Alain Fourquet

Département de

Radiothérapie Oncologique

Essais thérapeutiques

d'hypofractionnement

intense

Contexte et essais en

cours

Je n'ai pas de liens d'intérêts

particuliers en rapport avec le sujet

Radiothérapie très hypofractionnée dans les

cancers du sein

1. Contexte. Etudes rétrospectives et prospectives

2. Construction des études anglosaxonnes

3. Essais cliniques en cours

4. Utilisation pratique

1. Contexte

Plusieurs études rétrospectives, et un essai comparatif, ont posé

les bases de l'hypofractionnement intense avec une fraction

hebdomadaire, pour le traitement des femmes âgées

Ellis & Goldson, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1977 ; Dvivedi &

Pradhan, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1978 ; Turesson & Notter,

Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1984 ; Rostom et al. Int J Radiation

Oncology Biol Phys, 1987

Irradiation HF vs Conventionnelle

230 ptes

T3-T4: 17%

Chirurgie: 79%

Chimiothérapie première: 27%

Groupe NDose totale

(Gy)

Dose/fraction

(Gy)

N

fractionsN jours

Référence 125 45 1.8 25 33

6.5 2

5 223 17Hypo RT 105

Groupe N RécidivesComplications

%

Référence 105 5 19

Hypo RT 125 9 23

Baillet F et al Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1990

Institut Curie.

Radiothérapie HF + tamoxifène sans chirurgie

70 ptes, Age médian: 81 ans

TNM

• T1-2 54 %

• T3-4 44 %

• cN0 57 %

• M+ 4 %

Protocole RT

• Sein: 32.5 Gy/5 f de 6.5, 1/semaine + Boost 13 Gy/2f

• Ganglions 27.5 Gy/5f de 5.5

Recul médian: 36 mois

Récidives locales à 3 ans: 14 %

Fibrose grade 1-2 à 3 ans: 39 %

Maher M et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1995

Institut Claudius Regaud. Protocole à 5

fractions

152 patientes

Age médian: 79 ans

Chirurgie conservatrice + CA

Radiothérapie du sein: 32.5 Gy / 5f / 5 semaines

Recul médian: 5.7 ans

Récidives local: 3/152

Delafontan et al. 2004

Nice. Protocole à 5 fractions / 5 semaines

150 patientes

Age médian: 78 ans (42-90)

Chirurgie conservatrice: 71,5%

Radiothérapie du sein: 32,5 Gy en 5 fractions de 6.5 Gy et 5

semaines + boost (33%)

Recul médian: 65 mois

Récidive locale à 5 ans: 2,3 %

Fibrose

• Grade 1-2 49 %

• Grade 3 5,3%

Ortholan C et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2005

Institut Curie. Protocole à 5 fractions / 5 semaines

367 patientes > 70 ans

Chirurgie conservatrice

Radiothérapie du sein:

• Normofractionnée (50 Gy/25f).

317 pts: Age médian 73 ans (70-

87)

• Hypofractionnée (32,5 Gy/5f). 50

ptes. Age médian 80 ans (70-92)

Recul médian: 93 mois

Récidives locales à 7 ans: 7 % et 9%

Fibrose grade 1-2: 15% et 33%

Kirova Y et al, Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2009

2. Essais anglo-saxons d'hypofractionnement.

Construction et hypothèses

Essais en cours

Hypofractionnement: fractions > 2 Gy

1. Les tissus sains (faible α/β) sont plus sensibles à la taille des

fractions (dose/fraction)

2. Hypothèse: le cancer du sein est aussi sensible à la dose par

fraction que les tissu sains

3. En hypofractionnement, la dose totale doit être diminuée pour

tenir compte de l'augmentation des effets secondaires, mais de

combien?

4. Quel est le rôle de l'étalement?

Effets biologiques de l’hypofractionnement1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

α/β = 10 Gy

Fra

cti

on

clo

no

gé

niq

ue

su

rviv

an

te

Dose Gy

α/β = 3 Gy

Les essais STARTs d'hypofractionnement

"modéré"

START Pilot: START-P

START A

START B

14

START A (n=2236): étalement conservé

Trial group

Fractionsize

Total dose(Gy)

Fractions (N)

Time (weeks)

Control 2.0 50 25 5

*Test 1 3.2 41.6 13 5

+Test 2 3.0 39.0 13 5

*Iso-effective with Control assuming α/β=4Gy+Iso-effective with Control assuming α/β=3Gy

?

Courtesy J Yarnold

START A: Results15

Haviland et al. Lancet Oncol, 2013

% free of adverse effects

Courtesy J Yarnold

16

Trial group

Fractionsize

Total dose(Gy)

Fractions (N)

Time (weeks)

Control 2.0 50 25 5

*Test 2.67 40 15 3

START-B: accéléré(n=2215)

*Equivalent to 46Gy in 2Gy fractions for late normal tissue responses, assuming α/β=3Gy

Courtesy J Yarnold

START B: Results17

Hazard Ratio (95%CI)

40Gy vs. 50Gy 0.77 (0.51 – 1.16)

Time from randomisation (years)

Rate of local-regional tumor relapse

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0.09

0.1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 Gy

40 Gy

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

% free of adverse effects

40Gy

50Gy

Hazard Ratio

(95%CI)

40Gy vs. 50Gy 0.77 (0.66-0.89)

Haviland et al. Lancet Oncol, 2013Courtesy J Yarnold

Estimations ajustées des coefficients /:

START-Pilot & START-A Trials

Complications (815 évènements / 2263 ptes)

• / = 3.1 Gy (95%CI 2.0-4.2)

Récidives (349 évènements / 3646 ptes):

• / = 3.5 Gy (95%CI 1.2-5.7)

"Consistent with hypothesis that 2 Gy fractions are as

gentle on breast cancer as on healthy tissues"

18Haviland et al. Lancet Oncol, 2013

Toujours plus loin (plus haut, plus bas…)?

Les essais FAST d'Hypofractionnement

intense

Essai FAST

Age > 50 ans, moyenne 62.7 ans

Stade I, pN0

Chirurgie conservatrice

Suivi médian 37 mois, 2 récidives locales

Critère: complications tardives

915 patientes

Agrawal et al. Radioth Oncol, 2011

21

FAST Trial (n=915) étalement conservé

Trial group

Fractionsize

Total dose(Gy)

Fractions (N)

Time (weeks)

Control 2.0 50 25 5

*Test 1 6.0 30.0 5 5

+Test 2 5.7 28.5 5 5

FAST Trialists; Radioth Oncol, 2011, 100; 93-100

*Iso-effective with Control assuming α/β=4Gy+Iso-effective with Control assuming α/β=3Gy

?

Courtesy J Yarnold

22

FAST Trialists;Radioth Oncol,

2011, 100; 93-100

0%

20%

40%

60%

80%

100%

50Gy 30Gy 28.5Gy

Marked change

Mild change

No change

FAST Trial: Change in Photographic Breast Appearance at 2 years

% of patients

P=0.26P<0.001

20.9%35.5%

23.9%

Courtesy J Yarnold

FAST. Toxicité à 3 ans

α/β = 2.5 Gy

FAST Trialists Group Radioth Oncol, 2011

FAST Forward. Essai pragmatique

Age ≥ 18 ans

Cancer invasif

T1-3, N0-1, M0

Chirurgie conservatrice ou mastectomie

Irradiation du sein ou de la paroi thoracique

Pas d'irradiation ganglionnaire

Critère: contrôle local

4000 patients (femmes et hommes)

25FAST Forward Trial: Whole Breast or Chest Wall (n=4000). Accéléré

Trial group

Fractionsize

Total dose(Gy)

Fractions (N)

Time (weeks)

Control 2.67 40 15 3

*Test 1 5.4 27 5 1

+Test 2 5.2 26 5 1

*Iso-effective with Control assuming α/β=3Gy

?

Courtesy J Yarnold

Fast forward. Toxicité aigüe

Evaluation

• Hebdomadaire durant le traitement

• Et pendant 4 semaines après traitement

Etude 1

• 190 patientes

• Echelle RTOG

Etude 2

• 162 patientes

• Echelle CTC AE 4.03

26Brunt et al. Radiother Oncol, 2016

FAST forward. Toxicité aigüe. Résultats

Brunt et al. Radiother Oncol, 2016

IMPORT High Trial

Modulation de la dose par fraction, plutôt que

modulation du nombre de fractions

Dose / fraction différente selon les volumes

2568 patientes

IMPORT High

Coles & Yarnold, Radiother Oncol, 2013

30

2.7Gy 2.4Gy 2.4Gy

3.2Gy 3.5Gy

23 fractions 15 fractions15 fractions

IMPORT High Trial (n=2568)Control Group:

Sequential boostTest Groups: Synchronous

boost Group 1 Group 2

+8x2Gy

Courtesy J Yarnold

31

46Gy 40Gy 40Gy

62Gy 62Gy 69Gy

How Do Total Doses Compare to Standard Fractionation, assuming α/β=3Gy?

15 fractions15 fractions23 fractions

Control Test 1 Test2

Courtesy J Yarnold

32

Do Breast Cancers Vary in Sensitivity to Fraction Size?

?(%)

100

50

0

α/β (Gy)2 40 6 8

Courtesy J Yarnold

Discussion

En ce qui concerne la toxicité à 3 ans, les protocoles d'HF

intenses à 5 fractions semblent réalisables avec une dose

de 28.5 Gy en fractions de 5.7 Gy, 1 fois par semaine

Peu de données sur le contrôle local

Schéma adapté pour les patientes qui se déplacent très

difficilement (femmes très âgées le plus souvent)

Attention à l'hétérogénéité de dose, en particulier cœur et

poumons!

Respect absolu des recommandations ICRU: dose en tout

point à ± 5 %