmentation faible mais significative du risque de
MTEV jusqu’à la douzième semaine post-partum [232].
Pendant la grossesse, 80 % des évènements thromboemboliques sont des thromboses
veineuses proximales ilio-fémorales du côté gauche, alors que durant le postpartum, l’embolie
pulmonaire est la plus fréquemment observé dans les pays développés, la MTEV est l’une des
premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance [233].
V.5.1 facteurs de risque des MTEV pendant la grossesse
Les facteurs de risque de MTEV au cours de la grossesse et du post-partum peuvent être
d’ordre clinique et biologique [233].
V 5.1.1 Facteurs de risque cliniques
De nombreux facteurs augmentent le risque de MTEV pendant la grossesse (tableau
XVI). Les plus importants sont les antécédents personnels de MTEV, surtout en l’absence
d’un facteur déclenchant [233].
Par exemple ici sur le tableau le risque de MTEV au cours de la grossesse est accru
d’un facteur estimé à 1,8 (IC 95 % : 1,3-2,4) en cas de surpoids (indice de masse corporelle >
25 kg/m²), à 7,7 (IC 95 % : 3,2-19,0) en cas d’immobilisation et à 62,3 (IC 95 % : 11,5-337)
en cas à la fois de surpoids et d’immobilisation [230].
83
Tableau XVI : Facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse au cours
de la grossesse [230].
Facteurs de risque préexistants ORa (ICb 95 %) Antécédents personnels de maladie thomboembolique veineuse 24,8 (17-36,0) Obésité
- Thrombose ante-partum - Thrombose post-partum
1,8 (1,3-2,4) 2,4 (1,7-3,3)
Âge > 35 ans 2,1 (2,0-2,3) Tabagisme
- Thrombose ante-partum - Thrombose post-partum
2,1 (1,3-3,4) 3,4 (2,0-5,5)
Diabète 2,0 (1,4-2,7) Hypertension artérielle 1,8 (1,4-2,3)
Facteurs de risque liés à la grossesse et à la méthode d’accouchement Grossesse gémellaire 2,6 (1,1-6,2) Immobilisation
- Thrombose ante-partum - Thrombose post-partum
7,7 (3,2-19,0) 10,8 (4,0-28,8)
Assistance médicale à la procréation - Grossesse unique - Grossesse gémellaire
4,3 (2,0-9,4) 6,6 (2,1-21,0)
Césarienne - Programmée - En urgence
1,3 (0,7-2,2) 2,7 (1,8-4,1)
Hémorragie post-partum - Sans chirurgie - Avec chirurgie
4,1 (2,3-7,3) 12 3,9-36,9)
Infection - Accouchement par voie basse - Césarienne
20,2 (6,4-63,5) 6,2 (2,4-16,2)
Pré-éclampsie - Sans retard de croissance intra-utérin - Avec retard de croissance intra-utérin
3,1 (1,8-5,3) 5,8 (2,1-16,0)
a odds ratio ; b intervalle de confiance 95 % V.5.1.2 Facteurs de risque biologiques
Des anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses,
constitutionnelles (déficit en antithrombine, protéines C et S, présence d’une résistance à la
protéine C activée, facteur V Leiden, facteur II G20210A) ou acquises (syndrome des
antiphospholipides), majorent le risque de MTEV associé à la grossesse (tableau 18) [230].
84
Tableau XVII : Risque de maladie thromboembolique veineuse associé aux différentes
thrombophilies biologiques pendant la grossesse [230].
Thrombophilie biologique Grossesse Anténatal Post-partum
Déficit en antithrombine, protéine C, protéine S 4,1a (1,7-8,3)b 1,2 (0,3-4,2) 3,0 (1,3-6,7)
Déficit en antithrombine de type I 15-50 0-40 11-28
Facteur V Leiden hétérozygote 2,1 (0,7-4,9) 0,4 (0,1-2,4) 1,7 (0,7-4,3)
Facteur II G20210A hétérozygote 2,3 (0,8-5,3) 0,5 (0,1-2,6) 1,9 (0,7-4,7)
Facteur V Leiden homozygote ou anomalies facteurs
V+II
1,8-15,8 0,5 1-10
V.5.1.3 Antécédents familiaux de MTEV, sans thrombophilie biologique
Un antécédent familial de MTEV augmente de 3 à 4 fois le risque de MTEV,
indépendamment de l’existence ou non d’un facteur biologique de risque, cette augmentation
du risque est observée en cas d’antécédents familiaux, non seulement de premier degré, mais
également de deuxième et troisième degrés [234-236].
V.5.1.4.Evaluation des niveaux de risque de MTEV
Chez les patientes ayant des antécédents de MTE et/ou une thrombophilie biologique,
une définition du niveau de risque global de MTEV associé à la grossesse, prenant en compte
les facteurs de risque cliniques et biologiques a été proposés [230,236].
Selon les recommandations publiées en 2015 [230], les niveaux de risque thrombotique
sont établis comme suit :
� risque très élevé : antécédent de thromboses veineuses récidivantes avec
traitement anticoagulant au long cours, déficit en antithrombine ou syndrome
des antiphospholipides,
� risque élevé : antécédent personnel de MTEV en dehors des thromboses
veineuses post-opératoires,
� risque intermédiaire : thrombophilie à haut risque thromboembolique
asymptomatique (facteur V Leiden et facteurII G20210A homozygote,
thrombophilies combinées, déficit en protéine C ou S), antécédent personnel de
85
MTEV en présence d’un facteur de risque transitoire, sans thrombophilie ni
antécédent familiaux ni autres facteurs de risque.
� risque faible : facteur V Leiden et facteur II G20210A hétérozygotes et
asymptomatiques, sans facteur de risque associé [230].
Dans toutes les recommandations de prévention de la MTEV pendant la grossesse, une
appréciation du niveau de risque associant les facteurs cliniques et biologiques doit être
envisagée en préconceptionnel ou en début de grossesse et en post-natal. Plusieurs scores
d’aide à la définition du risque ont été établis, mais tous n’ont pas été validés [230,237-239].
V .6 les hémorragies de la grossesse et du post partum
Les hémorragies obstétricales majeur (MOH) restent la principale cause de la
mortalité maternelle et de morbidité dans le monde. En effet, ils ont estime qu'entre un
quart et la moitié des évitables décès maternels sont secondaires à une hémorragie.
Comme l'échec de reconnaître MOH peut retarder son traitement, il était convenu que
défini le volume devrait déclencher un protocole de MOH sur la base nationale ou
directives internationales [240-242].
V.6.1 Les hémorragies du premier trimestre de la grossesse
Les hémorragies du premier trimestre sont des situations très fréquentes survenant lors
d’une grossesse. Dans la littérature on estime qu’environ 25 % des femmes saignent durant le
premier trimestre de leur grossesse et 50 % de ces grossesses évolueront favorablement.
L’autre moitié comprendra en majorité des grossesses intra-utérines (GIU) avortées ou en
cours d’avortement, mais aussi des grossesses ectopiques ou des môles [243].
V .6.1 .a Les étiologies des hémorragies pendant le 1er trimestre de la grossesse ;
• L’Avortement spontané représente la cause la plus fréquente des hémorragies du
premier trimestre, en France, Jean Joël [246] et Pierre F. [245] ont trouvé des taux de
7,12% et 8,12%, au Mali, COULIBALY N. [248] , BALAYIRA M. [246] ,
ALBACHAR H. DIARISSO A., CAMARA L. ont respectivement trouvé : 10,86%,
6,49%, 9,79%, 2.4%, 1,57%, Au Maroc [247] dans une étude des hémorragies du
premier trimestre de la grossesse à la Maternité Universitaire Souissi de Rabat en
2016 sur 126 cas ils ont enregistré 94 avortements spontanés sur 126 cas
86
d’hémorragies du premier trimestre soit un taux de 74,6% dans une étude de 126 cas
[247] figure 20.
Figure 20 : Répartitions des hémorragies du premier trimestre en fonction des étiologies.
Etudes des hémorragies du premier trimestre de la grossesse à la Maternité Universitaire Souissi
de Rabat 2016 études sur 126 Cas. [247]
• Grossesse extra-utérine : la grossesse extra-utérine est une pathologie fréquente et
grave. Toute femme qui saigne au premier trimestre de la grossesse est une GEU
jusqu’à preuve du contraire.
La grossesse extra-utérine est l’implantation et le développement de la grossesse hors
de la cavité utérine. Plusieurs études ont été réalisées dans ce sens pour déterminer
l’incidence de cette pathologie, ainsi on retrouve. RAMATOU MAROU A. au Niger
en 2013, a trouvé un taux de 1,98%.Au Maroc l’étude de FADOUA M. [250] à FES en
2007 qui a trouvé un taux de 0.83%. En France en 2010 ce taux était de 2% des
grossesses (14 000 cas/an) [249]
• Môle hydatiforme c’est une dégénérescence hydropique des villosités placentaires, la
môle invasive se définit par la pénétration des vésicules molaires dans le myomètre
et/ ou les vaisseaux intramyomètriaux, représente environ 1 cas sur 1000 des
87
grossesses. cependant, la môle peut se révéler par un avortement précoce qui peut être
difficile à différencier d’une fausse couche banale.
V.6.2. Les hémorragies du deuxième et troisième trimestre de la grossesse
Les hémorragies du deuxième et troisième trimestre peuvent être liées à : un saignement
du col lié à un ectropion, une cervicite, un polype voir à un cancer du col. Un saignement
venant de l’endocol lié à une modification cervicale sous l’effet des contractions utérines
[250].
• Placenta prævia [250] : le placenta prævia insertion anormalement basse du
placenta en partie ou en totalité sur le segment inférieur de l’utérus. Il peut être :
Latéral : le bord inférieur du placenta est au niveau du segment inférieur sans
effleurer l’orifice interne du col.
Marginal : le bord inférieur du placenta effleure l’orifice interne du col sans le
recouvrir.
Recouvrement : le bord inférieur du placenta recouvre complètement l’orifice
interne du col. Il rend l’accouchement par les voies naturelles impossibles.
• Hématome rétro placentaire : il est à l’origine de 50 % des métrorragies du 3ème
trimestre. Un hématome se développe alors dans la zone de clivage entre l’utérus
et le placenta. Le caillot ainsi constitué laisse une empreinte sur la face
maternelle du placenta (une cupule surmontée d’un infarctus placentaire)
• Rupture utérine [250] : c’est une complication rare du 3ème trimestre, dont les
causes peuvent être:
� Pendant le travail sur un utérus sain : hémorragie très importante
provoquée par un gros fœtus, travail long, multiparité, délai court entre
les grossesses, force de chute, prostaglandine sous forme locale, le non-
respect des débits de perfusion d’utérotoniques.
� Pendant le travail sur un utérus cicatriciel : les antécédents de
césarienne, myomectomie, conisation.
• Hémorragie de Benkiser [250] : il s’agit de la rupture d’un vaisseau prævia. C’est un
accident exceptionnel rencontré au cours du travail lors de la rupture spontanée ou
artificielle des membranes. L’insertion des vaisseaux est anormale, ces vaisseaux se
88
rompent lors de la rupture des membranes entraînant une hémorragie massive avec
souffrance fœtale suraiguë. La césarienne faite en extrême urgence ne parvient que
rarement à sauver le fœtus.
V.6.3 Les Hémorragie de post partum
Saignements anormaux provenant du tractus génital, survenant dans les 24h suivant
l’accouchement et dans les 6 semaines qui suivent l’accouchement et nécessitant une action
thérapeutique quelle qu’elle soit [251,252], 80 % dans le post partum immédiat , la prise en
charge est déclenchée quand volume supérieur à 500ml, l’hémorragie est dite sévère si pertes
sanguines supérieures à 1500 ml.
Les étiologies des saignements du post partum (tableau XVIII)
Les différentes causes à rechercher sont la rétention de fragments placentaires,
l’involution utérine incomplète et l’endométrite [253,252]. En principe la cause la plus
fréquente est la rétention placentaire ; toutefois, ces différentes étiologies peuvent être
intriquées. On peut également citer les faux anévrismes, les tumeurs utérines et les
coagulopathies. L’échographie est le premier examen à proposer pour faire le diagnostic
étiologique [251].
Les anomalies de l'hémostase qui peuvent induire une hémorragie en post partum
peuvent être congénitales (maladie de von Willebrand, hémophilie A...) ou acquises par
insuffisance hépatique (stéatose hépatique aiguë), défibrination (CIVD et/ou fibrinogénolyse)
ou le plus souvent par coagulopathie de dilution [254].
89
Tableau XVIII : Étiologies des hémorragies du post partum. [251, 254-260]
Causes
placentaires
- Fragments placentaires
- Subinvolution placentaire idiopathique
- Placenta accreta, increta, percreta
- rétention placentaire ou caillots
Pathologie utérine - Anomalie vasculaire de l’artère utérine (pseudo-anévrisme, fistule)
- Fibrome utérin Cancer utérin, choriocarcinome
- Césarienne
Situations à risque d'atonie utérine
- ·multiparité
- · sur distension utérine (grossesse multiple, hydramnios)
- placenta prævia
- travail long ou trop rapide
- chorioamniotite
Causes non
utérines
- Coagulopathies : maladie de von Willebrand, hémophilie A, déficit en
facteur XI, déficit en facteur VII, et autres troubles de la coagulation.
- HRP MFIU embolie amniotique.
- Lésions de la filière génitale, épisiotomie
- Traitement anticoagulant
- Rupture d’un hématome vulvo-vaginal
- Traumatisme vulvo-vaginal
- Anémie préexistante
- médicaments : halogénés, b -mimétiques, MgSO4
Les troubles congénitaux de l'hémostase, souvent dépistés et traités avant
l'accouchement, sont rarement à l'origine d'une hémorragie grave du post-partum immédiat
[254].
Pour les troubles acquis, il existe des situations favorisantes : la toxémie, les infections
graves, l'hématome rétroplacentaire, l'embolie amniotique ou la rétention d'oeuf mort in utero.
90
Dans l'embolie amniotique, les troubles hémorragiques apparaissent secondairement, dans les
heures qui suivent la phase de détresse respiratoire et de choc [254].
La coagulopathie qui les accompagne est une CIVD fulgurante, très rapidement
compliquée par une réaction fibrinolytique majeure, qui prend le pas et évolue pour son
propre compte. Dans la rétention d'œuf mort in utero, l'apparition des anomalies de la
coagulation est très progressive (CIVD chronique), souvent uniquement biologique, et
n'apparaissant qu'après 4 à 5 semaines de mort foetale (MFIU) [254].
V.7 HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYME, LOW PLATELETS ( Hellp syndrome)
V.7.1 Définition
Le hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets (HELLP) est la traduction de la
microangiopathie disséminée provoquée par la maladie placentaire et associe une hémolyse,
une cytolyse hépatique et une thrombopénie.
Le HELLP syndrome est une complication du pré éclampsie engageant le pronostic
maternel et fœtal. Il peut apparaitre dans le post-partum (30 %) ou en l’absence de tout signe
de pré éclampsie (10 à 20 %) [261,262].
V.7.2 Diagnostique
Clinique [262]
Son diagnostic clinique est difficile car aucun symptôme n’est pathognomonique. La
présence de douleurs abdominales ou de vomissements lors du troisième trimestre doit faire
évoquer le diagnostic.
91
Tableau XIX : Signes cliniques du HELLP syndrome dans les études
observationnelles (% ) [262]
Weinstein
[321] (n =
57)
Sibai
[322] (n =
442)
Audibert
[323] (n =
67)
Haddad
[324] (n =
183)
Martin
[325] (n =
501)
Vigil De
Gracia
[326] (n =
63)
Douleurs
épigastriques
86 90 66 67 40 51
Nausées,
vomissements
84 36 34 42 29 NC
Céphalées NC 33 48 28 61 76
Hypertension
artérielle
NC 85 NC NC 82 85
Protéinurie NC 85 NC NC 86 93
Troubles visuels NC NC 17 14 NC 32
Biologie [262]
Les critères biologiques doivent être stricts : hémolyse définie par la présence de
schizocytes, d’une bilirubine totale supérieure à 12 mg/l ou de LDH supérieur à 600 UI/l,
cytolyse hépatique définie par des transaminases supérieures à deux à trois fois la normale et
une thrombopénie définie par un taux de plaquettes inférieur à 100 000 par millimètre cube.
L’évolution des paramètres biologiques est un facteur pronostic majeur.
Les risques de complications maternelles sont nettement majorés par rapport au pré
éclampsie sévère sans HELLP syndrome : éclampsie, hématome rétroplacentaire, coagulation
intravasculaire disséminée, insuffisance rénale aigue, œdème pulmonaire, hématome sous-
capsulaire du foie.
V.8.3 Prise en charge thérapeutique
La prise en charge d’un HELLP syndrome ne peut s’envisager que dans une structure
médicale permettant à la fois une réanimation de l’enfant (risque de grande prématurité) et de
92
la mère [263]. L’algorithme suivant (figure 21) inspiré de la littérature [264, 265 ,266], pourrait
résumer la prise en charge optimale du HELLP syndrome avant 34 SA
Figure XXI : Algorithme décisionnel en cas de HELLP syndrome [263]
Le traitement du HELLP syndrome est l’interruption rapide de la grossesse, par
césarienne ou par voie vaginale selon les cas, dès que la maturité fœtale est acquise ou en
présence de complications maternelles.
93
En cas de grande prématurité (inférieure à 32 semaines d’aménorrhée), une attitude plus
attentiste peut se justifier afin d’assurer une meilleure maturité pulmonaire fœtale, sous
couvert d’une surveillance maternofœtale stricte.
La corticothérapie à visée maternelle permet de corriger les paramètres biologiques,
mais il n’existe aucune preuve de ses bénéfices sur le pronostic maternofœtal. L’évolution
dans le post-partum se fait, en général, vers la guérison complète en quelques jours et le
risque de récidive est faible lors d’une grossesse ultérieure [263].
V.8 TOXEMIE GRAVIDIQUE OU PREECLAMPSIE
V.8.1.Définition [267].
C’est un syndrome qui associe essentiellement à une hypertension artérielle (pression
artérielle systolique ≥ 140 et une pression artérielle diastolique ≥ à 90 mmHg), chez des
femmes normotendues avant la 20ème semaine, associée à une protéinurie ( ≥ 300 mg par 24
heures) en dehors d’un contexte d’infection urinaire.
La toxémie gravidique ou prééclampsie est la principale cause de morbi-mortalité
materno-fœtale, elle serait responsable de près de 15–25 % de la mortalité maternelle dans les
pays développés [268].
V.8.2. Facteurs de risque
Dans une revue systématique d’études contrôlées [269], des facteurs de risque sont mis
en relief : antécédent personnel ou familial de prééclampsie, primiparité, âge maternel
supérieur à 40 ans, obésité, grossesses multiples et pathologies médicales chroniques comme
diabète, syndrome des antiphospholipides (le risque de PE est multiplié par 9 chez les femmes
avec SAPL) , néphropathies consécutives à une hypertension artérielle préexistante.
D’ailleurs environ 30 % des grossesses lupiques se compliquent de PE [270]. Les
différents facteurs de risques sont un LES actif, un antécédent de PE, un taux élevé
d’anticorps anti-ADN ou anti-RNP, un complément baset une thrombopénie survenue au
cours de la grossesse [268].Une thrombopénie survenant avant 15 SA est le plus souvent liée à
l’activité lupique alors que sa survenue après 25 SA doit faire suspecter une PE, un syndrome
HELLP [267].
94
V. 8.3 Caractéristiques de la maladie [268]
La toxémie gravidique est une maladie vasculaire multifactorielle ayant pour origine
une placentation inefficace, elle est caractérisée par une inflammation systémique exagérée,
source d’une activation cellulaire donnant lieu à une atteinte vasculaire endothéliale qui est
potentialisée par des facteurs anti-angiogéniques et des microparticules ayant une activité
anormalement procoagulante et proinflammatoire.
V.9 LES THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE
V.9.1 Définition.
Les thrombopénies induites par l'héparine est une affection iatrogène résultent du
développement d'anticorps IgG spécifiques du facteur 4 plaquettaire plus fréquentes avec les
héparines non fractionnes, elles se caractérisent par la survenue sous héparine d'une chute
retardée (après le 5ème jour de traitement) de la numération plaquettaire (supérieure à 40 %
par rapport à une valeur préalable), associée chez 1 malade sur 2 à des complications
thrombotiques veineuses et/ou artérielles, c’est une complication sévère des traitements par
l'héparine [271, 272].
V.9.2 Physiopathologie
Les thrombopénies induites par l’héparine (TIH) constituent un modèle très original de
thrombopénie médicamenteuse [273], car elles ne sont qu’exceptionnellement associées à des
hémorragies. Au contraire, les thromboses artérielles et/ou veineuse sont fréquentes [274]. II
est aujourd'hui admis que les TIH sévères sont associées dans la majorité des cas à des
anticorps de classe IgG qui activent les plaquettes en présence d'héparine ou
d'oligosaccharides hautement sulfates (figure 22).
95
Figure 22 : Activations plaquettaire, endothéliale et monocytaire induite par les
anticorps héparine dépendants [275].
V.9.3 Diagnostic de la pathologie.
Classiquement, le diagnostic d’une TIH doit être évoqué devant une thrombopénie
objectivée par une numération plaquettaire inférieure à 100 x 109/l. Mais dans quelques cas,
les plaquettes en valeur absolue sont normales et seule une diminution relative de leur nombre
d’au moins 40 % par rapport à la valeur initiale avant traitement est mise en évidence Les
examens biologiques sont indispensables afin d'exclure ou de confirmer la TIH [272].
Le diagnostic nécessite l’élimination de toute autre étiologie, ce qui est parfois
impossible, et la mise en évidence, à l’aide de deux types de tests, immunologiques (ELISA)
ou fonctionnels (agrégation plaquettaire ou libération de sérotonine radio marquée),
96
d'anticorps antifacteur 4 plaquettaireactivant les plaquettes [279].
Figure 23 : Algorithme pour le diagnostic et le traitement des thrombopénies induites par l’héparine (TIH) reposant sur la clinique (score
prétest des « 4Ts » pour la suspicion) etles résultats des tests biologiques [275].
97
CHAPITRE 4
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES
ANOMALIES ET DES MALADIES DE
L’HEMOSTASE PENDANT LA GROSSESSE ET LE
POST PARTUM
98
VI.1 LES TRAITEMENTS ETIOLOGIQUES DES THROMBOPENIES AUX COURS DE
LA GROSSESSE
Étant donnée la variabilité des risques encourus par la mère et le fœtus en fonction de la
cause de la thrombopénie, la prise en charge thérapeutique adaptée est présentée en fonction
du diagnostic étiologique (tableau XXI) [275].
S’il s’agit d’un syndrome HELLP, le traitement est avant tout obstétrical par extraction
fœtale si le terme le permet, associé au contrôle symptomatique de la pression artérielle, en
cas de stéatose gravidique aiguë, l’extraction fœtale doit également être discutée au cas par
cas en fonction de la sévérité du tableau et du terme [49].
Il important de mettre en place un traitement symptomatique de l’hypoglycémie et des
autres désordres électrolytiques ainsi que de la coagulopathie sous-jacente qui peut perdurer
jusqu’à dix jours après l’accouchement [49].
Au cours des microangiopathies thrombotiques (PTT et SHU), ce sont les échanges
plasmatiques qui devront être rapidement engagés ; il n’y a ici pas de bénéfice à une
extraction anticipée de l’enfant mais celle-ci peut cependant être discutée en fonction de la
gravité de la situation clinique de la mère [49].
En cas de thrombopénie gestationnelle clairement établie, il n’y a pas de traitement à
proposer à la patiente. Rappelons qu’au cours de ce type de thrombopénie, les plaquettes sont
rarement inférieures à 75 × 109/L [49].
99
Tableau XX : Résumé des traitements des différentes étiologies des
thrombopénies [49,276-279].
Etiologie TRAITEMENT
Thrombopénie
gestationnelle
idiopathique
- Seule une surveillance régulière de la numération plaquettaire est
recommandée en particulier pour dépister une aggravation de la
thrombopénie pouvant remettre en cause le diagnostic « bénin » initial.
Un contrôle de la numération plaquettaire est effectué en post-partum
pour vérifier sa normalisation et éliminer formellement un PTI.
Purpura thrombopénique
immunologique
- corticoïdes en première intention à la dose de 1 mg/kg par jour
pendant dix à 21 jours
- ou les IgIV à la posologie de 1 g/kg par jour à j1 à renouveler à j3 en
l’absence de réponse
- En l’absence de réponse à la corticothérapie et/ou aux
immunoglobulines IV , une splénectomie reste
envisageable.l’azathioprine , de l’hydroxychloroquine et de la
disulone.
- Chez les patients ou mesures thérapeutiques n’ont pas permis
d’obtenir un chiffre de plaquettes supérieur à 50 × 109/L, une
transfusion de plaquettes peut être discutée au moment de
l’accouchement et est à renouveler toutes les huit heures pendant la
période du post-partum si la thrombopénie est profonde et qu’il existe
des complications hémorragiques.
Purpura thrombotique
thrombocytopénique et
syndrome hémolytique et
urémique
- échanges plasmatiques quotidiens avec du plasma frais congelé, es
volumes échangés actuellement recommandés sont de 1 à 1,5 fois le
volume plasmatique estimé du patient.
Pré-éclampsie et HELLP
syndrome
- L’extraction fœtale est pratiquée en urgence dans tous les cas à partir
de la 34ème semaine d’aménorrhée
- Les corticoïdes, La dexaméthasone à haute dose (20 mg IV sur 12 h
en 2 injections puis 12 mg en 2 injections sur 24 h).
- Le traitement antihypertenseur (chiffres tensionnels élevés au-delà
de 150–160 mmHg de pression systolique et/ou au-delà de 105–110
100
mmHg de pression diastolique)
Coagulation intravasculaire
disséminée
- La prise en charge thérapeutique repose sur le traitement de la cause
de la CIVD et de ses complications hémorragique
Maladie de Willebrand
de type 2B
- Le traitement recommandé est l’apport de concentré plasmatique de
facteur VIII dont le but est d’augmenter les valeurs de l’activité du
cofacteur de la ristocétine et du facteur VIII au-delà de 50 UI/dL. Les
transfusions plaquettaires peuvent être associées notamment pour
encadrer les procédures de délivrance.
Prise en charges des thrombopénies induites par l’heparine
Pour le traitement curatif d’une TIH, l’argatroban, antithrombine directe, est utilisable
en particulier chez l’insuffisant rénal, et dans ce dernier cas, est préférable au danaparoïde
sodique, héparinoïde principalement anti-Xa. Le fondaparinux, anti-Xa sélectif, est
recommandé par certains, mais il est non validé en cette indication, et ne peut être utilisé
qu’en cas de suspicion.
La prévention des thrombopénies induites par l’héparine est efficace grâce à la
prescription de nouveaux anticoagulants, injectables ou oraux.
Le dépistage d’une TIH est assuré par la surveillance de la numération plaquettaire,
restreinte avec les héparines de bas poids moléculaire aux malades à risque, ayant subi une
chirurgie cardiaque vasculaire ou orthopédique notamment, mais indispensable dans tous les
cas traités par une héparine non fractionnée, quel que soit le contexte sous-jacent [49].
101
Tableau XXI : Les recommandations essentielles pour le traitement d’une
thrombocytopénie induit par l’héparine [275]
Recommandations essentielles pour le traitement d’une thrombocytopénie induite par
l’héparine (TIH).
Pour tout patient avec une TIH confirmée ou une forte suspicion (TIH possible ou probable
selon le score « 4Ts »)
• Arrêt de toute héparinothérapie
• Prescription à doses curatives d’un anticoagulant non héparinique
(danaparoïde sodique ou argatroban) (1B)
Ne pas
• Prescrire une HBPM pour le traitement d’une TIH sous HNF (1A)
• Prescrire un AVK avant que la NP soit corrigée (1B) Prescrire des
transfusions prophylactiques de plaquettes (1C)
Prescrire à doses curatives (et non à doses préventives)
• Argatroban si insuffisance rénale
• Danaparoïde si insuffisance hépatique sévère
Remarque :
Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par Argatroban peut présenter un
risque au cours de la grossesse. Argatroban ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue
au cours de la grossesse [279].
VI. 2. TRANSFUSION PLAQUETTAIRE ET GROSSESSE [280,281]
En générale la transfusion des concentrés plaquettaires CP est indiquée chez les
patientes présentant une thrombopénie centrale due à un déficit quantitatif ou qualitatif de la
production plaquettaire.
Elle peut aussi être proposée aux patientes présentant un syndrome hémorragique en
rapport avec une thrombopathie avec ou sans thrombopénie.
Les thrombopénies périphériques, quel qu’en soit le mécanisme, relèvent en théorie du
traitement spécifique de la maladie causale puisque les plaquettes transfusées seront détruites
102
comme les plaquettes autologues. Il existe cependant des exceptions à cette règle, en
particulier en présence d’un syndrome hémorragique menaçant le pronostic vital [281, 282]
VI.2.1 types de concentrées plaquettaires (CP) sont disponibles :
� Le CP d’aphérèse provenant d’un donneur unique, à partir du sang veineux
(CPA 2x1011 plaquettes, leucocytes < 106 ; conservation : 1 ou 5 jours (selon
kit), 20 a 24°C, sous agitation lente avec un dispositif clos) [281].
� Le mélange de CP standard suspension de plaquettes obtenue aseptiquement a
partir d'une unité adulte de sang humain total homologue, le mélange est issu de
plusieurs donneurs (composition : 40-60 ml, environ 0,5x1011 plaquettes ;
conservation 20-24°C sous agitation lente pendant 5 jours) [281].
VI.2.2 La transfusion en néonatalogie, modalités de transfusion [283,284]
La transfusion de plaquettes s’effectue en voie veineuse périphérique, en débit libre,
préférentiellement à une administration par pousse-seringue électrique. La règle est de
transfuser si possible en ABO et Rh compatible à la dose de 15 ml/kg (un CPS pour 3–5 kg de
poids) ou 0,2.1011 plaquettes/kg.
VI.2.3. Les indications pendant la grossesse [283]
CIVD et PLQ < 50 000/mm3
Thrombopénies non immunes.
- sans facteur de risque hémorragique : PlQ < 20 000/mm
- avec facteurs de risque : PlQ < 50 000/mm3 –
- geste invasif ou chirurgie mineure : PlQ < 50 000/mm3
- chirurgie majeure : PlQ < 100 000/mm3 curatif
- syndrome hémorragique et PlQ < 100 000 ou 50 000/mm3
Thrombopénies immunes
allo-immunisation
- PlQ < 30 000/mm3 durant les 24 premières heures
- hémorragie
- PlQ < 50 000/mm3 sans signe hémorragique : à discuter
auto-immunisation
- transfusion peu/pas efficace
103
VI.2.4 Posologie [281,282]
La posologie administrée peut s’évaluer par la formule suivante :
VST : volume sanguin total exprimé en litres ;
Le nombre de plaquettes à transfuser est exprimé en 109 *0,6 chez un sujet à l’état
basal non allo-immunisé.
VI.3.THERAPIES ANTICOAGULANTES PENDANT LA GROSSESSE.
L’utilisation des anticoagulants est indispensable chez certaines femmes pendant la
grossesse (port de valves cardiaques mécaniques, valvulopathies, antécédents
thromboemboliques) [285]. Les complications fœtales du traitement anticoagulant maternel
incluent les fœtopathies et le risque hémorragique. L’HNF, les HBPM, le danaparoïde ne
traversant pas le placenta sont des anticoagulants sans risque pour le fœtus [286].
Les HBPM sont aujourd’hui les anticoagulants les plus utilisés en raison de leurs
propriétés pharmacocinétiques permettant une seule injection quotidienne par la patiente. Un
traitement anticoagulant prolongé peut être indiqué pendant la grossesse en cas de trouble
constitutionnel de l'hémostase, de prothèse mécanique intra-cardiaque, etc [287].
La prescription de nouveaux anticoagulants oraux antiIIa (dabigatran [Pradaxa]) ou anti-
Xa (rivaroxaban [Xarelto] ou apixaban [Eliquis]) aux cours de la grossesse est contre--
indiquée [287].
VI.3.1 Les indication des traitements par les Antivitamine K (AVK) pendant la grossesse
D’une manière générale, les AVK sont déconseillés pendant la grossesse. En effet, avec
tous les AVK, un syndrome malformatif a été décrit dans 4 % à 7 % des grossesses exposées
entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée (malformations des os propres du nez, ponctuations
épiphysaires) ; au-delà de cette période, une fœtopathie cérébrale est décrite dans 1 à 2 % des
cas.
De plus, une possibilité de perte embryonnaire ou fœtale est rapportée pendant toute la
durée de la grossesse. En conséquence, chez les femmes en âge de procréer, une contraception
est souhaitable lors de l’utilisation d’AVK.
104
Durant la grossesse, la prescription des AVK doit être exclusivement réservée aux cas
exceptionnels où l’héparine ne peut être utilisée ou expose à un risque thrombo-embolique
supérieur à celui des AVK.
En cas de poursuite d’un traitement par AVK pendant la grossesse, la substitution par
l’héparine s’impose à partir de la 36éme semaine d’aménorrhée. Les AVK peuvent être repris
après l’accouchement. Dans tous les cas, l’INR cible demeure inchangé. Le diagnostic
prénatal sera adapté à la période d’exposition intra-utérine aux AVK [288].
En dehors du cas particulier des femmes porteuses d’une valve cardiaque mécanique, il
est préférable de remplacer les AVK par des HBPM compte tenu du risque d’embryopathie
entre la 6ème et la 12ème semaine d’aménorrhée et du risque d’hémorragie en fin de grossesse.
Dans le postpartum, la prescription de la warfarine (Coumadine) et de l’acénocoumarol
(Sintrom) est possible et compatible avec l’allaitement [289].
Anticoagulants du post-partum : warfarine pendant 4 à 6 semaines avec INR cible entre
2,0 et 3,0 et chevauchement avec HNF ou HBPM jusqu’à ce que l’INR soit 2,0.
VI.3.2 Les modalités de prescription des héparines pendant la grossesse.
� Les héparines à bas poids moléculaires (HBPM) sont des polymères sulfonés
et glycosylés complexes, fabriquées par dépolymérisation chimique ou
enzymatique de l'héparine. Il en existe plusieurs types : nadroparine
enoxaparine, tinizaparine.
Elles s'administrent en injection sous cutanée en une ou deux injections par jour
[289].
� Les héparines non fractionnées ou HNF, elles constituent l'héparine standard.
Elles peuvent être injectées sous forme sous-cutanée (calciparine) ou
intraveineuse continue (héparine) [289].
L’ensemble des référentiels et recommandations recommandent de privilégier
l’utilisation des héparines de bas poids moléculaires (HBPM) à l’héparine non fractionnée
(HNF) pour leur absence de passage transplacentaire, leur efficacité, leur facilité
d’administration, leur moindre risque d’ostéoporose et de thrombopénie induite à l’héparine
[289-291].
105
Tableau XXII : Description des différentes posologies d’héparine non
fractionnée (HNF) et d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) [292].
HNF
minidosé
HNF dose
modérée
HNF dose
ajustée
HBPM
prophylactique
HBPM dose
intermédiaire
HBPM dose
ajustée
5.000
unités par
voie SC
toutes
les 12
heures (h).
voie SC toutes
les 12h
adaptée pour
avoir un taux
d’anti-Xa cible
de 0.1
à 0.3 U/mL
voie SC toutes les
12h pour
avoir un TCA
dans la zone
thérapeutique à
mi-distance
entre 2 injections.
ex. daltéparine
5.000 u
ou énoxaparine 40
mg voie SC par
24h (une
modification de
dose peut être
nécessaire pour
les poids
extrêmes).
dose
intermédiaire :
ex. daltéparine
5.000 u ou
énoxaparine 40
mg voie SC
toutes les 12h
HBPM dose
thérapeutique
ajustée sur le poids,
administrée 1 ou 2
fois par
jour (ex. daltéparine
SC 200 u/kg ou
tinzaparine
175 u/kg une fois
par jour, ou
daltéparine 100
u/kg ou énoxaparine
1mg/kg toutes les
12h).
Lademi-vie des
HBPM étant plus
courte pendant la
grossesse,
l’administration 2
fois par jour est
préférable, au moins
à la phase initiale du
traitement.
Le centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) indique que l’utilisation de
l’ensemble des HBPM est possible aux cours des trois trimestres en raison de leur poids
moléculaire élevé (tinzaparine [Innohep], nadroparine [Fraxodi, Fraxiparine]) [292]. Il est
recommandé de les prescrire en unités,
106
Tableau XXIII : Doses journalières d’HBPM [297]
Traitement préventif
Poids de la patiente Énoxaparine/24h
(Lovenox®)
Tinzaparine/24 h
(inohep®)
Daltéparine
/24 h
< 50 kg 2 000 UI 3 500 UI 2 500 UI
50-90 kg 4 000 UI 4 500 UI 5 000 UI
91-130 kg 6 000 UI 9 000 UI 10 000 UI
Traitement curatif
100 UI/kg,
2 injections/24 h,
voie sous-cutané
175 UI/kg, 1 injection/24 h,
voie sous-cutanée,
alternative en l’absence
de facteur de risque
d’ostéoporose.
100 UI/kg,
2 injections/24 h,
voie sous-cutanée
Les doses quotidiennes d’HBPM préventives sont en moyenne de 4000 UI et
augmentées en cas de surpoids important. Les doses curatives sont adaptées au poids de la
patiente et administrées en une ou deux injections journalières (tableau XXIII) [286, 292].
Le contrôle de la numération plaquettaire est recommandé avant la prescription de
l’HNF et des HBPM. Elle doit être poursuivie sous HNF. Elle n’est pas préconisée sous
HBPM dans les recommandations anglo-saxonnes [286,292].
Il existe des recommandations françaises de l’agence nationale d'accréditation et
d'évaluation en Santé (ANAES) [291],et la société française d'anesthésie et de réanimation
(SFAR) [253] et des recommandations nord-américaines actualisées en 2012 de l’American
College of Chest Physicians (ACCP) [288], reposant majoritairement sur des études
observationnelles. Plusieurs auteurs ont de plus proposé des scores d’évaluation de risque
pouvant être une aide décisionnelle à la prescription [294-298].
La conférence de consensus de l’ANAES (2003) et la SFAR (2005) regroupent les
patientes selon quatre niveaux de risque: majeur, élevé, modéré et faible (tableau XXV).
Les recommandations récentes de l’ACCP (2012) proposent des schémas différents
selon que l’antécédent d’ETEV justifie du maintien d’une anticoagulation en dehors de la
grossesse, qu’il soit associé à un facteur déclenchant transitoire, survenu lors d’une
107
précédente grossesse ou sous contraception estroprogestative , l’ACCP (2012) propose en
prévention deux schémas : le schéma classique (4000 U d’énoxaparine ou 5000 U de
daltéparine ou 4500 U de tinzaparine par 24 heures) et le schéma intermédiaire (4000 U
d’énoxaparine ou 5000 U de daltéparine ou 4500 U de tinzaparine par 12 heures) en cas de
risque élevé.
Les principaux facteurs de risque d’indication de prescription d’HBPM à dose
préventive lors de la grossesse et dans le post-partum sont les suivant :
� Antécédent d’ETEV lors d’une précédente grossesse et/ou post-partum ou sous
contraception oraux.Antécédent d’ETEV personnel sans facteur déclenchant.
� Antécédent d’ETEV et facteur V hétéro ou homozygote.
� SAPL ; Déficits combinés associés à au moins un facteur de risque clinique.
� Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (HBPM 3 mois après résolution du
tableau XXV).
108
Tableau XXIV : Niveaux de risque de maladie thromboembolique
veineuse associé à la grossesse et prévention proposée [292, 290, 291].
Critères de Classification des niveaux de risques Recommandation
ANES SFAR
Facteur de
risque majeur
● Déficit en AT symptomatique.
● SAPL (clinique et biologique) à HBPM et
aspirine
Une héparinothérapie à posologie
curatrice par HNF au cours du 1er
trimestre puis par HBPM au cours des 2e
et 3e trimestres, puis par AVK pendant 3
mois dans le post-partum.
Idm
Facteur de
risque élevé
(OR 6): la
présence d’une de
ces facteurs
isolés (risque
d’ETEV > 3 % en
post-partum)
● Antécédent d’ETEV sans facteur
déclenchant avec ou sans thrombophilie.
● Déficit en PC ou en PS, statut homozygote
pour le facteur V Leiden.
● Statut homozygote pour l’allèle 20210A du
gène du facteur II.
● Anomalies combinées, immobilité (repos au
lit strict > 1 s en antepartum), hémorragie de
la délivrance > 1 000 mL, PE avec RCIU,
lupus, cardiopathie, drépanocytose,
transfusion sanguine, infection post-partum.
une héparinothérapie préventive (4000 à 5
000 U/24 h d’HBPM) dans le 3ème
trimestre, ou plus précocement en
présence de facteurs additionnels et 6 à 8
semaines dans le post-partum
élevé où il est proposé
de considérer une
majoration de
l’héparinothérapie
préventive de 4000 à
5000 UI d’HBPM par
12 heures et non par
24 heures
Facteur de
risque mineur
(OR 6 en
association) :
présence d’au
minimum un de
ces facteurs
(risque d’ETEV >
3 % en post-
partum)
Antécédent de MTEV avec facteur
déclenchant et sans facteur biologique de
risque. ● Statut hétérozygote pour le facteur
V Leiden. ● Statut hétérozygote pour l’allèle
20210A du gène du facteur II. ● Maladie
thrombogène sous-jacente (syndrome
néphrotique, MICI, infection).
une héparinothé rapie préventive (4000 à
5000 U/24 h d’HBPM) est proposée
pendant 6 à 8 semaines dans le post-
partum
idm
événement thromboembolique veineux (ETEV) et syndrome des antiphospholipides (SAPL), antithrombine
(AT), protéine C (PC), protéine S (PS), héparine de bas poids moléculaire (HBPM), prééclampsie (PE), retard de
croissance intra-utéri (RCIU), maladies inflammatoires intestinales (MICI)
109
VI.3.3.Les Traitements par l’aspirine pendant la grossesse
VI.3.1 Les indications de l’aspirine en monothérapie
Pour prévenir la survenue d'une pré-éclampsie, il est recommandé de prescrire de
l'aspirine à faible dose (75–160 mg) uniquement chez les patientes ayant un antécédent de
pré- éclampsie.
Ce traitement doit être débuté avant 20 SA, idéalement à la fin du premier trimestre. Il
est suggéré de poursuivre le traitement par aspirine au moins jusqu'à 35 SA [297].
L'aspirine à faible dose n'est actuellement pas recommandée pour prévenir la pré-
éclampsie dans les autres groupes à risque (HTA chronique, obésité, diabète pré-gestationnel,
maladie rénale chronique, anomalie du Doppler utérin, procréation médicalement assistée,
dépistage par différents biomarqueurs au premier trimestre) [297].
Les patientes à haut risque de retard de croissance in utero bénéficient du même
traitement. Il n’est pas recommandé de donner de l’aspirine en prévention de fausses couches
à répétition inexpliquées. En cas de fausses couches spontanées précoces à répétition (n ≥ 3)
ou de fausse couche tardive associée à un SAPL (et en l’absence de thrombose veineuse ou
artérielle), il est recommandé de traiter en antepartum ou avant la 6ème semaine par aspirine à
faible dose (75 mg/j) en association à l’héparine [298, 299].
Chez les malades atteints de HIV l’aspirine peut être préconisée en prévention
primaire en trithérapie, dont le risque d’événement cardio-vasculaire fatal dépasse 5 % à 10
ans car leur athérome est à la fois plus sévère et plus précoce [303].
VI.3.4. Les indications combinées de l’aspirine en association avec HBPM
L’aspirine et les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) sont souvent utilisées au
cours de la grossesse [292].
Les indications reconnues sont le traitement ou la prophylaxie de la maladie
thromboembolique veineuse ou artérielle, les valves cardiaques mécaniques, la pré-éclampsie
et le syndrome des anticorps antiphospholipides [292,298].
Mais ces traitements sont souvent proposés au cours du lupus érythémateux systémique
ou en présence d’une auto-immunité biologique isolée, anticorps antiphospholipides ou
facteurs antinucléaires, notamment en cas de complication obstétricale antérieure :
110
SAPL avec antécédent de thrombose, Aspirine à faible dose (100 mg/j) associée à
une HBPM à dose curative (ex. : enoxaparine 100 UI antiXa/kg toutes les 12 heures en sous-
cutané) avec adaptation régulière à l’activité anti-Xa [159].
SAPL sans antécédent de thrombose mais avec FCS à répétition : Aspirine à faible
dose (100 mg/j) associée à une HBPM à dose prophylactique (ex. : enoxaparine 0,4 mL par
jour en sous-cutané) [159].
SAPL sans antécédent de thrombose mais avec antécédent de MFIU, prééclampsie,
HELLP ou autre manifestation d’insuffisance placentaire en l’absence de traitement
antérieur : aspirine à faible dose (100 mg/j) associée à une HBPM à dose préventive (ex :
enoxaparine 0,4 mL par jour en sous-cutané).
Malgré un traitement antérieur (ou parfois d’emblée) : aspirine à faible dose (100 mg/j)
associée à une HBPM2 à dose curative (ex. : enoxaparine 100 UI anti-Xa/kg toutes les 12
heures en sous-cutané) avec adaptation
régulière à l’activité anti-Xa [159].
VI.3.5.Cas particulier de résistance au traitement :
VI.3.5.1 Complications du traitement par aspirine et/ou héparine de bas poids moléculaire
au cours de la grossesse [299]
F.X. Lapébie et al. Ont décrit dans une étude rétrospective, monocentrique, sur une
série de 160 grossesses chez 106 patientes prises en charge entre 2004 et 2013 les
complications des traitements par l’aspirine et HBPM pendant la grossesse.
Dans cette étude les complications des traitements concernaient 45 % des grossesses.Il
s’agissait surtout d’hémorragies mineures en antepartum (33 % des grossesses) : saignement
vaginal (21%), décollement placentaire (13%), gingivorragies (4%), épistaxis (7%),
hématome au point d’injection de l’HBPM (5%).
Les hémorragies maternelles du péripartum concernaient 8% des grossesses, avec pour
6% d’entre elles une hémorragie du postpartum, pour 1% un hématome de paroi après
césarienne, pour 1% un hématome sur cicatrice d’épisiotomie, pour 8% une perte de plus de 2
g/dL d’hémoglobine et pour 3% une transfusion sanguine.
Une thrombopénie était présente pour 13% des grossesses, mais non liée à l’héparine ;
les réactions cutanées aux injections touchaient 2 % des grossesses. En dehors des hématomes
111
au point d’injection, plus fréquents dans le groupe aspirine et HBPM à dose curative, il n’y
avait aucune différence statistiquement significative entre les différents traitements
concernant les complications et les pertes sanguines à la délivrance.
L’hémorragie du post-partum était plus fréquente en cas d’arrêt de l’aspirine à moins de
3 jours de la délivrance (17% contre 3%), et les pertes de plus de 2 g/dL d’hémoglobine
étaient plus fréquentes en cas d’arrêt de l’aspirine à moins de 3 jours de la délivrance (22%
contre 4%) et de l’HBPM à moins de 24 h (20% contre 2%).
VI.3.5.2. Traitment par danaparoide sodique pendant la grossesse chez des patientes qui
présentent une allergie a l’heparine [301].
Le danaparoïde sodique est utilisé dans la prise en charge des accidents
thromboemboliques veineux en chirurgie, et dans les manifestations thromboemboliques
[308], elle a été proposée pour la prophylaxie thromboembolique des patients ayant une
thrombopénie allergique à l’héparine [302, 303].
La prophylaxie antithrombotique des femmes enceintes ayant une allergie connue à
l’héparine n’est donc pas simple. Quelques cas d’utilisation du danaparoïde de sodium chez
des femmes enceintes ayant eu une thrombopénie à l’héparine sont rapportés dans la
littérature [305,306].
Dans toutes ces observations, il était prescrit en cours du deuxième trimestre de
grossesse et jusqu’à l’accouchement. Aucune complication thromboembolique ou
hémorragique n’a été rapportée. Greinacher et al. Ont rapporté une observation dans laquelle
le dosage de l’activité anti-Xa au niveau du cordon était nul alors que le danaparoïde de
sodium était utilisé à des concentrations thérapeutiques chez la mère [306].
Une étude expérimentale chez le cochon d’Inde a montré un passage placentaire du
danaparoïde de sodium extrêmement faible avec une activité anti-Xa chez le foetus égale à 1,5
% des valeurs maternelles [301].
112
CONCLUSION
113
La grossesse est accompagnée par des modifications dramatiques dans la coagulation et
le système de fibrinolyse, pour faire un bon suivi du grossesse normale et pathologique on
doit en première intention disposer de renseignements cliniques sur la grossesse, et tenir
compte des impacts de cette grossesse dans l’interprétation des tests de routine en hémostase,
et enfin orienter le clinicien vers les examens les plus adaptés, notamment devant l’urgence
d’une hémorragie post-partum ou d’un tableau de pré-éclampsie, tels sont les atouts du
biologiste pour contribuer à une meilleurs prise en charge de la femme enceinte.
La prise en charge des grossesses pathologiques diffère selon les critères cliniques et
biologiques et les conditions de la survenue de ces pathologies pendant la grossesse et le post
partum.
114
RESUME
115
RESUME
Thésard : Mohamed AITCHEIKH
Rapporteur : Pr Souad BENKIRANE
Titre de la thèse : Hémostase et grossesse : de la physiologie à la pathologie.
La grossesse induit des changements importants de l'équilibre de l'hémostase, qui associe une
hypercoagulabilité acquise à un état inflammatoire. L’augmentation du taux des facteurs
procoagulants d’une part, et la diminution de l’activité fibrinolytique et du taux des
inhibiteurs physiologiques de la coagulation d’autre part sont à l’origine de
l’hypercoagulabilité. L’objectif de notre étude est de rapporter les modifications
physiologiques de l’hémostase au cours de la grossesse ainsi que les différentes pathologies
qui peuvent survenir.
Les pathologies spécifiques de la grossesse sont définies par leur apparition liée à l’état
gravidique. Souvent les pathologies prédisposant aux saignements sont lié à des anomalies
plaquettaires. Les autres pathologies de la coagulation sont liées à des déficits héréditaires en
facteurs de la coagulation ou à des déficits en vitamine K. La thrombophilie pendant la
grossesse est en particulier associée à la présence d’anticorps anti phospholipides ou à des
déficits en antithrombine et des résistances à la protéine C activéé. Dans la majorité des cas,
les pathologies graves de la grossesse conduisent à des fausses couches spontanées, à des
morts fœtales in utero et à l'arrêt de la grossesse par césarienne en situation d'urgence. Les
anomalies de l'hémostase sont variablement corrigées et la prise en charge est adaptée selon le
niveau de correction de l'anomalie. Une évaluation de risque thromboembolique est
indispensable, pour la mise en place d'un traitement étiologique et/ ou anticoagulant le mieux
adapté. Les patientes ayant des antécédents thrombotiques doivent bénéficier d'une
prophylaxie anticoagulante : les anticoagulants de type antivitamines K passent le placenta
avec un effet délétère pour l'embryon et leur indication est donc limitée. L’aspirine à faible
dose et les héparines ne passent pas le placenta et représentent de ce fait le traitement
anticoagulant de choix.
116
SUMMARY
Thesard: Mohamed AITCHEIKH
Reporter: Pr Souad BENKIRANE
Title of thesis: Hemostasis and pregnancy: from physiology to pathology.
Pregnancy induces significant changes in the equilibrium of hemostasis, which associates
acquired hypercoagulability with an inflammatory state. The increase in the level of the
procoagulating factors on the one hand and the decrease in the fibrinolytic activity and the
level of the physiological inhibitors of the coagulation on the other hand are at the origin of
the hypercoagulability. The aim of our study is to report the physiological changes in
hemostasis during pregnancy and the various pathologies that can occur.
The specific pathologies of pregnancy are defined by their appearance linked to the pregnancy
state. Often pathologies predisposing to bleeding are linked to platelet abnormalities. Other
coagulation pathologies are related to inherited deficits in coagulation factors or vitamin K
deficiencies. Thrombophilia during pregnancy is particularly associated with the presence of
anti-phospholipid antibodies or antithrombin deficiencies and resistance to activated protein
C. In the majority of cases, serious pregnancy conditions lead to spontaneous miscarriages, in
utero fetal deaths and cessation of pregnancy by caesarean section in an emergency. The
anomalies of hemostasis are variably corrected and the management is adapted according to
the level of correction of the anomaly, A thromboembolic risk assessment is essential for the
implementation of the most appropriate etiological and / or anticoagulant treatment. Patients
with a thrombotic history should benefit from anticoagulant prophylaxis: anticoagulants of the
antivitamin K type pass the placenta with a deleterious effect on the embryo and their
indication is therefore limited. Low-dose aspirin and heparins do not pass the placenta and
thus represent the anticoagulant treatment of choice.
117
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�� ا���د ��*()� ا�)��KD 9جا� 9B0 و<��*��9 ا� !+ �h 6,D وا�B!,�ر
118
.REFERENCES
119
[1] Sébastien Du boeuf ; François Pillon : L’hémostase, quelques notions de physiologie. Actualités
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Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon
art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à
leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la
santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers le malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation
en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement.
- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été
confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de
ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et
favoriser les actes criminels.
- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais
à mes engagements.
Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon
art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à
leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la
santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes
devoirs envers le malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation
en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du
désintéressement.
- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été
confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de
ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes
connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et
favoriser les actes criminels.
- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais شهيد أقول واالله على ما
Serment de Galien
Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.
- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain.
- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à législation en vigueur aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
- De ne pas dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
أن أراقب االله في مهنتي -
أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي - .وأعترف لهم بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم
أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما فيه صالحالصحة -العمومية، وأن لا أقصر أبدا في مسؤوليتي وواجباتي تجاه
.المريض وكرامته الإنسانية
أن ألتزم أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها وبأدب - .السلوك والشرف، وكذا بالاستقامة والترفع
أن لا أفشي الأسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها -أثناء القيام بمهامي، وأن لا أوافق على استعمال معلوماتي
.لإفساد الأخلاق أو تشجيع الأعمال الإجرامية
من حضى بتقدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقرلأ - .طرف زملائي إن أنا لم أف بالتزاماتي
واالله على ما أقول شهيد
����� ���� �� ���طا�- ا� ������ط وا������ ا��� آ���
139:ر� أ�و�� 2016 :��ـ�
الأعضاء وظائف علم من: والحمل رقاءالإ
.الأمراض علم إلى
:أطروحة ����م����و���������..........................................� �
من طرف محمد الشيخ أيت :السيد
بزاكورة 1989يناير 15 في المزداد
���ـ� �ـ�ـ�دة ا�ـ آـ�ـرا� �ــ� ا��ـ�ـ�� .ا�ر��ء ، ا����، ��ط ا��ر��، أه � ا���، ا���ف :الأساسيةالكلمات
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ر��� ���ار ا���ب � : ا�����أ���ذ �� �� ��� ا��م ا�
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