15es JNI, Bordeauxdu 11 au 13 juin 2014

du mercredi 11 au vendredi 13 juin 2014

Bordeauxet l’interrégion Aquitaine § Limousin

15es Journées Nationalesd’Infectiologie

1

du mercredi 11 au vendredi 13 juin 2014Palais des Congrès de Bordeaux

Bordeauxet l ’ interrégion Aquitaine § Lim ousin

15es Journées Nationalesd’Infectiologie

Epidémiologie de la sensibilité aux antibiotiquesde Helicobacter/Campylobacter

Dr Philippe LehoursBordeaux

15es Journées Nationales d’Infectiologie, Bordeauxdu 11 au 13 juin 2014

Déclaration d’intérêts de 2012 à 2014

• Intérêts financiers : aucun

• Liens durables ou permanents : aucun

• Interventions ponctuelles : aucune

• Intérêts indirects : aucun

Robin Warren

Barry J. Marshall

Evolution naturelle de l’infection à H. pylori Muqueuse normale

Gastrite chronique

Gastrite superficielle

Lymphomedu MALT atrophie

Ulcères

Aucunsymptomemétaplasie

dysplasie

Adenocarcinome

H. pylori

<1%

100%

15-20%

MacrolidesClarithromycine

CMI basses (0.03 mg/l)Action peu dépendante du pH Bonne concentration au niveau de la muqueuse

NitroimidazolésMétronidazole

CMI modérées (1 mg/l)Activité non dépendante du pHFortes concentrations muqueuses

ßlactaminesAmoxicilline

CMI basses (0.03 mg/l)Action pH dépendante Faibles concentrations muqueuses

H

Autres molécules

• Lévofloxacine

• Rifabutine

• Tétracycline

Résistances-Définitions

• Résistance bactérienne- naturelle : concerne toutes les souches au sein d’unemême espèce

- résistance acquise : concerne quelques souches“primaire” = avant le traitementsecondaire = après échec thérapeutique

• Résistance pharmacologique- sensibilité in vitro , mais inactivité in vivo

Etude Européenne (EHSG)avril 2008-juin 2009

• 1 centre pour 10 à 20 millions d’habitants

- 32 centres (18 pays)• Inclusion de 50 à 100 souches par centre

• Exclusion des patients ayant déjà reçu un traitement d’éradication anti H. pylori

- résistance primaire uniquement

• Antibiogramme par détermination de la CMI (E-test)

- clarithromycine, lévofloxacine, amoxicilline, tétracycline,rifabutine, métronidazole

EHSG

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

moyenne : 17,5 % (5,7 – 35,5)

Taux de résistances primaires à la clarithromycine (1893 souches d’adultes)

36,633,3

31,5

26,724,7

22,0 22,0 21,3 20,0

16,014,0

9,0 8,4 7,8 6,9 6,9 6,0 5,6

0

10

20

30

40

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

% résistance

≥ 15%10-15%<10 %

pas de données

Répartition par pays de la résistanceà la clarithromycine

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

DDD pour 1000 habitants/jour

Consommation de macrolidesdans 17 pays Européens

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10OthersRokitamycinTelithromycinJosamycinMiocamycinMidecamycinSpiramycinRoxithromycinErythromycinAzithromycinClarithromycin

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Impact de la résistance à la clarithromycine

Bilan de 20 essais cliniques (1999-2003) (IPP-clarithromycine-amoxicilline)

0

50

100 87.8

18.3

% éradication

Clari SN=1702

Clari RN=273

Mégraud F., Gut 2004;53:1374-84

AGA A

2144A2143

AUA

AAG

UCGG A

CC

UC

GAUGUUC

A U

CC

GG

.

A

C UGG

G G

C C

CG A

C U

G UC

GG

A

G U

C G.

CU GA

G / CG

domaine V de l’ARNr 23S

de H. pylori

Mécanisme de résistance aux macrolides chez H. pylori

Défaut d'affinité de la cibledu aux mutations ponctuelles

chromosomeX

ADNr 23S

ADNr 23SX

A2142C Wild-type

Wild-typeAG A2142C

A2142GA2143G

Flu o

resc

e nc e

–d(

F 2)d

t

Temperature

A2142C Wild-type

Wild-typeAG A2142C

A2142GA2143G

Flu o

resc

e nc e

–d(

F 2)d

t

Temperature

génotype sauvage

triple population

Oleastro M., J Clin Microbiol 2003.

Détection moléculaire des mutations

28,026,3 26,6

23,3

17,8 17,214,9

13,311,2

10,0 9,17,5 7,0 5,9 5,6 4,6 4,4 4,0

0

10

20

30

40

Taux de résistances primaires à la lévofloxacine (1893 souches d’adultes)

moyenne : 14,1 % (4,0 – 28,0)

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

% résistance

≥ 20%15-20%<15 %

pas de données

Répartition par pays de la résistanceà la lévofloxacine

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

OthersMoxifloxacinOfloxacinLevofloxacinNorfloxacinCiprofloxacin

1,43

2,27

1,25

2,47

0,89

2,181,89

1,371,5

1,14 1,121,051,01 0,93

0,62

3,163,35

0,48

Consommation de fluoroquinolones dans 17 pays Européens

DDD pour 1000 habitants/jour

Antibiotic No. % No. %adultes (1893) enfants (311)

Clarithromycine 332 17,5 99 31,8

Lévofloxacine 267 14,1 8 2,5

Comparaison des taux de résistanceadultes-enfants

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Amoxicillin 14 0,7* 1 0,3*

Tétracycline 17 0,9* 0 0

Rifabutine 22 1,1 1 0,3

Métronidazole 661 34,9 80 25,7

Taux de résistance aux autres antibiotiques

Antibiotic No. % No %adultes (1893) enfants (311)

* fausses résistances

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Distribution des souches en fonction du nombre de marqueurs de résistance

No. de marqueurs de résistance

51,3

36,8

12,0

1,8 0,20

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4

%

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Résistance à la clarithromycine et aumétronidazole

Total : 173 (7,8%), adultes : 136 (7,3%), enfants : 28 (9,0%)

- pays avec les plus forts taux :

Hongrie 13,3% Pologne 12,0%Autriche 12,5% France 11,4%

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Résistance à la clarithromycine, lévofloxacine et métronidazole

Total : 35 (1,6%), adultes : 34 (1,8%), enfants : 1 (0,3%)

- pays avec les plus forts taux :

Slovénie 4,4% Portugal 2,9%France 3,5% Autriche 2,7%

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Résistance de H. pylori aux antibiotiques au CNR (388 souches, de 11/2011 à 04/2014)

Antibiotique % résistance*

Métronidazole 60,3Clarithromycine 44,6Lévofloxacine 10,3Rifampicine 0,5Tétracycline 0Amoxicilline 0

* primaire et secondaire

Conclusions (1)

• Les niveaux de résistance aux macrolides sont très/trop élevés

- modification des stratégies de traitement probabiliste

- traitement guidé par la détection moléculaire desmutations associées à la résistance

• Les niveaux de résistance sont aux fluoroquinolonessont élevés

- à utiliser après réalisation d’un antibiogramme

- traitement guidé par la détection moléculaire desmutations associées à la résistance (variabilité desméthodes)

Conclusions (2)

• L’impact de la résistance au métronidazole est limité• Très rares cas de résistance à la tétracycline et à la

rifabutine

• Absence de résistance à l’amoxicilline

Epidémiologie de la résistance aux antibiotiques des Campylobacters

Découverte de l’importance des Campylobacters dans les maladies

diarrhéiques

1972 - ButzlerApplication d’une méthode de filtration

1977 - SkirrowMise au point d’un milieu d’isolement sélectif

• Les Campylobacterioses sont la cause la plus fréquentede gastroentérites aigues en Europe et dans les pays industrialisés

Epidémiologie

• 80% des infections à Campylobacter sont contractées via l’alimentation

C. jejuni 3 071 156 44 3 271C. coli 808 46 19 873C. fetus 89 289 72 450C. upsaliensis 33 4 3 40C. lari 20 7 3 30C. sputorum 3 3 2 8C. hyointestinalis 4 - - 4A. cryaerophila 1 - - 1H. cinaedi 2 3 1 6Campylobacter sp. 78 26 13 115C. jejuni ssp doylii 5 - 2 7Helicobacter pylori - - 2 2Total 4 114 534 161 4 807

Distribution des Campylobacter sp reçusau CNR (1986 à 2000)

Selles TotalSang autres

Campylobacters et bêta-lactamines (1)

• Sensibilité naturelle- ampicilline, amoxicilline, carbapénèmes- acide clavulanique seul

• Résistance naturelle

- peni G, carboxy et ureïdopénicillines- céphalosporines- faible affinité pour les PLP, défaut de pénétration

0

20

40

60

80

100

86-89 90-93 94-97 98-02 2003-5 2006-8 2009-10

% résistant C. jejuniC. coli

50,8 53,746,6

51,5 54,2

65,2

44,450,4

34,826 27

2329,9

22,7

p<0.001

Evolution de la résistance de C. jejuni et C. coli à l’amoxicilline (1986-2010)

Campylobacters et macrolides

• Sensibilité naturelle- érythromycine, clarithromycine

• Résistance acquise- <5% toutes espèces confondues- C. coli > C. jejuni > C. fetus- mutation au niveau de l’ARNr 23S

0

20

40

60

80

100

86-89 90-93 94-97 98-02 2003-5 2006-8 2009-10

C. jejuniC. coli

0,89,9

1,1

12,2

1,7

18

2,511

0,910

1

10

0,5

13,9

Evolution de la résistance de C. jejuniet C. coli aux macrolides (1986-2010)

% résistant

Campylobacters et quinolones (1)

• Sensibilité naturelle- acide nalidixique et fluoroquinolones

• Résistance naturelle- acide nalidixique : marqueur de résistance

intrinsèque spécifique de C. fetus, C. lari- C. fetus et C. lari sensibles fluoroquinolones

Campylobacters et quinolones (2)

• Résistance acquise

- mutation au niveau de la « Quinolone Resistance Determining Region » ou QRDR du gène gyrA

- résistance croisée entre molécules

0

20

40

60

80

100

86-89 90-93 94-97 98-02 2003-5 2006-8 2009-10

C. jejuniC. coli

4,9 68,98,5

17

41,5

26,3

44,6

28,9

44,538

53 47

74,3

p<0.001

Evolution de la résistance de C. jejuni et C. coli à l’acide nalidixique (1986-2010)

% résistant

Campylobacters et autres antibiotiques

• Tétracyclines

- C. coli > C. jejuni > C. fetus- gène plasmidique tetO

0

20

40

60

80

100

86-89 90-93 94-97 98-02 2003-5 2006-8 2009-10

C. jejuniC. coli

8 11,3 1117,1 18

31,9

15

3325,7

50,4

32

4435,5

69,6

p<0.001

Evolution de la résistance de C. jejuni etC. coli aux tétracyclines (1986-2010)

% résistant

Campylobacters et autres antibiotiques

• Aminosides- très rares cas de résistance à la gentamicine

(inactivation enzymatique)

• Tétracyclines

- C. coli > C. jejuni > C. fetus- gène plasmidique tetO

Résistance des Campylobacters aux antibiotiques au CNR (données 2013)

Antibiotique Proportion de souches résistantes (%)

Érythromycine Tétracycline GentamicineCiprofloxacineAmpicillineAmoxicilline+AC

3,752,20,0853,434,20,3

3,051,80,2551,929,30,22

privés(n=3103)

hôpitaux(n=1190)

Conclusions (1)

• Les macrolides gardent leur activité sur les Campylobacters

- fortes concentrations in situ

- peu de risque d’échec, mais à réserver aux infectionsdigestives

• Forts taux de résistance aux tétracyclines- classe d’antibiotique en perte d’intérêt pour les infectionsà Campylobacters

- ne pas utiliser pour les infections systémiques

Conclusions (2)

• Diminution de la résistance à l’ampicilline

• Absence de résistance à l’amoxicilline+AC

- faire vérifier toute résistance (identification, etantibiogramme)

• Augmentation importante de la résistance aux fluoroquinolones

- à utiliser pour toute infection systémique aprèsréalisation d’un antibiogramme

- pour C. fetus demander une CMI

GEFHGROUPE D’ETUDE

FRANCAIS DES HELICOBACTERS

Helicobacter pylori

A c t u a l i t é s 2 0 1 5

Vendredi 30 janvier 201523ème réunion annuelle

PARIS

Antibiotique

CIP

ERY*

TET

AM

AMC

ETP

GM

CMI critiques(mg/L)

Diamètrescritiques (mm)

S R S R

<0,5 >0,5

<4 >4

<2 >2

<4 >16

<4/2 >16/2

<1 >1

<2 >2

>26 <26

>20 <20

>30 <30

>19 <14

>19 <14

>17 <17

valable pour CJ, CC et CF

non valable pour CF

valable pour CJ et CCmais pas pour CF

valable pour CJ, CCet CF

modification proposée par le CNRCH par rapport à l’EUCAST

15es JNI, Bordeauxdu 11 au 13 juin 2014

du mercredi 11 au vendredi 13 juin 2014

Bordeauxet l’interrégion Aquitaine § Limousin

15es Journées Nationalesd’Infectiologie

47

du mercredi 11 au vendredi 13 juin 2014Palais des Congrès de Bordeaux

Bordeauxet l ’ interrégion Aquitaine § Lim ousin

15es Journées Nationalesd’Infectiologie

Antibiotique

CIP

ERY*

TET

AM

AMC

ETP

GM

CMI critiques(mg/L)

Diamètrescritiques (mm)

S R S R

<0,5 >0,5

<4 >4

<2 >2

<4 >16

<4/2 >16/2

<1 >1

<2 >2

>26 <26

>20 <20

>30 <30

>19 <14

>19 <14

>17 <17

valable pour CJ, CC et CF

non valable pour CF

valable pour CJ et CCmais pas pour CF

valable pour CJ, CCet CF

modification proposée par le CNRCH par rapport à l’EUCAST

Facteurs de risque associés à la résistance aux antibiotiques

(analyse multivariée)

- Clarithromycineêtre résident hors Europe du nord p : 0,003

- Lévofloxacineêtre résident sud-Européen p : 0,001avoir plus de 50 ans p : 0,012

- Métronidazoleêtre né hors Europe p : <0,001être de sexe féminin p : <0,001

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

Multirésistance (données 1986-2010)

• 84% des Campylobacters étaient resistants à au moinsune classe d’antibiotique et dans 20% à 3 classesd’antibiotiques

• Le profil de résistance le plus communément retrouvéinclus la résistance à au moins 2 molécules parmi lesfluoroquinolones, tétracyclines et ampicilline

Traitement des infections à Campylobacter

Infections entériques :

Infections systémiques :

Traitement symptomatique+/- antibiotiques : macrolide (azithro 5j)

tétracyclinefluoroquinolone (si sensible)

Augmentin®

Bi-thérapie antibiotique :gentamicine + amoxicilline ou Augmentin®

fluoroquinoloneimipénèmefosfomycine

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 >100

6733

26763054

18481372 1548 1382

1594

960

Age

163 6

Nombre de souches de Campylobacterrépertoriées au CNR selon l ’âge (2003-2010)

autres

C. jejuniC. coli

Distribution des CMI du métronidazole

179128

174

260208 207

161

10149 48 66 57 78

488

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

CMI

No. de souches

Mégraud F., Gut 2013;62:34-42

- ne plus tester en routine l’amoxicilline et lemétronidazole

Récommandations françaisesCA-SFM 2014

- MH10% sang de cheval, 3McF, 48-72h incubation à 37°C

antibiotiquesCMI (mg/L)

S≤ R >Clarithromycine 0,5 0,5Lévofloxacine 1 1Rifampicine 1 1Tétracycline 1 1

Antibiotiques à tester

• Antibiogramme minimal

- ampicilline et amox+acide clavulanique- érythromycine- tétracycline- ciprofloxacine

• Antibiogramme de seconde intention

- gentamicine- ertapénème

Origines de la résistance aux fluoroquinolones

Utilisation dans le traitement des infections chez l’homme? Utilisation en vétérinaire (enrofloxacine)?

arguments :- les taux de résistance chez l’enfant (<10 ans) ne sont passignificativement différents de ceux chez l’adulte

- les pays où l’enrofloxacine n’est pas utilisée, ont des tauxde résistance bas