essais cliniques - du patient à l'objet de science

Essais Cliniques

Du patient à l’objet de science

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©SAURAMPS MEDICAL, 2014Dépôt légal : mai 2014I.S.B.N. : 978 2 84023 950 3EAN : 9782840239505Imprimé en France

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Essais Cliniques

Du patient à l’objet de science

Renaissance Ethique

Yannick Bardie

Préface : Claude Huriet

11, boulevard Henri IV34000 Montpellier

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Université de Montpellier I - Faculté de Pharmacie – UFR 15 avenue Charles Flahault - F-34090 Montpellier - France

[email protected]


Dans l’esprit de Bonaventure

et à tous ceux qui répondent de lui.


L’auteur

Yannick Bardie - Ingénieur Santé de formation, est enseignant et membre du conseil de perfectionnement (dans la filière Ingénierie de Santé) à la Faculté de Pharmacie de Montpellier (Université de Montpellier I). Il enseigne également à Sup Santé Paris et Sup Santé Lyon (écoles du groupe INSEEC). Expert en développement clinique des produits de santé, il met en œuvre des essais cliniques en France et en Europe pour le compte de promoteurs internationaux commerciaux et académiques. Il débuta sa carrière en 1994 chez Sanofi Recherche à Montpellier, puis chez Pasteur Mérieux Sérums et Vaccins à Lyon en 1996. Depuis 1999, il est un acteur indépendant de la recherche clinique. A ce titre, il fut impliqué en 2000 dans la première implantation expérimentale d’un pancréas artificiel à l’hôpital universitaire Lapeyronie de Montpellier, aventure qui dura dix ans. Concepteur de systèmes d’information dédiés aux opérations cliniques, depuis 2012 il travaille au sein de la Faculté de Pharmacie de Montpellier et entame un projet de recherche sur la sûreté pharmaceutique.


7Remerciements

Remerciements

Le Doyen Jean-Louis Chanal en créant en 1991 l’institut d’Ingénierie de la Santé de Montpellier m’a donné, comme à quarante trois de mes camarades, l’oppor-tunité d’être pionnier dans le métier de la recherche clinique au début des an-nées quatre vingt dix, je le remercie pour cette bonne idée, ainsi que son com-plice le Professeur Henk de Jong. Je remercie Madame le Doyen Laurence Vian, actuelle Directrice de l’UFR de Pharmacie pour me permettre d’y travailler dans d’excellentes conditions, qu’elle sache que bon nombre de ces lignes ont été écrites dans sa grande, illustre et belle maison. Perla Danan, co-fondatrice de l’IUP-Santé de Montpellier, me conseille et m’accompagne dans mon parcours étudiant et professionnel depuis plus de vingt ans, elle a mon amitié sincère.

Le Sénateur Claude Huriet en écrivant la préface du présent opus m’a accordé un privilège rare, qui m’engage plus qu’il ne m’honore, je lui en suis reconnais-sant et ma gratitude se traduira par la transmission de ses enseignements aux générations futures de moniteurs de recherche clinique que j’aurai à former.

Je remercie mon ami, le philosophe Yannis Constantinidès, pour sa lecture phi-losophique et ses encouragements littéraires.

Merci au Professeur Patrice Ravel pour sa validation statistique et au Professeur Geneviève Cassanas pour ses enseignements en la matière.

Merci à mes collaboratrices Charline Motte pour l’apport du point de vue étudiant et Emmanuelle Laffly pour sa relecture attentive. Je remercie Michel Detey et sa famille pour la confiance indéfectible, et son aide indispensable à nos travaux.

Je n’oublie pas de penser à feu mon binôme et ami Gérard Dano avec qui nous nourrissions des projets littéraires et à feu Jean Alarcon pour son concours qui m’a permis, il y a plus d’une décennie, de devenir un professionnel indépen-dant, donc libre.

Enfin, ma gratitude va à mon éditeur Sauramps Médical, à Dominique Torreilles qui m’a fait confiance et à qui je dis en catalan « per molt anys ! » ainsi qu’à Myriam Malvaut pour sa patience à mettre en forme ce livre et sa disponibilité lors de nos échanges.

Maryse B. j’ai grandi dans ta bibliothèque, je la fais grandir avec ce tome,Jacques B., tu m’as appris à bâtir, voici un morceau d’architecture,Jean B., je suis fier de toi,Valérie B., quelle patience tu as !


Présentation du préfacier

Claude Huriet, Président de l’Institut Curie à Paris, depuis 2001, est professeur agrégé de médecine et ancien sénateur français son nom est associé (avec celui de son collègue Sérusclat aujourd’hui décédé) à la loi relative à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (20 décembre 1988) et aux lois dites de bioéthique. Il a conduit depuis 1983 de nombreux travaux parlementaires liés aux questions de santé, de recherche biomédicale et de sécurité sanitaire. Il a publié, en 1999, le rapport sur l’application de la loi de juillet 1994 relative au don et à l’utilisation des éléments et produits du corps humain, à l’assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal, et, en 2000, le rapport sur le clonage, la thérapie cellulaire et l’utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires. Ce dernier sujet est dans son actualité.

En 1970, alors Professeur à la Faculté de médecine de Nancy et chef du Service de néphrologie du Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, il créé le Centre d’hémodialyse de Nancy où il a réalisé les premières transplantations rénales.

Sénateur de Meurthe-et-Moselle (1983-2001), membre du Comité consultatif national d’éthique (CCNE) pour les Sciences de la Vie et de la Santé (1995-2001), il a été Vice-président de la Fédération Hospitalière de France (1996-2006).

Président de l’Office national d’indemnisation des accidents médicaux (ONIAM) (mai 2002-juin 2008), et conseiller d’État (juillet 2002-2006), Claude Huriet a rejoint le Comité international de bioéthique de l’UNESCO en avril 2004.

Les travaux parlementaires de Claude Huriet, notamment son rapport sur « la politique de lutte contre le cancer », corédigé avec Lucien Neuwirth et rendu public en juin 2001, son expérience médicale et l’intérêt qu’il porte depuis toujours aux enjeux de santé publique, au développement de la recherche fondamentale et « de transfert » et aux questions éthiques, contribuent fortement à l’évolution de l’Institut Curie.

Depuis le 1er janvier 2005, il détient le grade d’Officier de la Légion d’Honneur. Il a été honoré des insignes de Grand croix de l’ordre national du Mérite par le Premier ministre, François Fillon, le 16 février 2010.


9Préface

Préface

Les progrès et l’innovation en médecine répondent à une forte attente de l’opinion et, au niveau de l’individu, à un refus de la fatalité de la maladie ... et de la mort.

Les progrès attendus nécessitent une parfaite connaissance et une bonne compréhension des mécanismes du vivant, homme inclus.

Le développement de la recherche biomédicale, y compris de l’expérimentation chez l’homme, est donc nécessaire et inéluctable. Les expériences épouvantables des médecins nazis ont profondément marqué la conscience universelle. La nécessité absolue du consentement libre, éclairé et express de la personne est censée constituer « la réponse » qui doit permettre de faire disparaître à jamais « les cobayes humains ». Il n’en reste pas moins que, porter atteinte à l’intégrité physique d’une personne si ce n’est pas dans son propre intérêt, pose un questionnement éthique dont le dilemme se traduit ainsi: l’expérimentation chez l’homme « sans bénéfice individuel direct », selon la formulation de la loi française de 1988, malheureusement évacuée par une directive européenne, doit-elle être interdite ou autorisée en vertu de son intérêt collectif ?

L’intérêt de l’ouvrage de Yannick Bardie, c’est précisément d’apporter des éléments de réponse en renforçant les exigences concernant la pertinence, la nécessité de la recherche comme seul moyen de progresser dans l’amélioration de la condition humaine, en améliorant l’exploitation des données existantes et recherchant les solutions alternatives afin que l’homme -et pas seulement le patient- ne soit pas « l’objet de Science ».

Les intentions sont louables, mais leur expression est parfois confuse. On peine à trouver les « idées forces » dans un plan dont la logique échappe au lecteur, dans des développements à la limite du « hors sujet», un vocabulaire soit abscons « entité pharmacologique », soit utilisé à mauvais escient : essais thérapeutiques ou essais cliniques ; développement clinique, sureté pharmaceutique, surveilleur (!) plutôt que pharmaco-vigilance, aléa (au lieu d’interrogation), voire même « aléa moral d’un agent humain » ! ! !

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Les dispositions récentes concernant la prévention des accidents médicaux liés au médicament, dont la fréquence s’est accrue depuis le thalidomide mentionné dans le livre, imposent un accroissement considérable « des besoins en essais thérapeutiques » pour reprendre la formulation retenue par l’auteur.

Pour apprécier avec le maximum de précision la « balance bénéfice-risque » d’une nouvelle molécule -(et non d’une « entité pharmacologique » !) avant sa mise sur le marché- et détecter des effets indésirables exceptionnels, il faut que les essais incluent de centaines de milliers de patients, ce qui impose des essais dits « multicentriques » de plus en plus souvent internationaux, sans être trop regardant quant au respect des exigences éthiques, scientifiques et méthodologiques.

Nous sommes « au coeur » du sujet qu’aborde Yannick Bardie, car cette tendance induit une augmentation des essais dont l’auteur souhaite, à juste titre, la limitation ! C’est là que devraient être abordées ou évoquées les alternatives d’ores et déjà entrevues à savoir les essais « thérapeutiques » sur les cultures cellulaires ou tissulaires et les recherches de nouvelles molécules en fonction des « signatures moléculaires », fondements des traitements dits personnalisés ou de « la médecine de précision ».

L’ouvrage s’adresse à des étudiants de Master I et Il, ou Ingénieurs de Santé. Certains chapitres sont très lisibles et pourraient prendre la forme de « manuels ». Par exemple manuel réglementaire, manuel des pratiques des essais, ou même un manuel de philosophie.

Les sujets abordés et leur présentation sont parfois ardus. Le courage dont le lecteur doit faire preuve sera récompensé comme sera récompensé Yannick Bardie en rédigeant cet ouvrage et... en acceptant mes critiques.

Pr Claude Huriet

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11Prologue

Prologue

Le 24 octobre 2000 eut lieu la première implantation mondiale d'un « pancréas artificiel » à l'hôpital Lapeyronie de Montpellier. J'eus le privilège d'être partie prenante dans cette aventure et pendant les dix années qui la suivirent. Quelques temps avant, je créai une société de recherche clinique afin de mettre en œuvre des essais cliniques en France et en Europe et d’en assurer le « monitoring ». Toujours à la même époque, je commençais à donner des enseignements à des étudiants se destinant aux métiers de la recherche clinique, à la Faculté de pharmacie de Montpellier.

C’est au début de ces années 2000 que j’ai débuté une réflexion sur ce sujet sensible de l’emploi de personnes humaines pour le test des produits de santé. Ce questionnement a abouti au présent ouvrage.

Pourquoi cet ouvrage ?

Étudiant au début des années quatre vingt dix, mon premier contact avec ces réalités se fit au travers de la récente loi du 20 décembre 19881, dite loi Huriet-Sérusclat qui fondait alors en France, le droit de l’essai et le droit à l'essai. Elle garantissait avant tout la protection des personnes, prioritaire dès le titre de ce texte fondateur. C’était bien avant les Bonnes Pratiques Cliniques ICH et la Directive européenne 2001/20/CE, qui s'en inspire… Ce texte est fondateur d'un esprit français de la recherche biomédicale, un texte bâti sur des principes humanistes et hippocratiques, un texte qui n'était pas de circonstance ou réactionnel face à tel ou tel accident, mais bel et bien un socle juridique, un texte historique au plan mondial et singulier dans la formulation de son titre, un texte déontologique !

Ces vingt années d’exercice professionnel et d’une réflexion nourrie sur le sujet ainsi que mes échanges avec mes élèves, m’ont conduit à penser qu’il était nécessaire de proposer un corpus de connaissances à l’usage des professionnels de la recherche clinique et de ceux qui aspirent à le devenir, mais aussi à celui d’un public plus large de personnes soucieuses d’approfondir leur culture et leur réflexion sur un sujet mâtiné de douleur et de secret. Car j’ai le sentiment

1. Loi relative à la Protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales.

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que la recherche clinique s’est, depuis mes débuts, industrialisée, que cela ne va pas sans une modification des comportements, des pratiques, des enjeux et des textes régissant celles-ci et que par ailleurs, des accidents récents (tels que VIOXX ou MEDIATOR) ont sensibilisé le grand public à la nécessité de la transparence et de la sûreté dans l’évaluation des produits de santé. J'ai pensé qu'à l'heure de la mondialisation de la recherche médicale et de la délocalisation des essais, il était nécessaire de rappeler la position française et européenne en matière d'éthique des essais et de montrer que celle-ci faisait sens en matière de protection des personnes, de non-marchandisation du vivant et de modération quant à l'emploi des essais cliniques : le moins possible, le mieux possible et à la recherche d'alternatives.

Cet ouvrage a pour ambition d’être un vademecum pour les futurs professionnels du développement clinique mais aussi de tracer des lignes de fuites prospectives de l’évolution de l’évaluation des produits de santé et des médicaments en particulier. Il ambitionne également d’alimenter le débat éthique en matière d’essais cliniques interventionnels. Il se veut aussi être le relais d'un esprit français en matière de bioéthique et de recherche biomédicale, cher à nos pères fondateurs dont le Sénateur Huriet qui nous a accordé le privilège insigne de sa relecture, de ses conseils et qui m'a offert le temps d'entretiens qui ont enrichi ma réflexion et par conséquent le présent ouvrage.

Les essais médicaux sont consubstantiels de l’histoire de la médecine elle-même et ce depuis son origine, dans la nuit des temps. Dans une première partie nous explorerons donc les chemins de l’Histoire qui mènent à une réglementation spécifique et récente de la recherche biomédicale. Cette réglementation a modifié les pratiques et a engendré la création de métiers nouveaux dans le domaine, nous en détaillerons les finalités et les modes d’exercice. Elle a également donné à la documentation du dossier d’enregistrement des médicaments un format standard que nous détaillerons dans les « documents essentiels » de l’essai.

Dans la seconde partie, nous tenterons de prolonger les lignes de fuites vers le futur en nous interrogeant sur le devenir de la recherche médicale dans la mondialisation et à l’heure de la révolution des Technologies de l’Information et de la Communication. Nous évoquerons la nécessité de développer des outils informatiques nouveaux pour la « sûreté pharmaceutique »

Suivra une réflexion sur les fondements éthiques de la recherche médicale et son devenir dans la globalisation et l'interculturel.

Enfin, dans sa dernière partie, l’ouvrage traite de la nécessaire surveillance des essais cliniques et de gouvernance en matière de recherche médicale industrielle, académique et mixte.

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A l'aube du 24 octobre 2000, sur une table dans le bloc opératoire, le patient SXJ patient numéro 001 du protocole LTXX était étendu, anesthésié. Il venait de consentir à une intervention chirurgicale dont le but était de vérifier le fonctionnement d’un dispositif médical implanté de dernière génération. Ce patient était volontaire pour cette aventure, il en connaissait les risques. De mon côté, l’observant ce-jour avant l’heure H, je ne pouvais m’abstraire d’une pensée obsédante, que 6 ans plus tôt j’avais déjà eu lors d’une première administration à l’homme d’un produit nouveau dans un essai de phase I : et si l’on pouvait, et si l’on devait faire mieux, autrement… Il me le dira plus tard, ce patient savait que l’implantation de ce « prototype » ne lui bénéficierait pas directement, mais il tenait à le faire pour les générations futures de patients diabétiques. Il y avait dans sa démarche une dimension quasi-sacrificielle.

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Partie 1 : Les essais cliniques

Comment l’histoire crée le droit ............................................................. 17XIXème siècle............................................................................................. 31Entrons à présent dans le XXème siècle ...................................................... 39Le code de Nuremberg 1947 ................................................................... 44Déclaration d’Helsinki (1964) ................................................................. 47Les accidents de l’ère industrielle de la pharmacie .................................. 51

Le thalidomide .................................................................................................51TALC MORHANGE ...........................................................................................52DISTILBENE® ..................................................................................................52VIOXX®56 ........................................................................................................56MEDIATOR® ....................................................................................................60PIP ....................................................................................................................62

Conclusion .............................................................................................. 64Annexe 1 : Pasteur et la peine de mort ..................................................... 66

La Méthodologie des essais cliniques ...................................................... 67Les précurseurs de la méthodologie des essais cliniques contemporains .......................................................... 67Principaux types d’études, d’essais .......................................................... 76

Essai randomisé (controlé) .................................................................................76Étude ouverte ....................................................................................................78Essai en groupes parallèles ................................................................................79Essai en «cross-over» ou essai croisé .................................................................79Essai d’équivalence ...........................................................................................80Essai de différence ou essai de supériorité .........................................................80Procédure PROBE .............................................................................................80

Schéma adaptatif d’essai .......................................................................... 82Les principaux types de plans adaptatifs ............................................................82

La Randomisation adaptative (Adaptive randomization design .......................82L’Essai séquentiel par groupe et arrêt précoce ...............................................83Adaptation par évaluation continue de la dose ..............................................84Essai adaptatif basé sur l’utilisation d’un marqueur biologique .......................84Modification de l’hypothèse initiale ...............................................................85L’Essai combiné de phase II/III ........................................................................85

L’avantage éthique des essais adaptatifs ......................................................86Les risques des essais adaptatifs ..................................................................86

Etudes avec témoins historiques............................................................... 86Approche Bayésienne des essais cliniques .........................................................86Les essais sur les dispositifs médicaux ...............................................................88

Quelques considérations statistiques ....................................................... 90

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Distributions .....................................................................................................90Loi de Poisson ...................................................................................................91Distribution de Poisson .....................................................................................91Distribution normale (ou de Laplace-Gauss) ou encore continue ......................91Uniformité ........................................................................................................92Notion de puissance .........................................................................................92Hypothèses .......................................................................................................92Tests paramétriques et tests non paramétriques ..................................................93Loi de student ...................................................................................................93Méthodes Bayésiennes ......................................................................................93

Réglementation des essais cliniques ...................................................... 1031987, les Bonnes Pratiques Cliniques-ICH ............................................. 104Loi Huriet-Serusclat ............................................................................... 105Cadre légal du remboursement des frais personnels engagés par le patient ........................................................................... 108Définitions juridiques du Consentement ................................................ 110Mise en oeuvre réglementaire de l’essai ................................................ 115

Déclaration d’un essai – Obtention de l’autorisation d’essai clinique ..............115Application de la directive 2001/20/ce à la demande d’autorisation de démarrer un essai ...........................................118Article L1121-4 du CSP ...................................................................................120

Évolutions générale de la réglementation en Recherche Clinique ......... 125Réglementation des dispositifs médicaux ............................................... 129

Définition du marquage CE .............................................................................129Dispositif Médical ou DM - Définition de la directive 93/42/CEE ................... 130Exemples d’accessoires .................................................................................. 131

Conclusion ............................................................................................ 137Acteurs et actions Opérationnels du développement clinique .............. 149Les acteurs des essais cliniques .............................................................. 149L’Attaché de Recherche Clinique ou Moniteur d’Essais Cliniques .......... 156Principales activités de l’ARC- 4 visites ................................................. 158

Visite de pré-sélection .....................................................................................158Visite de mise en place ..................................................................................161Visite de monitoring ........................................................................................163Visite de clôture ................................................................................. 175

Documentations et actions selon GCP-ICH ........................................... 179Les actions clés de cette visite de mise en place .............................................203Contenu Général d’un Classeur Investigateur (Investigator Site File) ................204Qu’est ce que l’eCRF ? ....................................................................................214Pourquoi l’eCRF ?............................................................................................214Quelques textes publiés concernant les supports électroniqueset la signature électronique ............................................................................217

Synopsis du rapport d’étude (DTD) Format ICHE3 225 ....................................225

Conclusion ............................................................................................ 227

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17Comment l’histoire crée le Droit.

Comment l’histoire crée le droit

« Les expériences sont dangereuses en médecine, en raison de la matière sur laquelle elle s’exerce ; cette matière n’est pas du cuir, du bois, de la brique, c’est le corps de l’homme.» Galien1

L’histoire de la médecine et de ses progrès est jalonnée d’essais, d’expérimentations, de tâtonnements plus ou moins géniaux. Mais malheureusement, ces tentatives ont souvent été réalisées sur des sujets vulnérables : pauvres, sans grade, prisonniers, suppliciés, handicapés, femmes et enfants. Le présent est une histoire non encore écrite. Or au présent, les essais cliniques se délocalisent vers des pays en développement. Dans ces pays l’accès au patient est facilité par la pénurie de soins de première nécessité. Dans ces pays, la barrière réglementaire à l’entrée est moindre que dans la plupart des pays occidentaux pour l’obtention de l’autorisation de démarrer un essai. Comment ne pas s’interroger sur le fait que ce sont aujourd’hui encore les plus démunis qui sont utilisés dans la recherche biomédicale ? Ce mouvement, s’accompagne d’une recrudescence de l’utilisation du placebo. Cela pose la question d’un consentement non totalement éclairé des patients et au total, l’inclusion de patients vulnérables… Comment ne pas voir, par ailleurs, que l’essai thérapeutique est dans certains de ces pays le seul moyen d’accès à des soins gratuits.

Dans cette partie nous montrerons comment l’histoire crée le droit, ou pour mieux le dire, comment les accidents et aléas de l’histoire ont fait évoluer la conscience humaine en matière de recherche médicale. Nous verrons que l’émergence d’un droit spécifique aux essais thérapeutiques est récente, alors que depuis Hippocrate, la médecine a ses règles de pratique. Il se fait que la distinction entre recherche biomédicale et médecine est quasi contemporaine.

1. Galien, né à Pergame en 129 ou 131 et mort en 201 ou 216, est un médecin grec de l’Antiquité. Considéré comme l’un des pères de la pharmacie, il a eu une influence durable sur la médecine chrétienne, juive et musulmane du Moyen Âge.

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