Étude uplift. hypothèse sous-jacente de létude le tiotropium modifie lévolution naturelle de la...
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Étude UPLIFT
Hypothèse sous-jacente de l’étude
Le tiotropium modifie l’évolution naturelle de la BPCO
Plus spécifiquement, il :• améliore la fonction pulmonaire et réduit sa
vitesse de détérioration• améliore l’état de santé et réduit sa vitesse de
détérioration• réduit les exacerbations et les hospitalisations• réduit la mortalité
Plan de l’étude
Étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles
Comparaison prospective de 2 groupes sur une période de traitement de 4 ans
• Premier patient randomisé - janvier 2003• Dernier patient ayant terminé l’étude - février 2008
Mécanismes d’action du tiotropium
Le tiotropium : un bronchodilatateur anticholinergique adapté pour le traitement
de la BPCO
Le tiotropium est :• Un antagoniste spécifique des récepteurs
muscariniques essentiellement de type M1 et M3.
• Qui a démontré chez le patient BPCO une amélioration de la dyspnée, une augmentation du VEMS, une diminution des exacerbations et une amélioration de la qualité de vie.
Critère d’évaluation principal
Vitesse annuelle du déclin du VEMS pré-bronchodilatateur à partir du 30e jour (état d’équilibre) jusqu’à la fin du traitement en double aveugle
Vitesse annuelle du déclin du VEMS post-bronchodilatateur à partir du 30e jour (état d’équilibre) jusqu’à la fin du traitement en double aveugle
Critères d’évaluation secondaires
Paramètres d’évaluation secondaires clés• Intervalle: délai avant la 1re exacerbation• Intervalle avant la 1re hospitalisation
Autres paramètres secondaires d’évaluation • Valeurs spirométriques autres que les valeurs primaires• Exacerbations dues à la BPCO et hospitalisations s’y
rapportant• Qualité de vie (Questionnaire respiratoire St-Georges
SGRQ)• Mortalité (toutes causes, voies aériennes inférieures)
• Sous traitement• Sous traitement + suivi du statut vital en intention de traiter
Traitements
Patients recevant au hasard• Tiotropium (18 mcg) ou un placebo une fois par
jour avec l’inhalateur HandiHaler®
• Médicaments permis : TOUS les médicaments respiratoires étaient permis durant l’étude, à l’exception des anticholinergiques en inhalation
Les patients recevaient de l’ipratropium en ouvert pendant la période de suivi de 30 jours.
VEMS pré et post-bronchodilatateur
Valeurs moyennes à chaque point dans le temps
1,00
1,10
1,20
1,30
1,40
1,50
VE
MS
(L)
Tiotropium Témoin* *
**
* **
**
* * ** *
* * **
VEMS pré-bronch. = 87 – 103 mL
(n=2516)
(n=2374)
(n=2363)
*p<0,0001 vs témoin. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. VEMS en fin de dose initial (moyenne observée) = 1,116 (en fin
de dose), 1,347 (effet de pointe). Les patients avec ≥3 TFP acceptables après le jour 30 ont été inclus dans l’analyse.
(n=2494)
VEMS post-bronch. = 47 – 65 mL
06 12 18 24 30 36 42 480
Mois
**
**
**
**
Am
éliora
tion
Effet sur la qualité de vie : Score total au « Questionnaire respiratoire de St-George SGRQ»
Valeurs moyennes à chaque point dans le temps
*p < 0,0001 vs témoin. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Moyennes ajustées en fonction des mesures initiales. Score total au QRSG initial (moyenne observée) = 45,035.
Les patients avec ≥2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans l’analyse.
Score total au SGRQ = 2,3 – 3,3 unités
*
SGRQ∆ des scores du début de l’étude jusqu’au mois 48
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
Total Activité Impact Symptôme
= 2.3* = 3.1* = 2.0* = 1.7*
Am
éliora
tion
Dété
riora
tio
n
Témoin Tiotropium
Score :*p < 0,001
Tiotropium n = 2478, témoin n = 2337 pour le score total, activité et impact du QRSG. Tiotropium n = 2510, témoin n = 2363 pour le score symptôme au QRSG. Scores ajustés initiaux : QRSG total = 45,0; QRSG activité = 60,4; QRSG
Impact = 34,8; QRSG symptôme = 49,4. L’analyse de la variance par mesures répétées a été utilisée pour estimer les moyennes. Les patients avec ≥2 scores totals au QRSG acceptables après le 6e mois ont été inclus dans l’analyse.
Probabilité d’exacerbations
Mois
Tiotropium Témoin
Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,81 - 0,91)
p < 0,001 (test Mantel-Haenzel)
- 14%
Probabilité d’exacerbations entraînant l’hospitalisation
Mois
Tiotropium Témoin
Rapport de risque = 0,86 (IC 95 %, 0,78-0,95)
p = 0,002 (test Mantel-Haenzel)
- 14%
Mortalité
Tiotropium Témoin
∆Taux
Rapport de risque Tiotropium vs témoin Diminution
du risquen (%) n (%)
RR IC 95 %Valeur
p
Sous traitement 381 (12,8)411
(13,7)0,9 % 0,84 0,73-0,97 0,016 -16%
Statut vital (jour 1440)
430 (14,4)491
(16,3)1,9 % 0,87 0,76-0,99 0,034 -13%
Statut vital (jour 1470)
446 (14,9)495
(16,5)1,6 % 0,89 0,79-1,02 0,086 -11%
Taux d’incidence (par 100 patients-années) rapporté par >1 % dans tout groupe de traitement**
Tiotropiumn=2986
Témoinn=3006
Rapport de risque
(Tio/tém.) IC 95 %
SOC+ cardiaque 3,56 4,21 0,84 0,73-0,98*
Angor 0,51 0,36 1,44 0,91-2,26
Fibrillation auriculaire 0,74 0,77 0,95 0,68-1,33
Insuffisance cardiaque 0,61 0,48 1,25 0,84-1,87
Insuf. cardiaque congestive 0,29 0,48 0,59 0,37-0,96*
Coronaropathie 0,21 0,37 0,58 0,33-1,01
Infarctus du myocarde 0,69 0,97 0,71 0,52-0,99*
*p<0,05; + System Organ Class ** excluant le cancer du poumon (multiples termes différents)
Pas d’augmentation du risque d’AVC
Tiotropium(n = 2986)
Témoin (n = 3006)
Rapport de tauxTio/Tém IC 95 %
n avec évén.
Inc. /100 pt-ans
n avec évén.
Inc. /100 pt-ans
Effet indésirable 82 0,88 80 0,93 0,95 0,70-1,29
Effet indésirable grave 66 0,70 63 0,73 0,97 0,70-1,37
Fatal (sous traitement)
12 0,13 12 0,14 0,92 0,41-2,05
Fatal (sous traitement, adjudiqué)
12 0,13 13 0,15 0,85 0,39-1,87
Fatal (statut vital, jour 1470)
14 0,13 17 0,15 0,82 0,40-1,66
Incidence par 100 personnes-années de période à risque par rapport au tiotropium ou au témoin
Points clés - Efficacité
Critère d’évaluation primaire• Pas d’effet sur le taux du déclin du VEMS pré-/post-
bronchodilatateur• Différence dans le groupe ne recevant pas de LABA* ni de CSI** et
chez les patients GOLD II
Critères d’évaluation secondaires• Amélioration du VEMS, de la CVF et de la CVL maintenue
pendant toute la durée de l’étude• Aucun effet sur le taux de déclin de la CVF et la CVL.
• Amélioration de QDV : score total SGRQ maintenu pendant toute la durée de l’étude• Groupe tiotropium semblable à la valeur initiale après 4 ans de
traitement• Réduction du risque d’exacerbations (-14%) et
d’hospitalisations (-14%)
*bêta2-agonistes longue action** Corticostéroïde inhalé
Points clés - Tolérance
Réduction de la mortalité
Preuves de réduction de la morbidité cardiovasculaire (-16%), y compris l’infarctus du myocarde• Pas de risque augmenté d’AVC
Preuves de réduction de la morbidité respiratoire (-16%) (voies inférieures)• Réduction du risque d’insuffisance respiratoire
Conclusions générales
Malgré l’absence de variation de vitesse de déclin de la fonction pulmonaire avec le tiotropium en présence de médicaments respiratoires concomitants durant la période de 4 ans de l’étude UPLIFT, l’étude a révélé d’importants bénéfices du tiotropium :
• amélioration soutenue de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie pendant 4 ans
• diminution du risque d’exacerbations et d’hospitalisations dues aux exacerbations
• diminution de la morbidité respiratoire et de la morbidité cardiaque et amélioration du taux global de survie