Rapport

Etat des lieux de lutilisation de la lvothyroxine en France

Octobre 2013

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R E S U M E

Au cours des 20 dernires annes, les ventes des spcialits pharmaceutiques contenant de la lvothyroxine ont fortement augment puisquelles sont passes denviron 4 millions de botes en 1990 environ 34 millions en 2012. Cependant les ventes semblent se stabiliser depuis 2011. Afin didentifier les raisons de cette forte augmentation, lANSM a procd un tat des lieux de lutilisation de la lvothyroxine en France.

Les analyses effectues sur les donnes de remboursement pour caractriser les pratiques actuelles de prescription de la lvothyroxine, ont permis destimer le nombre de sujets traits dans la population gnrale en 2012 environ 2,9 millions. Entre 2006 et 2012, la population de sujets affilis au rgime gnral utilisateurs de lvothyroxine est caractrise par : - une augmentation continue (la prvalence est passe de 3,03 % en 2006 4,10 % en 2012, soit

une augmentation denviron 35 %) mais un pourcentage stable de patients dbutant un traitement ;

- un vieillissement ; - un traitement gnralement initi par un mdecin gnraliste, en particulier chez les sujets gs

de 65 ans et plus ; - un risque dhypothyrodie potentiellement iatrogne plus lev chez les sujets de 65 ans et plus ; - environ 10 % de patients ayant subi une thyrodectomie ; - environ 30 % de patients n'ayant pas eu de dosage de TSH (Thyrod Stimulating Hormone) pris

en charge par lAssurance maladie pralablement la primo-prescription de lvothyroxine.

La forte augmentation des prescriptions de lvothyroxine en France ces deux dernires dcennies peut tre explique par de multiples facteurs. La sensibilisation des mdecins et la mise disposition de techniques dexploration trs sensibles ont conduit la dtection de particularits morphologiques ou fonctionnelles sans manifestation clinique dont on ne sait si elles correspondent des situations pathologiques. Ce dpistage intensif a pour consquence une utilisation de la lvothyroxine souvent vie , dans des situations la limite du bon usage.

Sur la base des recommandations de la Haute Autorit de Sant (HAS) et de la Socit Franaise dEndocrinologie (SFE) sur la prise en charge de lhypothyrodie fruste, le traitement par lvothyroxine devrait tre limit aux sujets risque avec un taux de TSH suprieur 10 mU/L confirm par un second dosage. En de de cette valeur le bnfice du traitement nest pas dmontr, sauf en cas de grossesse ou dans certains cas en prsence danticorps anti-TPO (anti-thyroperoxydase) et de signes cliniques trs vocateurs dhypothyrodie ou dhypercholestrolmie.

Par ailleurs, les recommandations de la Socit Franaise dEndocrinologie sur le diagnostic et la prise en charge des nodules thyrodiens stipulent que la prescription de lvothyroxine nest pas recommande pour les nodules dont la taille nexcde pas 10 mm.

Il est galement important de prendre en compte laugmentation physiologique des taux de TSH avec lge et lindice de masse corporelle (IMC).

Par consquent, lexploration systmatique de la thyrode nest pas recommande dans la population gnrale asymptomatique et la prescription de lvothyroxine devrait sappuyer sur des signes francs et documents, et en cas de doute reposer sur lavis dun spcialiste en endocrinologie.

A loppos, le dpistage des hypothyrodies est fortement recommand dans les populations risque (antcdent personnel ou familial de pathologie auto-immune, antcdent de thyrodite subaigu, porteurs de goitre, trisomie 21), en cas dassociation certains traitements (amiodarone, lithium, interfron ou autres cytokines). De mme, la grossesse et la priode du post-partum requirent une vigilance particulire.

LANSM poursuit le suivi et lanalyse de lvolution des ventes et des prescriptions des spcialits base de lvothyroxine, notamment afin de dterminer si la stabilisation des ventes observe depuis 2011 se maintient.

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S O M M A I R E

1. AUGMENTATION DES VENTES DE LEVOTHYROXINE ................................................................. 4 2. DES PRATIQUES MEDICALES EN EVOLUTION............................................................................. 5

2.1. PRISE EN CHARGE CROISSANTE DES TROUBLES THYRODIENS .......................................................... 5 2.2. UNE UTILISATION HORS AMM DANS LAMAIGRISSEMENT A PRIORI MARGINALE ................................. 8 2.3. CONCLUSIONS ..................................................................................................................................... 9

3. ANALYSE DES DONNEES DE REMBOURSEMENT ..................................................................... 10 3.1. LEXPOSITION ET LGE DES UTILISATEURS EN AUGMENTATION ....................................................... 10 3.2. DES INITIATIONS ESSENTIELLEMENT EN VILLE DANS UN CONTEXTE FONCTION DE LGE DU PATIENT 12

3.2.1. Les mdecins gnralistes de ville sont les premiers primo-prescripteurs......................................... 12 3.2.2. Un peu plus des deux-tiers des initiations sont prcdes dun dosage de TSH rembours............. 12 3.2.3. La part des hypothyrodies potentiellement iatrognes augmente avec lge .................................... 12

3.4. CONCLUSIONS ................................................................................................................................... 13 4. ANALYSE DES DONNEES DE PHARMACOVIGILANCE.............................................................. 14 5. CONCLUSIONS ................................................................................................................................ 14 ANNEXE : ANALYSES EGB................................................................................................................ 16 L i s t e d e s a b r v i a t i o n s

Ac anti-TPO Anticorps anti-thyroproxydase AMM Autorisation de mise sur le march EGB Echantillon gnraliste des bnficiaires de lAssurance maladie IMC Indice de masse corporelle HAS Haute autorit de sant L-T4 lvothyroxine L-T3 liothyronine TSH Thyrod Stimulating Hormone T4L Thyroxine libre SFE Socit franaise dendocrinologie

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Dans le cadre de ses activits de suivi de lutilisation des produits de sant, lANSM a observ au cours des 20 dernires annes, une augmentation trs importante des ventes de spcialits pharmaceutiques contenant de la lvothyroxine. En 2012, la lvothyroxine tait la 6me substance active la plus vendue en ville1. Afin didentifier les raisons de cette forte augmentation, diffrentes analyses et consultations dexperts dont les rsultats sont exposs ci-aprs ont t mises en uvre.

1. Augmentation des ventes de lvothyroxine

Les hormones thyrodiennes sont la lvothyroxine (L-T4) et la liothyronine (L-T3).

La lvothyroxine est disponible en France : - sous forme de comprims diffrents dosages, soit seule (LEVOTHYROX, LEVOTHYROXINE

BIOGARAN et LEVOTHYROXINE RATIOPHARM ) soit associe la liothyronine (EUTHYRAL), - sous forme de gouttes buvables (L-THYROXINE SERB), - sous forme injectable rserve la ranimation parentrale, aux intolrances digestives ou au

coma myxoedmateux (L-THYROXINE SERB).

La liothyronine (CYNOMEL) possde une action biologique intense et rapide, utile dans certaines circonstances mais qui expose un risque potentiel de surdosage et une moins bonne stabilit des taux plasmatiques.

Seules les spcialits pharmaceutiques contenant de la lvothyroxine destine la voie orale sont prises en compte dans ce rapport. La lvothyroxine par voie injectable et les spcialits contenant de la liothyronine sont destines des situations particulires et ne reprsentent quune faible part des ventes.

Les ventes annuelles des spcialits pharmaceutiques contenant de la lvothyroxine ont augment denviron 4 millions de botes en 1990 environ 34 millions en 2012. Elles ont augment de faon trs importante et continue jusquen 2010 et semblent se stabiliser depuis.

Figure 1. Evolution des ventes de lvothyroxine

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1 ANSM : Rapport 2012 danalyse des ventes de mdicaments en France http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Ventes-de-medicaments-en-France-le-rapport-d-analyse-de-l-annee-2012-Communique

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Lanalyse des ventes en fonction du dosage de lvothyroxine indique que les dosages les plus faibles, 50 et 25 g, reprsentent environ 30 % des botes vendues. Ils reprsentaient respectivement environ 14,5 % et 15,5 % des ventes en 2012. Le dosage 25 g tant susceptible dtre utilis lors de linstallation dun traitement ou pour ajuster un traitement une posologie suprieure, il nest pas possible de dterminer prcisment le pourcentage de patients traits avec 25 g de lvothyroxine par jour partir des donnes de vente. Il peut seulement tre dduit de ces donnes que ce pourcentage serait au maximum de 16 %.

2. Des pratiques mdicales en volution

La lvothyroxine peut tre prescrite dans diffrentes situations : - traitement substitutif des hypothyrodies avres ou frustes ; - situations o il est ncessaire de freiner la TSH (Thyrod Stimulating Hormone) :

cancers thyrodiens, nodules thyrodiens ;

- en association un antithyrodien de synthse dans les hyperthyrodies (schma block and replace ) ;

- dans certaines thyrodites, mme en labsence de symptmes dhypothyrodie (effet immunosuppresseur de la lvothyroxine rduisant le titre des anticorps antithyrodiens).

Ces deux dernires situations reprsentent un pourcentage trs faible des prescriptions compar aux situations prcdentes.

2.1. Prise en charge croissante des troubles thyrodiens

Une meilleure sensibilisation des mdecins gnralistes a contribu en partie laugmentation de prise en charge des troubles thyrodiens observe au cours des deux dernires dcennies.

Par ailleurs, la thyrode est une glande endocrine trs accessible l'valuation en raison de la disponibilit, de la diversit, et de la prcision des diffrents modes dexploration. - Linterrogatoire permet didentifier les causes videntes, en particulier iatrognes, et la palpation

cervicale permet de dtecter un goitre ou linverse une thyrode atrophique ou une loge thyrodienne vide.

- Le dosage de la TSH, hormone hypophysaire qui rgule la scrtion des hormones thyrodiennes et est soumise un rtrocontrle ngatif doit tre demand en premire intention. Ce marqueur trs sensible permet de dtecter des modifications infimes de limprgnation hormonale et de faibles dysfonctions thyrodiennes. Il peut tre complt dans certaines situations par le dosage des hormones thyrodiennes.

- Lchographie thyrodienne est utile en cas de goitre cliniquement peru ou de palpation cervicale difficile, elle permet de dtecter des formations nodulaires jusqu 1 mm de diamtre.

- La recherche danticorps anti-TPO, permet de diagnostiquer une auto-immunit spcifique. - Les tests de fixation d'isotopes permettent danalyser le fonctionnement de la thyrode. - Les ponctions l'aiguille fine permettent didentifier des modifications structurales au sein des

nodules thyrodiens.

La consquence est la dtection prcoce de particularits morphologiques ou fonctionnelles dont on ne sait si elles correspondent des vnements pathologiques2,3.

Hypothyrodies

Lhypothyrodie se dfinit par une insuffisance de scrtion dhormones thyrodiennes par la glande thyrode rsultant en un tat dhypomtabolisme. Elle constitue laffection thyrodienne la plus

2 Wmeau JL : La thyrode : modle ou victime ? Presse mdicale Editorial 2011, 40 : 1130-1131. 3 Goichot B et Luca F. Dysfonctions thyrodiennes subcliniques. Presse mdicale 2011, 40 : 1132-1140.

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frquente avec une prvalence de 1 2 %, touche principalement les femmes (sex ratio 1/10), et survient en moyenne vers 60 ans. Son incidence augmente avec lge, en particulier chez la femme mnopause, et atteint 14/1 000 femmes par an aprs 75 ans4.

Lhypothyrodie avre se manifeste par des signes tels quune asthnie, une frilosit, une prise de poids, une infiltration cutano-muqueuse avec pleur cireuse (myxoedme), un ralentissement psychomoteur, une constipation par ralentissement du transit, une bradycardie. Le myxoedme et lhypomtabolisme favorisent une prise de poids modre, sans obsit, contrastant avec une anorexie.

Le traitement est gnralement purement substitutif et le plus souvent poursuivi vie. Il consiste en ladministration dhormones thyrodiennes dont lobjectif est de restaurer les concentrations tissulaires. La lvothyroxine entrane une augmentation de la consommation tissulaire d'oxygne, du mtabolisme de base et du rythme cardiaque.

Le traitement doit tre instaur dautant plus progressivement que le patient est g et que lhypothyrodie est profonde et ancienne. Une grande prudence est ncessaire chez le patient coronarien ou risque de prsenter des troubles du rythme cardiaque. La lvothyroxine est gnralement dconseille en cas de cardiopathies dcompenses, coronaropathies et troubles du rythme non contrls.

Lorsque ltat dquilibre est atteint, la surveillance du traitement consiste en un contrle de la TSH tous les 6 12 mois. En cas de modification du taux de TSH sous traitement substitutif par lvothyroxine, les causes doivent tre recherches avant de dcider une modification du traitement.

Hypothyrodie fruste

Lhypothyrodie fruste (encore appele occulte, infraclinique ou subclinique) peut tre compltement asymptomatique ou se manifester par des signes isols et gnralement discrets. Elle est dfinie par un taux de TSH lev au-del dune limite fixe 4 mUI/L (accord professionnel)5, confirm par un deuxime dosage un mois aprs le premier, sans anomalie de la concentration de la lvothyroxine libre (T4L)

Lvolution vers lhypothyrodie avre nest pas inluctable. En effet, la situation se normalise dans un tiers des cas et se stabilise dans un autre tiers des cas. Les facteurs prdictifs importants dvolution vers lhypothyrodie avre sont une TSH initiale leve (> 10 mUI/l), des anticorps anti-thyroperoxydase (anti-TPO), un ge suprieur 60 ans et des antcdents thyrodiens ou des traitements susceptibles dentraner une hypothyrodie (par exemple amiodarone, lithium, interfron). Aussi, sur la base des recommandations professionnelles de la Socit Franaise dEndocrinologie et de la Haute Autorit de Sant5 sur le diagnostic et la prise en charge des hypothyrodies frustes chez ladulte, le traitement par lvothyroxine devrait tre limit aux sujets risque avec un taux de TSH suprieur 10 mUI/L. En de de cette valeur le bnfice du traitement nest pas dmontr, sauf en cas de grossesse ou dans certains cas en prsence danticorps anti-TPO et de signes cliniques trs vocateurs dhypothyrodie ou dhypercholestrolmie.

Le but du traitement thyroxinique est de prvenir la conversion en hypothyrodie avre. Il namliore pas significativement les signes cliniques ni la qualit de vie. Le bnfice attendu du traitement dpend de la valeur initiale de la TSH, du contexte clinique, biologique et thrapeutique et du risque de conversion en hypothyrodie avre.

Lamlioration du dpistage des hypothyrodies frustes a probablement conduit une augmentation du nombre de patients substitus. Cependant, le dpistage systmatique dhypothyrodie nest pas recommand dans la population gnrale5. Il doit tre rserv aux sujets prsentant des signes cliniques vocateurs et aux populations risque de dvelopper une hypothyrodie avre (antcdent personnel ou familial de pathologie auto-immune, antcdent de thyrodite subaigu, porteurs de goitre, trisomie 21) dans le cadre dun dpistage cibl4. Bien que la prvalence de lhypothyrodie fruste soit plus leve chez la femme ge, il nexiste pas dargument en faveur dun dpistage systmatique aprs 65 ans en labsence dantcdents thyrodiens5. Certains traitements

4 Wmeau JL : Les maladies de la thyrode. Elsevier 2010 5 SFE, HAS : Recommandations professionnelles : Hypothyrodies frustes chez ladulte : diagnostic et prise en charge. Avril 2007 http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_598104/fr/hypothyroidies-frustes-chez-l-adulte-diagnostic-et-prise-en-charge?xtmc=&xtcr=1

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mdicamenteux ncessitent galement une surveillance systmatique de la fonction thyrodienne (cf paragraphe 3.2.3).

Le cas particulier de la femme enceinte est abord plus bas.

Nodules et cancers thyrodiens

En France, plus de 50 % de la population adulte est porteuse de nodules thyrodiens asymptomatiques, reprables uniquement lchographie, dont seulement 5 % correspondraient des cancers6.

Au sein des registres des cancers europens, les taux dincidence de cancers de la thyrode standardiss la population mondiale sur la priode 1998-2002 varient de 1 10 pour 100 000 chez lhomme et 2,5 20 pour 100 000 chez la femme. Une forte augmentation de lincidence est observe depuis une trentaine dannes dans la plupart des pays dont la France, surtout celle des cancers papillaires et des cancers de petite taille7. Cependant la survie 10 ans est excellente et le nombre de 400 dcs annuels est stable depuis des dcennies, et n'a pas t modifi par laugmentation des diagnostics et de la prise en charge opratoire des cancers thyrodiens fortuitement dcouverts2,6.

La lvothyroxine est utilise comme traitement freinateur en cas de cancer ou de nodules thyrodiens. Cependant, sur la base des dernires recommandations de la SFE8, publies en 2011, sur le diagnostic et la prise en charge des nodules thyrodiens, la prescription de lvothyroxine nest pas recommande pour les nodules dont la taille nexcde pas 10 mm. Il est difficile de savoir sil existe un lien entre la publication de ces recommandations et lapparente stabilisation des ventes depuis 2011.

Thyrodites auto-immunes asymptomatiques

En France, 10 20 % de femmes adultes et 3 5 % d'hommes sont porteurs dun taux accru d'anticorps antithyrodiens circulants sans goitre ni trouble hormonal, tmoignant d'une thyrodite auto-immune asymptomatique2.

Cas particulier de la femme enceinte

En raison des possibles consquences dune hypothyrodie chez la femme enceinte, le dpistage cibl chez les femmes risque est recommand par la HAS et la SFE5. Un dosage simultan de la TSH, de la T4L et des anticorps anti-TPO est indiqu en prsence de signes cliniques vocateurs, dun contexte thyrodien personnel ou familial (antcdents de dysthyrodie, intervention chirurgicale sur la thyrode, notion dlvation des anticorps antithyrodiens), ou de maladie auto-immune.

- Une TSH > 3 mUI/l justifie une surveillance thyrodienne renforce avec contrle de la TSH 1 mois et dosage des anticorps anti-TPO.

- Le traitement peut tre justifi ds que la TSH dpasse 4 mUI/l, avec pour cible thrapeutique une TSH < 2,5 mUI/l5.

Augmentation physiologique de la TSH avec lge et lindice de masse corporelle (IMC)

Il existe une augmentation physiologique du taux de TSH avec l'ge. Ainsi, bien que laugmentation de TSH ne soit pas toujours pathologique, laccroissement de la longvit peut expliquer le pourcentage lev de personnes ges traites.

6 Borson-Chazot F : Faut-il dpister les cancers thyrodiens ? Presse mdicale 2011, 40 : 1182-1188. 7 Institut de veille sanitaire : volution de lincidence du cancer de la thyrode en France mtropolitaine - Bilan sur 25 ans (avril 2011) 8 Wmeau JL, Sadoul JL, dHerbomez M et al. Recommandations de la Socit franaise dendocrinologie pour la prise en charge des nodules thyrodiens. Annales dEndocrinologie 2011, 72 : 251-281.

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Une augmentation du taux de TSH est galement observe avec llvation de lIMC ; ou encore dans certaines circonstances telles quune infection.

Le taux de TSH ne peut donc pas, dautant plus dans ces situations. tre utilis comme marqueur isol de l'hypothyrodie

2.2. Une utilisation hors AMM dans lamaigrissement a priori marginale

L'obsit sans hypothyrodie n'est pas une indication dune hormonothrapie thyrodienne. Ladministration dhormones thyrodiennes dose leve peut tre dangereuse. Les ventuels signes d'intolrance n'apparaissent qu'aprs un temps de latence de l'ordre de 15 jours un mois. Le traitement peut entraner une aggravation dune cardiopathie existante (insuffisance cardiaque, angor, troubles du rythme...), ainsi que la survenue de signes dhyperthyrodie tels que troubles du rythme cardiaque, tachycardie, tremblements, insomnie, excitabilit, lvation de la temprature, sueurs, perte de poids rapide, diarrhe.

En 2006, des cas dintoxications par une prparation base dextraits thyrodiens contenant accidentellement des hormones thyrodiennes en quantit leve (Affaire Demours) ont entrain l'hospitalisation de 18 personnes dont une dcde et 7 ayant ncessit une surveillance ou une hospitalisation prolonge en ranimation. Ces accidents ont conduit le directeur gnral de lAgence prendre une dcision de police sanitaire qui interdit limportation, la prparation, la prescription et la dlivrance de prparations magistrales, officinales et hospitalires contenant de la poudre de thyrode, des extraits de thyrode, des hormones thyrodiennes ou des drivs dhormones thyrodiennes (Dcision du 17 mai 20069).

LANSM a explor lventualit dun msusage de la lvothyroxine dans le cadre de rgimes amaigrissants. Ces pratiques semblent marginales, la base nationale de pharmacovigilance na pas mis en vidence deffet indsirable dans le cadre dune utilisation hors AMM, et les experts interrogs ont dclar ne plus voir de cas de thyrotoxicose dans ce contexte.

9 Site Internet ANSM : Prparations base dextraits thyrodiens : http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-

presse/Preparations-a-base-d-extraits-thyroidiens/(language)/fre-FR

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2.3. Conclusions

Laugmentation de la prescription de lvothyroxine en France ces deux dernires dcennies peut sexpliquer par de multiples facteurs.

En particulier, la sensibilisation des mdecins et la mise disposition de techniques dexploration trs sensibles sont lorigine dune intensification du dpistage des troubles thyrodiens. Par ailleurs, la nature physiologique de laugmentation de la TSH avec lge et lindice de masse corporelle nest probablement pas toujours prise en compte.

Ceci conduit une dtection plus large et prcoce des hypothyrodies notamment frustes et des nodules et tumeurs mme de trs petite taille, ou plus gnralement de particularits morphologiques ou fonctionnelles dont on ne sait si elles correspondent des situations pathologiques.

La consquence peut tre une prise en charge mdicamenteuse dans le cadre de lAMM mais dans des indications la limite du bon usage, pour un produit dont la marge thrapeutique est troite et qui est souvent prescrit long terme.

En effet, le traitement par lvothyroxine en cas dhypothyrodie fruste est recommand uniquement chez les sujets risque avec un taux de TSH suprieur 10 mUI/L. En de de cette valeur le bnfice du traitement nest pas dmontr, sauf en cas de grossesse ou dans certains cas en prsence danticorps anti-TPO et de signes cliniques trs vocateurs dhypothyrodie ou dhypercholestrolmie. Dans les situations douteuses, notamment lorsque le taux de TSH est compris entre 4 et 10 mUI/L, il est recommand de solliciter lavis dun spcialiste (recommandations de la HAS et de la SFE sur la prise en charge des hypothyrodies frustes).

De mme, la prescription de lvothyroxine nest pas recommande pour les nodules dont la taille nexcde pas 10 mm (recommandations de la SFE sur le diagnostic et la prise en charge des nodules thyrodiens).

Toute dcision dexploration de la thyrode et de prescription de lvothyroxine devrait donc sappuyer sur des signes francs et documents et ne devrait pas tre systmatique dans la population gnrale asymptomatique

A loppos, le dpistage des hypothyrodies est fortement recommand dans les populations risque (antcdent personnel ou familial de pathologie auto-immune, antcdent de thyrodite sub-aigu, porteurs de goitre, trisomie 21), en cas dassociation certains traitements, et pendant la grossesse et la priode du post-partum qui requirent une vigilance particulire.

Afin de mieux caractriser les pratiques actuelles de prescription, des analyses complmentaires sur les donnes de remboursement sont apparues ncessaires. Elles sont prsentes ci-aprs.

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3. Analyse des donnes de remboursement

Au-del des chiffres de ventes, il a t considr que lanalyse des donnes de remboursement tait ncessaire pour mieux apprhender les pratiques de prescription. Celle-ci a t ralise partir de lEchantillon Gnraliste des Bnficiaires (EGB), chantillon au 1/97me reprsentatif des sujets affilis aux rgimes obligatoires de lAssurance-maladie, quils aient ou non, peru des remboursements de soins (mdicaments inclus). LEGB collige depuis 2003 les informations relatives aux caractristiques sociodmographiques et mdicales ainsi quaux prestations donnant lieu remboursement de plus de 520 000 sujets protgs par le rgime gnral de lAssurance-maladie (hors tudiants et fonctionnaires). Depuis 2011, il couvre lensemble des rgimes obligatoires (mutualit sociale agricole et rgime des salaris indpendants).

Les analyses ont t effectues sur la priode du 1er janvier 2006 au 31 dcembre 2012 et portent sur la population affilie au rgime gnral. Lensemble des spcialits pharmaceutiques requtes est prsent en annexe.

Est considr utilisateur tout sujet ayant reu au moins une dlivrance de lvothyroxine au cours de lanne tudie. Parmi les utilisateurs, les sujets sans dlivrance de lvothyroxine identifie dans les 365 jours prcdant la premire dlivrance sont considrs initiateurs (les critres complets sont prsents en annexe).

3.1. Lexposition et lge des utilisateurs en augmentation

La prvalence dexposition la lvothyroxine augmente rgulirement chaque anne (de 0,18 points en moyenne) au sein de la population affilie au rgime gnral ; elle a augment denviron 35 % sur la priode tudie, de 3,03% en 2006 4,10% en 2012. En extrapolant ces donnes lensemble des franais, le nombre de sujets traits en 2012 peut tre estim environ 2,9 millions (versus 2,0 millions en 2006), parmi lesquels environ 300 000 ont dbut leur traitement en 2012. Il est noter que le nombre dutilisateurs a continu de croitre depuis 2011. Une analyse du nombre de botes rembourses partir de la mme base de donnes indique un ralentissement de la croissance mais pas de diminution en 2011.

En revanche, la proportion dinitiateurs est reste stable au cours de la priode tudie (tableau 1).

Ces observations tmoignent en particulier de la prdominance de traitements de longue dure.

Tableau 1. Evolution du nombre dutilisateurs et du pourcentage dinitiateurs au sein de la population protge de lEGB

Utilisateurs Initiateurs

Population protge Rgime gnral

(EGB) N Prvalence Prvalence

2006 507 043 15 365 3,03 % NA - 0,44 %

2007 495 467 16 237 3,28 % 0,42 - 0,45 %

2008 503 758 17 194 3,41 % 0,40 - 0,43 %

2009 507 251 18 568 3,66 % 0,49 - 0,52 %

2010 526 108 19 912 3,78 % 0,42 - 0,46 %

2011 525 457 20 733 3,95 % 0,43 - 0,45 %

2012 530 877 21 771 4,10 % 0,43 - 0,46 %

La population traite a t caractrise en termes d'ge et de genre. Les tranches d'ge retenues ont t les suivantes : de 0 17 ans, de 18 40 ans, de 41 64 ans, puis des tranches dge de 10 ans

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chez les personnes plus ges : 65-74, 75-84, et 85 ans ou plus, afin de mieux prciser lvolution des prescriptions chez le sujet g.

- Quelle que soit la tranche dge, la prvalence annuelle dexposition la lvothyroxine a augment de faon constante entre 2006 et 2012 (figure 2). En 2012, 10,6 % des sujets de 65 ans et plus ont eu au moins une dlivrance de lvothyroxine.

- Au sein de la population des utilisateurs de lvothyroxine, prs de la moiti est ge de 41 64 ans (figure 3).

- On note une tendance au vieillissement de la population utilisatrice : la proportion dutilisateurs gs de 41 64 ans est passe de 48,7 % en 2006 45,6 % en

2012, alors que la proportion dutilisateurs gs de 65 ans et plus a rgulirement augmente, passant de 36,4 % en 2006 42,2 % en 2012 (figure 3) ;

la moyenne dge des utilisateurs de lvothyroxine est passe de 58,1 ans en 2006 60,7 ans en 2012. La moyenne dge des initiateurs est passe de 53,9 ans 54,3 ans.

- Mme si leur proportion a trs lgrement diminue (87,5 % en 2006 et 86,2 % en 2012) les utilisateurs de lvothyroxine sont essentiellement des femmes. Ce chiffre est compatible avec le sexe ratio habituellement rapport dans la littrature.

Figure 2. Pourcentage dutilisateurs de lvothyroxine parmi la population protge par le rgime gnral par classe dge

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TOTAL 0 - 17 ans 18 - 40 ans 41 - 64 ans 65 - 74 ans 75 - 84 ans 85 ans etplus

2006200720082009201020112012

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e p

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me

gn

ral

Figure 3. Distribution de lge des utilisateurs

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2006200720082009201020112012

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3.2. Des initiations essentiellement en ville dans un contexte fonction de lge du patient

3.2.1. Les mdecins gnralistes de ville sont les premiers primo-prescripteurs Les proportions dinitiations ralises en ville et lhpital sont restes globalement stables au

cours de la priode 2007-2012, elles reprsentaient respectivement 85 % et 14 % des primo-prescriptions en 2012.

La rpartition des primo-prescriptions de ville entre mdecins gnralistes et autres spcialistes (dont deux tiers sont des endocrinologues) a t value. Les mdecins gnralistes reprsentent la grande majorit des primo-prescripteurs, avec environ trois-quarts (74 %) des primo-prescriptions effectues chez lensemble des initiateurs et 85 % chez les initiateurs de 65 ans et plus. Ces observations sont restes globalement stables au cours de la priode 2007 - 2012.

3.2.2. Un peu plus des deux-tiers des initiations sont prcdes dun dosage de TSH rembours Un dosage de TSH soumis au remboursement, isol ou associ d'autres examens biologiques (hormones thyrodiennes, anticorps antithyrodiens), a t ralis chez environ 70 % des patients dans les six mois prcdant la dispensation de lvothyroxine sur la priode 2006-2011.

La proportion de sujets ayant subi une thyrodectomie (totale ou partielle) dans les 6 mois prcdant linitiation reste stable autour de 10 % sur la priode 2006-2011.

3.2.3. La part des hypothyrodies potentiellement iatrognes augmente avec lge Le remboursement dans les six mois prcdant linitiation du traitement par lvothyroxine de substances actives connues pour entraner des hypothyrodies a t recherch afin dapprcier la part des hypothyrodies potentiellement iatrognes. La liste des substances actives, pouvant tre identifies via lEGB, comprend lamiodarone, les antithyrodiens de synthse, les agents de contraste radiographique, le carbonate de lithium, les cytokines et le sunitinib (la liste complte des spcialits pharmaceutiques analyses est prsente en annexe).

D'autres produits, non couverts par la base de remboursement de lEGB, n'ont pu tre pris en compte, il sagit : - de produits dispenss lhpital (traitement radio-isotopique, Op'DDD...), - de produits non pris en charge par lassurance maladie et pour lesquels lAgence dispose de peu

ou pas de donnes dutilisation prcises, tels que l'alcool iod, les antiseptiques iods, d'autres mdications riches en iode comme les Drages Fuca ou la Jouvence de l'Abb Soury, les pommades la rsorcine et des prparations alimentaires riches en iode.

Les principales substances actives susceptibles dentraner une hypothyrodie, prises en charge dans les six mois prcdant le remboursement de lvothyroxine, sont lamiodarone et les antithyrodiens de synthse, chacun identifi chez environ 6 % des initiateurs, puis les produits de contraste iods identifis chez environ 5 % des initiateurs (tableau 2).

En 2012, la proportion dhypothyrodies potentiellement iatrognes en lien avec les mdicaments tudis tait nettement plus leve chez les initiateurs de 65 ans et plus (29 % environ) que chez les initiateurs de moins de 65 ans (15 % environ). Cette diffrence sexplique principalement par une prpondrance des traitements par amiodarone chez les initiateurs de 65 ans et plus (19 % de traitement antrieur versus 1 % chez les moins de 65 ans). Ces rsultats sont cohrents avec les co-morbidits associes lge.

Les pourcentages dinitiateurs pour lesquels une substance active susceptible dentraner une hypothyrodie a t prise en charge dans les 6 mois prcdant le remboursement de lvothyroxine sont rests sensiblement stables au cours de la priode tudie.

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Tableau 2. Proportion dinitiateurs de 2012 pour lesquels une substance active susceptible dinduire une hypothyrodie a t prise en charge dans les 6 mois prcdant le remboursement de lvothyroxine

Population totale des initiateurs Initiateurs de 65 ans et plus

N 2 287 671

Amiodarone 6,30 % 18,93 %

Anti-thyrodiens de synthse 6,52 % 4,17 %

Produits de contraste iods 5,20 % 5,51 %

Lithium 0,52 % 0,30 %

Cytokines 0,13 % 0,15 %

Sunitinib 0,26 % 0,15 %

3.4. Conclusions

Le nombre de sujets traits dans la population gnrale en 2012 est estim environ 2,9 millions. La proportion d utilisateurs de lvothyroxine affilis au rgime gnral a augment denviron 35 % entre 2006 et 2012 En revanche, la proportion d initiateurs reste stable au cours de la priode tudie.

Un vieillissement de la population traite est observ entre 2006 et 2012. En 2012, 10,6 % des sujets de 65 ans et plus affilis au rgime gnral ont eu au moins une dlivrance de lvothyroxine. Ce constat justifie l'intrt de rappeler les rgles de bon usage de la lvothyroxine chez le sujet g.

Les mdecins gnralistes reprsentent la grande majorit des prescripteurs initiant un traitement par lvothyroxine, en particulier chez les sujets de 65 ans et plus.

La proportion dhypothyrodies potentiellement iatrognes est suprieure chez les sujets de 65 ans et plus (environ 29 % versus 15 % dans la population des moins de 65 ans). Mme s'il est probablement plus faible, l'impact potentiel de certains produits riches en iode qui nont pu tre tudis, soit parce quils ne sont pas pris en charge par l'Assurance maladie soit parce quils sont uniquement utiliss en milieu hospitalier, devrait tre rappel afin de sensibiliser les professionnels de sant et limiter ou arrter leur usage en cas de suspicion dhypothyrodie.

La proportion de patients ayant subi une thyrodectomie totale ou partielle dans les 6 mois prcdant le dbut du traitement reste stable entre 2006 et 2011, autour de 10 %.

Environ 30 % des patients n'ont pas eu de dosage de TSH rembours pralablement la primo-prescription de lvothyroxine. Cette observation pose la question des explorations ralises en pratique avant de dbuter un traitement par lvothyroxine et justifie de poursuivre la surveillance.

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4. Analyse des donnes de pharmacovigilance

Des signalements de dsquilibre thyrodien faisant suite la mise sur le march des spcialits gnriques en 2009 ont conduit lAgence solliciter une enqute relative aux risques lis a la substitution entre deux spcialits base de lvothyroxine.

Cette enqute, qui couvre la priode du 06 novembre 2009 au 30 juin 2011, met en vidence des cas avrs dhypo- ou dhyperthyrodie lors de la substitution du mdicament de rfrence par un gnrique mais galement avec le mdicament de rfrence en dehors de toute substitution. Ces rsultats mettent en exergue la particularit du traitement par lvothyroxine.

Les taux de notification mensuels de dsquilibre thyrodien estims avec les gnriques atteignent un pic en mars 2010 puis dcroissent jusqu la fin de la priode dobservation. Sur la totalit de la priode denqute, pour les gnriques, le taux de notification des cas (1,3 pour 100 000 mois-traitement) reste suprieur celui relatif au mdicament de rfrence (0,08 pour 100 000 mois-traitement). Il est noter que les taux de notification avec les gnriques sont en diminution en partie en raison de la diminution des substitutions.

Dans le cadre de cette enqute, la rvaluation des donnes pharmaceutiques des diffrentes spcialits autorises a rvl une diffrence des valeurs de leurs spcifications de teneur en lvothyroxine sodique, et ce libration et premption des lots. Or, chez certains patients, sagissant de spcialits marge thrapeutique troite, de telles diffrences, lorsquelles entrainent une variation de lexposition mme trs faible, peuvent avoir un impact clinique et tre lorigine dune perturbation de lquilibre thyrodien en cas de substitution, non seulement entre les diffrentes spcialits autorises mais galement dun lot lautre dune mme spcialit. Aussi lAgence a-t-elle pris des mesures afin que les spcifications de teneur en lvothyroxine sodique entre les diffrentes spcialits autorises soient harmonises. Cette harmonisation des spcifications sera effective en octobre 2013 pour les spcialits commercialises. LANSM poursuit son travail avec les laboratoires pharmaceutiques qui commercialisent de la lvothyroxine en France afin dassurer une concentration en principe actif optimale du fait de la marge thrapeutique troite de la lvothyroxine.

L'ensemble de ces donnes souligne le fait que l'utilisation de cette substance active dont l'intervalle thrapeutique est troit, n'est pas anodine et doit respecter les rgles de bon usage.

5. Conclusions Le nombre de sujets traits par lvothyroxine a fortement augment au cours des dernires dcennies, il est estim environ 2,9 millions en 2012.

Cette croissance saccompagne dun vieillissement de la population traite. En 2012, 10,6 % des sujets gs de 65 ans et plus affilis au rgime gnral ont eu au moins une dlivrance de lvothyroxine. Cette population est galement caractrise par une plus grande proportion dhypothyrodies potentiellement iatrognes, bien que limpact potentiel de certains produits riches en iode non pris en charge par l'Assurance maladie ou uniquement utiliss en milieu hospitalier doive galement tre pris en compte.

Le traitement par lvothyroxine est gnralement initi par un mdecin gnraliste, en particulier chez les sujets gs de 65 ans et plus.

Parmi les patients traits, environ 30 % n'ont pas eu de dosage de TSH rembours pralablement la primo-prescription de lvothyroxine. La proportion ayant subi une thyrodectomie totale ou partielle dans les 6 mois prcdant le dbut du traitement est stable et se situe autour de 10 %.

La forte augmentation des prescriptions de lvothyroxine en France ces deux dernires dcennies peut sexpliquer par de multiples facteurs lis en particulier la sensibilisation des mdecins et la mise disposition de techniques dexploration trs sensibles.

Lutilisation hors AMM de cette spcialit semble marginale. Cependant on note une utilisation dans des situations la limite du bon usage o les bnfices de cette substance active d'intervalle thrapeutique troit et souvent prescrite vie ne sont pas dmontrs. En effet, le bnfice de la prise en charge mdicamenteuse de particularits morphologiques ou fonctionnelles sexprimant

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parfois uniquement par une modification isole du taux de TSH sans manifestation clinique, et dont on ne sait si elles correspondent des situations pathologiques, nest pas dmontr et les consquences relles ne sont quimparfaitement apprcies.

Aussi, toute dcision dexploration de la thyrode et de prescription de lvothyroxine devrait sappuyer sur des signes francs et documents et ne devrait pas tre systmatique dans la population gnrale asymptomatique. Cette dcision doit sappuyer sur lavis dun spcialiste en cas de doute. LANSM va continuer de suivre lvolution des ventes et des donnes de prescription des spcialits base de lvothyroxine afin de dterminer si lapparente stabilisation des ventes partir de 2011 correspond un rel changement des pratiques. En particulier, lANSM va poursuivre son analyse du profil des patients traits et des mesures dexploration pralables la dcision de mise sous traitement et en cours de traitement.

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Annexe : Analyses EGB

Liste des spcialits pharmaceutiques analyses

L THYROXINE SERB, comprim scable L THYROXINE SERB, solution buvable en gouttes LEVOTHYROX 100 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 125 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 150 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 175 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 200 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 25 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 50 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROX 75 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 100 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 125 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 150 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 175 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 200 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 25 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 50 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE BIOGARAN 75 microgrammes, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 100 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 125 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 150 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 175 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 200 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 25 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 50 g, comprim scable LEVOTHYROXINE RATIOPHARM 75 g, comprim scable

Critres dinclusion des utilisateurs et des initiateurs

Utilisateurs sujets ayant reu au moins une dlivrance de lvothyroxine au cours de lanne n, sujets protgs par le rgime gnral au moins un jour donn au cours de lanne n.

Initiateurs sujets ayant une premire dlivrance au cours de lanne n sans dlivrance dans les 365 jours

prcdents, sujets protgs par le rgime gnral au moins un jour donn au cours de lanne n et de

lanne n-1. Liste des mdicaments susceptible dinduire une hypothyrodie identifis via lEGB - Amiodarone : AMIODARONE ALMUS, AMIODARONE ALTER, AMIODARONE ARROW,

AMIODARONE BIOGARAN, AMIODARONE CRISTERS, AMIODARONE EG, AMIODARONE G GAM, AMIODARONE IVAX, AMIODARONE MYLAN, AMIODARONE QUALIMED, AMIODARONE RANBAXY, AMIODARONE RATIOPHARM, AMIODARONE SANDOZ, AMIODARONE TEVA, AMIODARONE WINTHROP, AMIODARONE ZYDUS, CORBIONAX, CORDARONE ;

- Antithyrodiens de synthse : BASDENE, NEO MERCAZOLE, PRORACYL, THYROZOL ; - Agents de contraste radiographique iods : GASTROGRAFINE, HEXABRIX, IOMERON,

IOPAMIRON, IVEPAQUE, OMNIPAQUE, OPTIJECT, OPTIRAY, TELEBRIX, ULTRAVIST, VISIPAQUE, XENETIX ;

- Carbonate de lithium: NEUROLITHIUM, TERALITHE ; - Cytokines: AVONEX, INTRONA, PEGASYS, REBIF, ROFERON, VIRAFERONPEG ; - Sunitinib : SUTENT.