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EPIDÉMIOLOGIE ET PRINCIPE DU TRAITEMENT DU CANCER CHEZ LE SUJET ÂGÉ

Dr Mathilde Gisselbrecht29 octobre 2015

Le cancer en France

� 360 000 cas de nouveaux cancers en 2010 (Source : Institut de Veille Sanitaire)

� 150 000 décès par cancer observés en 2009 (Source : Centre Epidémiologique sur les causes de décès)

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Incidence des cancers chez les sujets âgés

� INVS 2008• 31% des cancers chez l’homme chez les sujets > 75 ans (dont 6% chez les

plus de 85 ans)• 31% des cancers chez la femme chez les sujets > 75 ans (dont 10% chez les

plus de 85 ans)

� Projection 2050: 50% des cancers chez des sujets > 75 ans

�Tous sexes confondus, le cancer de la prostate et le cancer colorectal sont les deux cancers les plus fréquents (21,6 % et 14,7 % de l’ensemble des cancers affectant les personnes âgées de 75-84 ans).

L’oncologie vue de la gériatrie

Hommes 75 ans et +Lèvre –Bouche

–Pharynx

Larynx

Poumon

Œsophage

Estomac

Côlon-rectum

Mélanome de la peau

Prostate

Vessie

Rein

SNC

LMNH

Leucémies

Autre

LMNH

Hommes <75 ans

Lèvre –Bouche –Pharynx

Larynx

Poumon

ŒsophageEstomac

Côlon-rectumMélanome de la peau

Prostate

Vessie

Rein

SNC

Leucémies

Autre

Hommes 85 ans et +

Lèvre –Bouche –PharynxLarynx

PoumonŒsophageEstomac

Côlon-rectum

Mélanome de la peau

Prostate

Vessie

Rein

SNC

LMNH

Leucémies

Autre

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L’oncologie vue de la gériatrie

LMNH

Femmes <75 ans

Lèvre –Bouche –PharynxPoumon

Estomac

Côlon-rectum

Mélanomede la peau

Sein

Col de l’utérus

Corps de l’utérus

Ovaire

VessieRein

SNC

Leucémies

Autre

femmes 75 ans et plus

Lèvre –Bouche –PharynxPoumon

Estomac

Côlon-rectum

Mélanomede la peau

SeinCol de l’utérus

Corps de l’utérus

Ovaire

VessieRein

SNC

LMNH

Leucémies

Autre

femmes 85 ans et plus

Lèvre –Bouche –PharynxPoumon

Estomac

Côlon-rectum

Mélanome de la peau

SeinCol de l’utérus

Corps de l’utérus

Ovaire

VessieRein

SNC

LMNH

Leucémies

Autre

La mortalité

� Le cancer représente la première cause de mortalité en France même si cette dernière a diminué au cours des 20 dernières années.

� Chez l’homme, le cancer du poumon est la principale cause de décès, suivi par les cancers du côlon-rectum et de la prostate.

� Chez la femme, il s’agit du cancer du sein suivi par les cancers du côlon-rectum et du poumon.

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Qu’est-ce que l’oncogériatrie?� Un sujet âgé est:

� Un malade atteint d’un cancer et non un cancer

� Un malade à fort potentiel:

• de co-morbidités ou de polypathologies

• de complications thérapeutiques

• probabilité de survie

� Prendre les meilleurs décisions pour la personne

� Cancer? Autre pathologie? fragilité?

� Tenir compte du désir du patient

� Capacité de compliance

Qu’est-ce que l’oncogériatrie?� L’oncogériatrie doit répondre à ces questions:

� Qu’est-il nécessaire de savoir du cancer du patient pour le traiter?

� Qu’est-il nécessaire de savoir sur le patient pour pouvoir traiter son cancer?

� Le patient va-t-il mourir deson cancer ou avecson cancer?

� Le traitement va-t-il apporter plus de bénéfices que de souffrance?

� Actuellement, il n’est pas possible sur les données de la littérature de définir avec précision les modalités de réponse à ces questions chez le sujet âgé.

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Vers une meilleure prise en charge

� Se donner les moyens du diagnostic (oncologue et ses connaissances dans le domaine de la stratégie d ’obtention de l ’anatomo-pathologie et celle du bilan d ’extension de la maladie et sur les possibilités thérapeutiques)

� Mieux connaître la personne âgée dans sa globalité, sa fragilité et ses particularités

� Rassembler ces compétences et décider

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Le traitement des cancers

Traitement local, locorégional�Chirurgie�Radiologie interventionnelle�Radiothérapie

Traitement systémique�Chimiothérapie cytostatique

�Hormonothérapie

�Immunothérapie

�Thérapeutiques ciblées

LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE

� Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux� Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)

Temps

Vm

Seuil de détectabilité (1 ml)

Vol

ume

de la

tum

eur

(log)

Métastases

Tumeur primitive

VT

Diagnostic + traitement

Intervalle entre traitement tumeurprimitive et émergence des métastases

� Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)

� Thérapeutique palliative

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Différentes stratégies de chimiothérapie

� Chimiothérapie curatrice� Chimiothérapie néo-adjuvante� Chimiothérapie adjuvante� Chimiothérapie métastatique curative ou palliative

� Association radio-chimiothérapie

Chimiothérapie néoadjuvante

Ou chimiothérapie première�Avant traitement local ou loco-régional�Traiter la maladie micro-métastatique�Facteur pronostique de chimio-sensibilité

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Chimiothérapie adjuvante

�Au décours du traitement local ou loco-régional�Traiter la maladie imperceptible �Faible masse tumorale et faible taux de cellules chimio-résistantes

�Études difficiles à mener / action jugée sur la survie :• Séries importantes

• Nécessité d’un délai d’observation très long

Chimiothérapie métastatique

� en général palliative�Critère qualité de vie�Problèmes non résolus :

• Dose-intensité

• Durée du traitement

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Chimiothérapie loco-régionale

� Chimiothérapie intra-artérielle hépatique� Chimiothérapie intra-péritonéale� Chimiothérapie intra-thécale� Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec nodules de perméation)

Chimiothérapie cytostatique

� Définition

Une substance antitumorale (anticancérereuse, antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxiquequi détruit sélectivementles cellules transformées

� Problèmes

La sélectivité

La cytotoxicité

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Les différents cycles cellulaires

Les 3 cibles cellulaires des chimiothérapies

1. Interactions directes avec l’ADNAgents alkylants et platinants, les intercalants, la Bléomycine

2. Action enzymatique (en amont)Les antimétabolites, les anti-topoisomérases

3. Action sur les microtubules (en aval)Les poisons du fuseau, les taxanes

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Synthèse DNA

Antimetabolites

DNA

DNA transcription DNA duplication

Mitose

Agents alkylants

Poisons du fuseau

Agents intercalants

SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES

Les principales drogues1. interactions directe avec ADN

Les Alkylants

� moutardes à l ’azote• Cyclophosphamide Endoxan • Ifosfamide Holoxan • Melphalan Alkeran• Dacarbazine Déticène • Chlormethine Caryolysine

Toxicité hématologique modéréeToxicité vésicale (Endoxan): hématurie, brûlures mictionnelles (Mesna)

� Les sels de platines• Cisplatine Cisplatyl • Paraplatine Carboplatine • Oxaliplatine Eloxatine

Cisplatyl: Toxicité rénale, auditive, neurologique, digestive et hématologique

Carboplatine: toxicité hématologique

Oxaliplatine: toxicité hématologique et neurologique

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Les principales drogues1. interactions directe avec ADN

� Agents intercalants(modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN)Anthracyclines

� Doxorubicine(Adriamycine®)

� Épirubicine(Farmorubicine®)

� Mitoxantrone(Novantrone®)

Toxicité hématologiqueCardiotoxicité (Dose totale 400-600 mgToxicité locale: agent vésicant

� Antibiotique cytotoxique• Bléomycine (Bléomycine®)

Les principales drogues2. action enzymatique

� Antimétabolites� Antifoliques:• Méthotrexate• Pemetrexed (Alimta®)� Substances leurres:• Fluoro-uracil (5-FU®)• Capécitabine (Xéloda®)• Gemcitabine (Gemzar®)• Fludarabine

�Inhibiteurs de la topo-isomèrase I• Irinotécan (Campto®)• Topotécan (Hycantin®)

Toxicité hématologique et digestive

�…et II• VP16 ou Etoposide (Vépéside®)Toxicité hématologique

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Les principales drogues 3. Action sur les microtubules

� Alcaloïdes de la pervenche� Vincristine (Oncovin®)

� Vinorelbine (Navelbine®)

� Vindésine (Eldésine)

� Vinblastine (Velbé)Toxicité hématologiqueToxicité neurologique,risque d’occlusion

� Taxanes� Paclitaxel (Taxol®)

� Docétaxel (Taxotère®)Toxicité hématologiqueTaxol: toxicité neurologiqueTaxotère: oedèmes, anasarque

Thérapeutiques ciblées

DéfinitionMédicaments dirigés contre des cibles moléculaires (récepteurs, gènes, protéines) impliqués dans les voies de signalisation intracellulaires jouant un rôle dans la transformation des cellules cancéreuses ou dans le développement des tumeurs malignes

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Les suppresseurs de tumeurs contrôlent négativement le processus tumoral; c’est leur perte d’expression ou leur inactivation qui est associée à la cancérogénèse. Ex: P53 + mdm-2

Protéine oncogénique = protéine dont la surexpression participe à la transformation maligne Ex:bcl2.

Thérapeutiques ciblées� Utilisent des composés dirigés contre les cibles moléculaires

spécifiquement activées dans la carcinogenèse et la croissance des tumeurs

� Les différentes cibles possibles pour un traitement spécifique du cancer

1. Les cibles cellulaires

soit des récepteurs (à la surface ou non des cellules), soit des constituants de la cellule impliqués dans les mécanismes de prolifération ou de résistance aux défenses de l’organisme contre ces cellules.

2. L’environnement des cellules cancéreuses

tout ce qui aide la cellule à survivre et assure son « ravitaillement ».

les molécules visent à modifier « l’écologie » de la tumeur et entraîner sa destruction en rendant le milieu où elle prolifère impropre à sa survie.

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Cibles de La chimioclassique

Les anticorps monoclonaux: copie d’Ac présents dans l’organisme, ciblant les cellules transformées dont l’Ag (récepteur) est surexprimé

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La plupart des récepteurs membranaires sont des molécules trans-membranaires.

En présence du facteur de croissance spécifique, les récepteurs vont se dimériser et cette dimérisation va entraîner une phosphorylation des tyrosine-kinases intra-cellulaires, amorce de la transmission du signal vers le noyau.

Les anticorps monoclonaux: exemples

� Rituximab → Mabthéra (lymphome) Ac anti CD20

� Trastuzumab → Herceptin (sein, estomac) Ac anti HER2

� Cetuximab → Erbitux (colon, ORL) Ac anti EGFR

� Panitumumab → Vectibix (colon) Ac anti EGFR

� Bevacizumab → Avastin (colon, ovaire, poumon, rein) Ac anti VEGF

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Les inhibiteurs des tyrosine kinases� Cible membranaire (Egfr, Vegfr)

� Cible cytoplasmique (mTor,c-Abl …)

Mode d’action des inhibiteurs de tyrosine kinase

• En général, petites molécules, administration par voie orale

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Inhibiteurs de tyrosine kinase: exemples

� Cible membranaire� Gefitinib →Tarceva (poumon, pancréas)

� Erlotinib → Iressa (poumon)

� Lapatinib →Tyverb (sein)

� Sinutinib → Sutent (rein)

� Sorafenib → Nexavar (rein, foie)

� Cible cytoplasmique� Imatinib → Glivec (LMC, GIST)

� Vemurafenib → Zelboraf (mélanome)

� Inhibiteurs de mTor: Temsirolimus → Torisel (rein, lymphome du manteau), Everolimus → Afinitor (rein)

Inhibiteurs de tyrosine kinase: exemples

� Cible membranaire� Gefitinib →Tarceva (poumon, pancréas)

� Erlotinib → Iressa (poumon)

� Lapatinib →Tyverb (sein)

� Sinutinib → Sutent (rein)

� Sorafenib → Nexavar (rein, foie)

� Cible cytoplasmique� Imatinib → Glivec (LMC, GIST)

� Vemurafenib → Zelboraf (mélanome)

� Inhibiteurs de mTor: Temsirolimus → Torisel (rein, lymphome du manteau), Everolimus → Afinitor (rein)

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SPÉCIFICITÉS CHEZ LE SUJET ÂGÉ

Pharmacocinétique (I)• Interaction entre le corps et la drogue en ce qui concerne:

• L’absorption

• La distribution

• Le métabolisme

• L’excrétion

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Pharmacocinétique (II)

• L’absorption peut être modifiée par une diminution de• L’Acidité gastrique

• Des sécrétions gastro-intestinales

• De l’absorption intestinale

• La distribution: (le volume de distribution)• La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids

corporel• L’eau intracellulaire diminue de 42% à 33%

Pharmacocinétique (III)

• Distribution (suite):• Diminution du volume de distribution des drogues

hydrosolubles (� pic plasmatique, t1/2 �)• Augmentation du volume de distribution des drogues

liposolubles (� pic plasmatique, � t1/2)• L’anémie peut influencer la distribution de certaines

molécules fortement liées aux globules rouges: anthracyclines, taxanes, VP16

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Pharmacocinétique (IV)

• Métabolisme: Le foie est le lieu principal du métabolisme des médicaments. La fonction hépatique est modifiée des plusieurs façons par le vieillissement:• Décroissance du flux sanguin• Décroissance de la production d’albumine

Les sujets âgés sont souvent polymédiqués avec d’autres médicaments interagissant avec le cytochrome P450.

équilibre

Pharmacocinétique (V)

• Excrétion: • diminution de la filtration glomérulaire

• nécessité d’adaptation des doses de certains produits

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Voies d’administration

Intraveineuse pour la plupart des produits

• Par une chambre implantable A PACB cathéterC veine sous clavièreD veine caveE veine pulmonaireF aorteG cœur

Voies d’administration (II)• Chambre implantable :

• Nécessite une anesthésie locale pour la pose• Le plus souvent au niveau du thorax• La chimiothérapie est souvent toxique pour les petites

veines• Maniement plus facile

• Risque d’infection• Risque de thrombose

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Voies d’administration (III)

Par voie orale :

• Certains produits comme:• Capecitabine (Xeloda®) : forme orale du 5FU

• Thalidomide®

• Navelbine®

• Hydréa®

• Certaines thérapies ciblées

Voies d’administration (IV)

POUR• Au domicile• Pas de voie veineuse:

• pas de risque infectieux• moins cher

• Meilleure qualité de vie

CONTRE• L’absorption ? cf• Compliance ? Surtout chez

le sujet âgé avec des troubles des fonctions supérieures. La mauvaise compliance augmente les rechutes et semble diminuer la survie

• Polymédication avec interactions lors de la prise.

• Interactions des repas

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Les effets secondaires restent les mêmes !!!!

Quels protocoles?• Peu d’études spécifiques chez le sujet âgé• Évaluer l’espérance de vie du patient : évaluation gériatrique standardisée:

• autonomie (ADL et IADL)• comorbidités• dépression • démence • troubles de la marche • social • polymédication

BENEFICE/ RISQUE

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Réunions de Concertation Pluridisciplinaires

• La RCP est un lieu d'échanges entre spécialistes de plusieurs disciplines sur les stratégies diagnostiques et thérapeutiques en cancérologie.

• La RCP est organisée par un établissement, un groupe d'établissements ou un réseau de cancérologie, dans le cadre des centres de coordination en cancérologie (3C). La RCP constitue un élément essentiel de l'organisation des soins en cancérologie.

• L'évaluation régulière des RCP doit rendre compte d'une amélioration continue de la qualité des soins et du service médical rendu au patient.

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Quels sont les facteurs limitants ?

- La fonction rénale : souvent clearance abaissée dose adaptée

- L’hypo-albuminémie: problème de diminution de la fixation protidique majoration des toxicités

- Diminution des réserves médullaires: difficiles à apprécier

- Polymédications risques d’interactions médicamenteuses plus fréquents

- Adaptation cardiaque à l’effort abaissée att ention aux anthracyclines

Quelles doses ?

� les doses ne doivent pas être réduites d’emblée chez la personne âgée

� diminution de l’efficacité si doses trop réduites� marge thérapeutique étroite

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Autres facteurs limitants

- Problème d’isolement, difficultés pour gérer les intercures

- Troubles cognitifs et chimiothérapies ??- « crainte de la chimiothérapie », rôle de la famille

- Méconnaissance de la part des soignants de la possibilité de traiter les cancers des sujets âgés

- Accès aux soins plus limités

Et pourtant….Les patients âgés veulent-ils vraiment d'une chimiothérapie ?

Martine Extermann et al. JCO 2003

Les patients français âgés de plus de 70 ans non atteints de cancer sont moins nombreux à accepter l'idée d'une chimiothérapie lourde que leurs homologues américains :

34 vs 73.8%.

Par contre les chiffres sont comparables chez les patients atteints de cancer (>70% dans les deux pays).

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Soins de supportChaque chimiothérapie est entourée de soins de support !!!

Effets secondaires des chimiothérapies

Les effets secondaires sont les mêmes que chez le sujet jeune

� Hématologiques� Neutropénie� Anémie� Thrombopénie

� Digestifs� Nausées, vomissements� Diarrhées� Constipation

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Effets secondaires des chimiothérapies

�Toxicité cutanéo-muqueuse• Mucite• Phanères (cheveux, ongles)• Cutanée

�Toxicité neurologique• neuropathies périphériques

�Toxicité gonadique• anecdotique chez la personne âgé

�Toxicité spécifique• Cardiaque (Anthracyclines), rénale (Cisplatine),

pulmonaire (Bléomycine), vésicale (Endoxan)

MuciteInflammation de la muqueuse, le plus souvent localisée au niveau de la bouche et du tube digestif mais pouvant être associée à des lésions plus diffuses (muqueuse génitale, conjonctive de l’œil)

6 niveaux� 0 absence

� 1: érythème

� 2: douleur n’empêchant pas l’alimentation

� 3: douleur rendant l’ingestion des solides impossibles

� 4: douleur entraînant une impossibilité de boire ou manger

� 5: mort

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Mucite

Mucite� Retentissement

� Symptômes: douleur, dysphagie, dysphonie

� Porte d’entrée pour les infections bactériennes et mycotiques

� Modification de goût, de la salivation, perte d’appétit, dénutrition

� Risque accru de caries, déchaussement, ostéonécrose après irradiation

�Traitement préventif

�Avant traitement: évaluation de l’état bucco-dentaire, de l’appareillage, soins bucco-dentaires

�Bouche humide, brosse souple, pas de dentifrice à base de menthol, bain de bouche bicar 1,4%

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Mucite�Traitements curatifs

• Poursuite des bains de bouche

• Humidification de la bouche

• BB au cola, ananas frais, jus de pomme

• BB médicamenteux sur prescription: antibiotique (Vancocine), antiseptique (Chlorohexidine), antifungique, antalgique (Xylocaine)

� Support alimentaire: boissons et alimentation froides ou glacées non acides

• Eviter alcool, épices

• Alimentation parentérale parfois

� Traitement général

AB si fièvre prolongée, antiviral (Zélitrex, Zovirax) car type d’ulcérations difficiles à différencier

Traitement de la douleur

Syndrome mains-pieds

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Syndrome main-pieds

Toxicité du Taxotère

Image typique d'une lésion unguéale due à l'utilisation du docetaxel (Taxotère™). Ce type de lésion survient en général au bout de 4 à 5 cures (ou environ 400 - 500 mg/m2 et aboutit à une destruction plus ou moins complète de l'ongle.Un moyen de prévention utilisé actuellement est de mettre les bouts des doigts (et des pieds ?) dans une bassine d'eau glacée pendant la perfusion (un peu comme pour l'utilisation du casque réfrigérant pour éviter l'alopécie). L'efficacité de cette méthode de prévention est en cours d'évaluation.

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Toxicité cutanée cetuximab

Risque d'alopécie en fonction des médicaments

Risque très élevé protocole comprenant une anthracycline, doxecatel (Taxotere®)

Risque intermédiaire Paclitaxel: Taxol®, Platines

Risque faibleVinorelbine (Navelbine®), gemcitabine (Gemzar®), capecitabine (Xeloda®)

Alopécie

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Neuropathies

Souvent mal tolérées chez le sujet âgé qui parfois présente déjà des troubles de l ’équilibre ou de la marche

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Les nausées / vomissements� La chimiothérapie anticancéreuse peut entraîner des nausées/vomissements d’intensité variable selon les produits et les susceptibilités individuelles.

� Les nausées/vomissements induits par la chimiothérapie font partie des effets secondaires redoutés par le patient et peuvent être responsables d’une anorexie, de troubles hydro-électrolytiques, d’une déshydratation avec des conséquences souvent sévères chez le sujet âgé.

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La cascade...

- anorexie � perte de poids � fonte musculaire � troubles de la marche et de l ’équilibre � chutes � alitement …

- déshydratation � syndrome confusionnel...

PREVENIR

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Faiblement Émétisant

Monothérapie

Sétron avant CT

Ou corticoïde avant CT

Ou A-D2 avant CT

Moyennement Émétisant

Bithérapie

Sétron avant CT

Corticoïde avant CT

(+ Protocole AC /Carboplatine : Aprépitant PO avant CT puis J2-J3)

Fortement Émétisant

Trithérapie

Sétron avant CT

Corticoïde avant CT + PO J1- J4

Aprépitant PO avant CT puis J2-J3

Recommandations Nausées Vomissements Chimio-Induit (NVCI)

AC : Anthracycline + Cyclophosphamide

Activité anti-inflammatoire

Equivalence de doses

½ vie biologique

(h)

Hydrocortisone 1 20 mg 8-12

Cortisone 0.8 25 mg 8-12

Prednisolone* 4 5 mg 12-36

Méthylpred 5 4 mg 12-36

Bétaméthasone 25 0.75 mg 36-54

Dexaméthasone 25 0.75 mg 36-54

A-D2 : Primpéran ®, Motilium ®, Vogalène®

Sétron : Zophren® = A-Sérotonine (5HT3)

Aprepitant : Emend® = A-NK1 (subsance P)

NB: dilution possible Zophren et corticoïdes dans le même poche

Réserves médullaires: hématotoxicitéBien que certains résultats soient contradictoires,

selon les études le risque de neutropénie après chimiothérapie semble augmenter avec l’âge . Avec une augmentation du risque de complications:– espacement des cycles de chimiothérapie– sepsis sévère– DécèsEORTC 2010: résultats compilés de 2006-2009: l’âge avancé > 65 ans est

le facteur de risque le + surement associé à une augmentation du risque de neutropénie fébrile

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Neutropénie postchimiothérapie

Jours

Jours

Recommandations EORTC 2006

Eur J Cancer 2006;42:2433-53

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Traitement de l’anémie

Recommandations ASCO / ASH

Fer si carence martialeArrêt en l’absence de réponse à 6 – 8 semaines

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Effets secondaires, classification OMS

RebellesVomissements traitement

Vomissements occasionnels

nauséesNausées

<500500-9001000-14001500-1900

>2000Neutropénie

Déshydratation, Hémorragie

Intolérable, traitement

Tolérable > 2/j< 2/jourDiarrhée

irréversibleTotale, réversible

partiellelégèreAlopécie

Hb < 6,5g6,5-7,9 g8≤Hb<9,49,5≤Hb<10,9Hb > 11g

Anémie

43210Effets

Plaquettes > 100000 Entre 75 et 99000 Entre 50 et 74000 Entre 25 et 49000 < 25000