Encphalomyopathies mitochondrialesG SerratriceC Desnuelle

Rsum. Larticle sur les encphalomyopathies mitochondriales a t rnov par les progrs biochimiqueset gntiques. Une premire partie rappelle les principales donnes fondamentales dans ces domaines. Lasmiologie et la dmarche diagnostique sont ensuite analyses. Ces varits, trs complexes etmultisystmiques, sont spares en deux grands chapitres : altrations de lacide dsoxyribonucliquemitochondrial (dltions, duplications, mutations ponctuelles) et formes dhrdit nuclaire. 2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : mitochondrie, syndrome de Kearns et Sayre, gntique mitochondriale, syndrome de Fukuhara.

Introduction

Les encphalomyopathies mitochondriales forment un groupe trshtrogne de maladies, progressivement runies sur la conjonctionde lanalyse morphologique des tissus et de leur tude biochimiqueet biologique molculaire. Les mitochondries sont des organitessubcellulaires dont la fonction princeps est la production dnergiechimique sous forme dacide adnosine triphosphorique (ATP)couple la consommation doxygne (phosphorylation oxydative)dont la composante terminale, ou chane respiratoire, est unensemble molculaire constitu par cinq complexes enzymatiquesdont quatre ont la proprit particulire dtre placs sous un doublecontrle gntique mitochondrial et nuclaire. Le terme dencphalomyopathie mitochondriale fait maintenant rfrence auxdysfonctions molculaires limites ce complexe mtabolique. Cesmaladies sont diffuses lensemble de lorganisme, correspondent des carences focalises de production dnergie et peuvent avoir unmode de transmission gntique aussi bien mitochondrial, cest--dire maternel, que nuclaire, cest--dire mendlien.Lexpression clinique est gnralement multitissulaire sous formedensembles syndromiques varis dont certains sont parfaitementidentifis, les tissus le plus nergie-dpendants tels les musclessquelettiques et cardiaques, le systme nerveux et neurosensoriel,mais aussi le rein ou les systmes endocriniens tant le plus souventconcerns, seule lassociation des atteintes restant de faitcaractristique. Il nexiste actuellement aucune tude permettantden prciser la prvalence, mais on saccorde reconnatre que cespathologies sont encore largement sous-diagnostiques.Il est ncessaire desquisser lvolution des ides qui ont abouti auxconcepts actuels.

volution des ides

Les premires descriptions cliniques taient loin dimaginer uneorigine mitochondriale des manifestations dordreophtalmologique.

Georges Serratrice : Professeur mrite de neurologie, service de neurologie et de maladies neuromusculaires(Pr J Pouget), centre hospitalier universitaire de la Timone, 1, chemin de lArme-dAfrique, 13005 Marseille,France.Claude Desnuelle : Professeur de biologie cellulaire, chef de service, service de mdecine physique etmaladies neuromusculaires, hpital de lArchet, 151 route Saint Antoine-Ginestire, BP 3079, 06000 Nicecedex 03, France.

CONCEPT INITIAL DOPHTALMOPLGIE NUCLAIRE

Von Grafe en 1868 en Allemagne, puis Sir Johnatan Hutchinson en1879 en Grande-Bretagne, avaient observ des cas dophtalmoplgieprogressive. On comprend qu la fin du XIXe sicle, un tel tableaudophtalmoplgie externe respectant les pupilles, sans priodes dermission ni dexacerbation, fut, sur des bases essentiellementcliniques, mis en parallle avec des amyotrophies prenant leurorigine dans les neurones de la corne antrieure de la moelle. Dslors fut avanc, en 1890 par Beaumont, un ophtalmologiste anglais,et en 1892 par Mobius, un neurologiste allemand, le termed ophtalmoplgie nuclaire progressive , indiquant que lafaiblesse des muscles oculomoteurs trouvait sa cause dans unedgnrescence de leurs noyaux dorigine.

Cette conception fut accueillie avec faveur aprs la description de22 cas par Wilbrand et Saenger en 1900, et surtout aprs la premireautopsie, effectue en 1928 par Langdon et Cadwalader, quiaffirmrent lorigine nuclaire de lophtalmoplgie. Seul, Fuchs avaitmis quelques doutes, ds 1890, la lecture de la biopsie dunmuscle releveur de la paupire, et stait interrog sur lventualitdune forme localise de dystrophie musculaire. Cette rservenempcha cependant pas lide dune atteinte nuclaire primitivedtre considre comme justifie et elle fut uniformment admisejusquau milieu du XXe sicle.

NOTION DE MYOPATHIE OCULAIRE

En effet, ce nest quen 1951 que Kiloh et Nevin, entreprenant chezde tels patients des biopsies des muscles oculaires et des musclesdes membres, mettent en doute la signification des lsions nuclaireset classent lensemble des cas publis sous ltiquette myopathiesoculaires , terme qui, justifi par lintgrit des noyauxoculomoteurs dans quelques cas autopsis, devient un dogmependant deux dcennies.

Cependant, deux constatations remettent en cause cette notion :dune part, la coexistence, signale dans un certain nombre de caspar Rosenberg et al (1968), danomalies nerveuses priphriques oucentrales ; dautre part, la combinaison, qui avait t observe ds1958 par deux ophtalmologistes amricains, Kearns et Sayre,danomalies systmiques telles que rtinite pigmentaire et bloccardiaque. Ds lors, en 1968, Drachman avance le termedophtalmoplgie plus , cest--dire associe telle ou telleanomalie du systme nerveux central ou priphrique. De surcrot,par une exprimentation animale dcisive, le mme auteur dmontre

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Toute rfrence cet article doit porter la mention : Serratrice G et Desnuelle C. Encphalomyopathies mitochondriales. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie,17-055-A-50, 2001, 13 p.

lanne suivante le peu de signification des anomalies des musclesoculaires considres comme myognes, puisquil les reproduit parsection des nerfs oculomoteurs. cette poque, la conception des ophtalmoplgies progressives selimite un dualisme lmentaire : la plupart correspondent desdystrophies musculaires primitives, un autre groupe ressortitvraisemblablement une origine nerveuse. On doit ajouter ici pourmmoire le destin diffrent des myopathies dites oculopharyngesqui, elles aussi lors de leur individualisation en 1915 par Taylor,avaient t attribues une dgnrescence des noyauxoculomoteurs, pneumogastriques et glossopharyngs. Mais lestravaux ultrieurs de Victor et al (1962) tablirent leur autonomietenant en particulier leur survenue tardive, la coexistencedanomalies filamentaires intranuclaires et surtout, la constanteintgrit du systme nerveux central.

DCOUVERTE DANOMALIES MORPHOLOGIQUESMITOCHONDRIALES

Ainsi, bien que correspondant la description des myopathiesoculaires, certaines ophtalmoplgies progressives saccompagnaientdatteintes du systme nerveux, en particulier dune encphalopathiespongiforme dont lorigine restait mystrieuse (Daroff et al, 1966 etCastaigne et al, 1971). Dans de tels cas, des anomaliesmitochondriales taient observes en microscopie lectronique, aussibien dans le systme nerveux que dans les muscles des membres, enparticulier au cours de myopathies descendantes (Lees etLiversedge, 1962), terme signifiant lextension du processusdystrophique aux muscles de la ceinture scapulaire. Il sagissait demitochondries plioconiales (Shy et al, 1966), cest--direaugmentes en nombre et mgaconiales (Shy et Gonatas, 1964),cest--dire augmentes de taille contenant des crtes allonges ouconcentriques et des inclusions paracristallines. cet aspectultrastructural correspondait, en microscopie optique, limagecaractristique dcrit par Olson et al (1972), celle des fibres rougesdchiquetes (ragged red fiber), communment dnommes par lesigle RRF, visibles sur les colorations au trichrome de Gomori etgalement intensment ractives aux colorations oxydatives. Dslors, les auteurs prcdents proposrent de runir lensemble desmanifestations cliniques et des modifications histologiques sous leterme de syndrome oculo-cranio-somatique . Ainsi se faisait jourla notion de mitochondriopathie diffuse, susceptible datteindre laplupart des organes riches en nergie, notamment le cur, le foie,les muscles et lencphale.

PROGRS BIOCHIMIQUES

La spcificit des anomalies morphologiques mitochondriales ntaitcependant pas absolue, tant susceptible de se rencontrer dansdiverses maladies neuromusculaires, parfois mme dans un musclenormal. De ce fait, une analyse biochimique plus prcise devenaitncessaire. Elle avait t inaugure en 1962 par Luft qui avait dcritune anomalie isole du couplage oxydation-phosphorylation dansun syndrome pseudothyrodien. Elle fut suivie par la descriptiondanomalies spcifiques de la pyruvate dshydrognase (PDH), dudficit en carnitine palmityl transfrase (CPT), du dficit encarnitine, puis des anomalies des complexes de la chanerespiratoire. Elle fut surtout dveloppe dans une efflorescence detravaux dont les plus reprsentatifs sont sans doute ceux de DiMauro et al [30, 32], de Morgan-Hugues [68], entre autres. Ces anomaliescomplexes se ramnent aux ventualits schmatiques suivantes :

insuffisance de transport des molcules nergtiques lintrieurdes mitochondries (par exemple dficit en CPT lorigine decertaines myoglobinuries deffort) ;

dfaut dutilisation de substrats comme le pyruvate, lorigine decertains cas dencphalite ncrosante de Leigh ;

anomalies du cycle de Krebs, dexpression surtout nonatale ;

et principalement dfauts des cinq complexes de la chanerespiratoire qui constituent dsormais le noyau desencphalomyopathies mitochondriales.

Bien que cette analyse biochimique apparaisse prcise, les essais declassification purement biochimique [30, 68] restrent hasardeux du faitde labsence de correspondance clinique. Ceci explique que certainsse refusrent toute tentative de classification, selon eux illusoire.Ds lors, se dgage une vue uniciste des faits selon laquelle desanomalies non spcifiques sous-tendent une smiologie nonspcifique : non seulement ophtalmoplgies et manifestationsmusculaires diverses mais troubles neurologiques, atteinteshpatiques ou rnales multitissulaires.On saccorde actuellement limiter le domaine desencphalomyopathies mitochondriales aux dficits de la chanerespiratoire.

TAPE GNTIQUE ACTUELLE

La biologie molculaire sest peu peu dveloppe avec, entreautres, les travaux dAnderson et al [1] en 1981, de Wallace [117] en1987, de Holt et al [46] en 1988. Ainsi, il est apparu que les troublesde la phosphorylation oxydative taient secondaires des dficitsuniques ou multiples des cinq complexes de la chane respiratoiremitochondriale.Selon le systme universel, la majorit des protines mitochondrialesfonctionnelles et lensemble des protines de rgulation sont codespar le gnome nuclaire. Cependant, fait remarquable, lesmitochondries possdent un acide dsoxyribonuclique (ADN)circulaire qui contrle lexpression de 13 sous-units protiques dela chane respiratoire et de 22 acides ribonucliques de transfert(ARNt).Ds lors, les classifications actuelles reposent sur des basesgntiques molculaires et se sparent en :

altrations de lADN mitochondrial, quil sagisse de dltions, deduplications ou de mutations ponctuelles ;

dfauts de gnes nuclaires.

Biochimie et gntiquemitochondriales

Les mitochondries, dextrme abondance dans les tissus riches ennergie, sont prsentes dans le cytoplasme de toutes les cellules desmammifres, de quelques dizaines plusieurs centaines selon letype. Ces organites ont une forme ovalaire et possdent une doublemembrane qui dlimite deux compartiments de taille ingale : unespace intermembranaire et la matrice. Cette organisation structuralepermet la mitochondrie dassurer diffrentes fonctionsmtaboliques. La matrice est le sige de nombreuses fonctions desmtabolismes intermdiaires, comme la bta-oxydation des acidesgras, le cycle de Krebs, ou encore le cycle de lure dans les celluleshpatiques.Lorganisation avec un systme de double membrane interneimpermable et de structure plisse externe permable assure lesmcanismes de la phosphorylation oxydative qui couplent auxractions doxydation-rduction de la membrane interne, formant larespiration cellulaire, la phosphorylation de lATP, toujours dans lamembrane interne, mais par rcupration des protons pomps horsde la matrice lors de ces ractions et qui nont pu diffuser librementhors de lespace intermembranaire.La mitochondrie joue galement diffrents rles dans ladtoxification des cellules, en particulier dans le stress oxydatif aveclimination des radicaux libres, dans la rgulation desconcentrations calciques, et elle permet une amplification desmcanismes effecteurs de lapoptose en activant les cascades decaspases.Les tapes du mtabolisme mitochondrial se droulentschmatiquement en cinq phases :

traverse active de la membrane par les mtabolites ;

oxydation des mtabolites dans la matrice ;

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production dun mtabolite commun, lactyl-coenzyme A qui estoxyd dans le cycle de Krebs ;

passage des produits rduits par la chane respiratoire o sedroule une srie de ractions aprs lesquelles laccepteurdhydrogne est loxygne, ce qui produit de leau ;

lnergie libre dans cette suite de rductions et doxydations estdestine la pompe protons transmembranaire et sert laproduction dATP.Lactyl-coenzyme A, produit commun du mtabolismeintramitochondrial, va tre oxyd par les ractions se produisantdans le cycle de Krebs, tandis que sont librs le nicotinamide-adnine-dinuclotide hydrogn (NADH-H+) et le flavine-adnine-dinuclotide hydrogn (FADH-H +). Ainsi, le cycle citrique deKrebs est la voie finale commune, et cest dans la matrice que sedroule loxydation de lactyl-coenzyme A, venue des trois voiesmtaboliques glucidique, protique, lipidique.Cest alors que le NADH-H + et le FADH-H +, librs par loxydationdes sucres et des graisses, doivent tre en permanence roxyds enentrant dans la chane respiratoire des mitochondries.

STRUCTURE ET FONCTION DE LA CHANERESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE

Chez lhomme, la chane respiratoire est compose dune centainede polypeptides cods pour une petite part par le gnomemitochondrial (13 sous-units) et pour la majeure partie par legnome nuclaire (environ 80 sous-units) [40]. Cette chanerespiratoire est organise en cinq complexes multienzymatiques :

le complexe I (ou NADH-coenzyme CoQ rductase) contenantenviron 49 sous-units ;

le complexe Il (ou succinate-CoQ rductase) comprenant quatresous-units exclusivement codes par le gnome nuclaire ;

le complexe III (ou ubiquinone-cytochrome C rductase), formde 11 sous-units ;

le complexe IV (ou cytochrome C oxydase [COX]), form de13 sous-units ;

le complexe V (ou ATP-synthase), form de 16 sous-units.Chacun des complexes enzymatiques de I IV contient des sitesrdox (accepteurs et donneurs dlectrons) constitus deflavoprotines, de protines fer-soufre ou de cytochromes.Fonctionnellement [43], le complexe I prend en charge les lectronslibrs par loxydation du NADH form au cours du cycle de Krebsou lors de loxydation des acides gras et les transfre au coen-zyme Q (encore dit ubiquinone). De la mme faon, le complexe IIrcupre les lectrons partir du FADH-H+ produit lors deloxydation du succinate par la succinate dshydrognase (SDH) quiparticipe la fois au cycle de Krebs et la chane respiratoire,puisque sous-unit constitutive du complexe II. Les lectrons ainsircuprs au niveau des complexes I et Il sont transfrs jusquaucomplexe III par le coenzyme Q qui est un transporteur mobiledlectrons pouvant exister sous deux formes rduites et oxydes(ubiquinone et ubiquinol). Le complexe III cde ensuite les lectronsau cytochrome C qui est une protine membranaire priphrique,transporteur mobile dlectrons jusquau complexe IV. Ce derniercde ensuite les lectrons loxygne, qui est laccepteur ultimepuisque possdant le plus haut potentiel rdox, avec productiondeau (H2O).Paralllement au transfert squentiel des lectrons le long de cesdiffrents complexes, un pompage de protons (H+) depuis la matricevers lespace intermembranaire se ralise au niveau des com-plexes I, III et IV, gnrant une force protomotrice constitue par ungradient de pH et un potentiel membranaire gnr par le transfertdes lectrons le long de la chane respiratoire. Le retour des protonsdans la matrice au travers de lunit hydrophobe FO du complexe Vpermet la libration dnergie utilise pour la phosphorylation delADP en ATP au niveau de lunit hydrophile FI de ce complexe.Une protine de transport spcifique de lATP est importante

mentionner, ladnine nuclotide translocase (ANT), qui permetlchange ADP-ATP contre son gradient de concentration. Cecicaractrise la phosphorylation oxydative. Le couplage entreoxydation et phosphorylation est li au gradient dions H + cr parla chane respiratoire et utilis par le complexe V.

GNOME MITOCHONDRIAL HUMAIN

La mitochondrie est le seul organite subcellulaire possdant sonpropre ADN (mtDNA des Anglo-Amricains), hrit de la mre, etcapable de synthtiser un ensemble rduit mais vital de 13 protines.LADN mitochondrial est prsent en copies multiples (de deux dix en moyenne) dans chaque mitochondrie de lorganisme [1, 12]. Cesmolcules sont distribues en petits groupes dans la matricemitochondriale, vraisemblablement lie la membrane interne [90].Chez les mammifres, lADN prsent dans les mitochondries descellules somatiques reprsente peine 1 % de lADN cellulaire total. cause dun phnomne damplification lors de la maturation desovocytes, on peut observer jusqu 100 000 copies du gnomemitochondrial dans ces cellules, ce qui reprsente alors un tiers delADN total [83]. Cest dans ce mcanisme que Poulton et al [85] voientlorigine des anomalies de sgrgation de lADN mitochondrial,thorie du goulot de bouteille (bottle neck).Le gnome mitochondrial des mammifres est une molcule dADNbicatnaire, circulaire, de relativement petite taille. Anderson et al [1]ont publi en 1981 la squence complte des 16 569 nuclotides dece gnome, rcemment corrige. Cet ADN contient deux chanescodantes qui peuvent tre spares sur un gradient de chlorure decsium traduisant la distribution asymtrique des guanines etcytosines. Le brin lourd (H), riche en guanine, contient des gnescontigus sans intron, fait remarquable, qui codent pour 12 sous-units de la chane respiratoire, deux ARN ribosomiaux (ARNr)(12S et 16S) et 14 ARNt. Certaines phases de lecture sontchevauchantes. Le brin lger (L), riche en cytosines, ne code quepour une seule sous-unit de la chane respiratoire et pour huitARNt. La seule rgion non codante du gnome mitochondrial est laboucle de dplacement ou D loop, qui stend sur environ 700 pairesde bases et qui contient lorigine de rplication du brin lourd et lesorigines de transcription des deux brins. Cette boucle dedplacement est une zone de rgulation o agissent directement desprotines codes par le gnome nuclaire ncessaires la rplicationet la transcription de cet ADN mitochondrial. Lorigine derplication du brin lger est situe en zone codante du gnome ausein dun groupe de gnes codant pour des ARNt [115, 119].Le gnome mitochondrial est trs polymorphe, notamment dans largion de la boucle de dplacement. Si lon se rfre une base dedonnes de squences mitochondriales humaines, on saperoit quedans cette rgion, un changement de base a t rapport pourquasiment un nuclotide sur deux. Entre deux individus, lasquence de lADN mitochondrial varie en fait de 0,3 % enmoyenne [18]. La rplication de lADN dune mitochondrie peut seproduire nimporte quel moment du cycle cellulaire, non limite la phase S. Elle nest ni synchronise avec la rplication du gnomenuclaire, ni avec celle des autres mitochondries. Le processus estnanmoins contrl pour que le nombre total de molcules dADNmitochondrial double avant chaque division cellulaire afin quechaque cellule fille en conserve une quantit constante. Labiosynthse des mitochondries est ralise par croissance, puisdivision des organites [84]. linterphase, la masse des mitochondriesdouble puis se divise en deux au moment de la mitose. Lesmitochondries se rpartissent alors au hasard dans les cellules filles.Cest ce que lon appelle la sgrgation mitotique. Ainsi, si deuxpopulations dADN mitochondrial diffrentes (sauvages et mutes)coexistent dans les mitochondries dune cellule mre, au bout dequelques divisions cellulaires, par ce processus alatoire, on peutassister la perte complte dune population dans certaines cellules.Ces cellules sont dites homoplasmiques car elles contiennent un seultype dADN mitochondrial. En revanche, dautres cellules peuventmaintenir le mlange des deux types dADN mitochondrial dansdes proportions variables et reprsentent alors des cellules

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htroplasmiques. Lorsque la proportion dADN mitochondrialmut atteint un seuil critique, le phnotype de la cellule changerapidement : un dfaut dans une ou plusieurs units de la chanerespiratoire apparat et engendre un dficit nergtique dltrepour la cellule. Par extension, on parle aussi dhtroplasmie auniveau tissulaire, de sorte que le processus de sgrgation mitotiquerend galement compte du phnomne de la spcificit tissulairefrquemment observ dans les cytopathies mitochondriales. Lescorrlations gnotype-phnotype sont beaucoup plus complexesdans le cas dune population homoplasmique dADN mitochondrialprsentant une mutation pathogne. Lapparition et lexpressiontissulaire de la maladie semblent tre sous linfluence de facteursgntiques et environnementaux qui restent encore peu connus.

La transcription de lADN est ralise partir de deux promoteurs,un pour chaque brin situ dans la D loop et fonctionnant en directionoppose. La transcription gnre deux molcules dARN gantecontenant chacune une copie complte dun des brins dADNmitochondrial. Ces grands transcrits polycistroniques sont ensuiteremanis par coupure nuclasique au niveau des ARNt pour librerles diffrents ARN codants. Il est noter que pour le transcrit codpar le brin lger qui ne produit quun seul ARN messager et huitARNt, 90 % du transcrit est dgrad.

La traduction des ARN mitochondriaux est initie par un rsidu deN-formylmthionine et fait intervenir un code gntique spcifique la mitochondrie qui dvie du code universel au niveau de quatrecodons. Pour utiliser ce code particulier, la mitochondrie synthtiseses propres ARNt. Ils sont moins nombreux que pour le codeuniversel, puisque 22 ARNt suffisent pour la synthse protiquemitochondriale. Mais ici les rgles dappariement entre codons etanticodons sont moins rigides, de nombreux ARNt reconnaissentnimporte quel nuclotide en troisime position du codon.

Enfin, les mitochondries ne sont pas transmises selon un modemendlien mais selon une transmission cytoplasmique, nonmendlienne. Chez les mammifres, lhrdit mitochondriale estmaternelle [38] car lors de la fcondation, seul le noyau duspermatozode pntre dans lovule, de sorte que le contenucytoplasmique du zygote est exclusivement dorigine maternelle.

En conclusion, lhrdit mitochondriale diffre de lhrditmendlienne. Elle est transmise uniquement par lovocyte et nonpas par un ensemble de gnes nuclaires du pre et de la mre. Elleest donc uniquement maternelle. Des centaines de gnomesmitochondriaux proviennent ainsi de la mre. La sgrgation dessquences dADN mitochondrial pendant lovogense varie selon lesgnrations et diminue selon le phnomne du goulot de bou-teille . Ceci explique quune mutation dADN est transmise auhasard dans les gnrations de cellules, ce qui aboutit troissituations schmatiques : soit homoplasmie normale, dite wild-type(avec peu ou pas de mutations) ; soit htroplasmie (mixit degnomes mutants et normaux) ; soit mutants homoplasmiques(gnomes uniquement mutants). Ceci est la raison dune grandehtrognit et dune profonde originalit. En cas dhtroplasmie,plusieurs gnotypes dADN mitochondrial coexistent.

La rplication de lADN mitochondrial et la division mitochondrialesont des processus stochastiques, cest--dire comportant unevariable alatoire. Aussi, la cellule en division produit chez undescendant, lors de la sgrgation mitotique, un mlange variablede mitochondries et de gnomes. La consquence clinique est unevariabilit datteinte tissulaire, par exemple une anomalie de lachane respiratoire prsente dans certains tissus mais pas dansdautres. Toutefois, ceci ne se produit que si le nombre dADNmitochondrial mutant dpasse un certain seuil.

Malgr lhrdit maternelle, la transmission nest pas limite lX mais stend galement aux deux sexes. La majorit desdescendants est concerne, thoriquement lensemble, ce qui fait quele nombre de sujets atteints est beaucoup plus lev que dans unehrdit dominante. Les mutations sont beaucoup plus importantesque dans lhrdit nuclaire et le systme de rparation beaucoupmoins efficace.

Enfin, comme chaque cellule contient de multiples copies dADNmitochondrial, un effet seuil produit des variations phnotypiquesconsidrables selon les modes homo- ou htroplasmiques de latransmission. Cependant, le nombre de gnomes mutants varie selonle tissu considr.

HRDIT NUCLAIRE

Elle reste cependant prdominante au cours des maladiesmitochondriales puisque lADN mitochondrial ne contrlequenviron 10 % des protines mitochondriales. LADN nuclairecontrle la synthse des autres protines, soit 90 % dentre elles, dansles ribosomes cytoplasmiques. Leur produit est ensuite transportdu cytoplasme lintrieur de la mitochondrie. Une sriedvnements marque cette translation complexe. Les protinesmitochondriales sont synthtises sous forme de grands prcurseursqui contiennent, en plus de squences protiques matures, desprotines dites leaders qui fonctionnent comme des signaux(address signals). Leur rle est la fois denvoyer un signal vers lesrcepteurs intramembranaires spcifiques et de les reconnatre ; puislinteraction entre peptides et rcepteurs permet la translocation despeptides prcurseurs travers la membrane, ce qui ncessite delnergie. lintrieur de la matrice, les peptides leaders sont clivspar des peptidases mitochondriales et les protines matures sontassembles dans leur destination finale.

COORDINATION ENTRE GNES MITOCHONDRIAUXET NUCLAIRES

Elle est harmonieuse entre gnes mitochondriaux et nuclaires. Ilest vraisemblable que les produits des gnes nuclaires contrlentles gnes mitochondriaux. Cette htrognit gntique, propre la mitochondrie, explique la diversit des erreurs gntiques quiportent sur les gnes mitochondriaux (mutations, dltions oudpltions), sur les gnes nuclaires, ou ventuellement sur lacoordination entre gne nuclaire et gne mitochondrial. De mme,bien que lADN mitochondrial soit dorigine exclusivementmaternelle, lerreur gntique conduisant lanomaliemitochondriale provient aussi bien de la mre (par altration delADN mitochondrial) que du pre (par altration de lADNnuclaire). De surcrot, diverses mitochondriopathies sontsporadiques, tandis que dautres sont dues des facteursenvironnementaux.

Smiologie

Les maladies mitochondriales sont trs htrognes, variables dansleur expression lintrieur dune mme famille, monotissulaires oumultisystmiques, purement myopathiques ou encphalo-myopathiques avec de frquents chevauchements, rapidementfatales ou lentement progressives ou fixes, survenant aussi bien la naissance que dans lenfance ou chez ladulte et mme chez lesujet g. Les tissus qui consomment le plus dnergie, comme lemuscle, le cerveau et le cur sont le plus svrement atteints, maisla phosphorylation oxydative est ubiquitaire. Aussi, latteinte detissus trs divers suggre parfois, surtout chez lenfant, une originemitochondriale. Sans entrer dans une classification clinique quiserait injustifie, il convient de connatre plusieurs ventualits.

SMIOLOGIE CLINIQUE

Atteintes musculaires pures ou prvalentes

Les myopathies oculaires sont le prototype des maladiesmitochondriales. Jadis tiquetes ophtalmoplgies nuclairesprogressives, elles ont t rattaches par Kiloh et Nevin unedystrophie musculaire, avant dtre reconnues doriginemitochondriale. Traduites par un ptosis et une ophtalmoplgieprogressive sans diplopie, elles stendent parfois aux muscles des

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ceintures. Ce sont alors les myopathies oculaires descendantes. Lesanomalies mitochondriales sont prsentes dans les muscles. Lecerveau est le sige dune encphalopathie spongiforme. Ceslments sparent de faon absolue ces formes des myopathiesoculopharynges, dystrophies musculaires des sujets gs, detransmission autosomique dominante, indemnes de toutemitochondriopathie, aussi bien dans les muscles que dans le systmenerveux central qui est normal.

Les myalgies deffort et les syndromes dintolrance leffortmarqus par une sorte de claudication intermittente musculaire,quils saccompagnent ou non de myoglobinurie, sont un autre modefrquent dexpression dun dysfonctionnement mitochondrial quidoit tre spar des autres anomalies mtaboliques, notamment desenzymes glycolytiques lorigine de syndromes analogues.

Un autre groupe est celui des myopathies proximales ou diffusesavec faiblesse et atrophie musculaires de ladulte et surtout celuides myopathies prcoces : nonatale bnigne ou fatale dunourrisson.

Enfin, il reste les cas antrieurement dcrits sous le termeactuellement abandonn dophtalmoplgies plus , cest--dire demyopathies oculaires associes diverses atteintes du systmenerveux : atrophie optique, pilepsie, syndrome crbelleux. Cesformes ont plutt leur place dans le groupe suivant.

Atteintes neurologiques prvalentes

Elles sont tantt isoles tantt complexes. Les atteintesneurologiques plus ou moins isoles sont sensorielles (atrophieoptique de Leber au cours de laquelle le muscle est indemne,surdits progressives, rtinites pigmentaires), crbelleuses(syndromes crbelleux, ataxies rechute), pileptiques etmyocloniques (syndrome de Fukuhara, quelques cas de syndromede Ramsay Hunt), pisodes vasculaires crbraux familiaux chez dessujets jeunes, retards intellectuels et mme neuropathiespriphriques, surtout sensitives et axonales. Le dtail de certainesde ces formes est donn plus loin. Il faut noter que si ces atteintesneurologiques sont le plus souvent isoles et alors difficilementrattachables une anomalie mitochondriale, elles sont parfois lersultat dune exploration systmatique au cours dunemitochondriopathie (cest le cas de la plupart des neuropathiespriphriques), ou sassocient un ptosis ou une ophtalmoplgie(ce sont alors les ophtalmoplgies plus ).

Les encphalopathies complexes sobservent lectivement chezlenfant. Les unes dpendent danomalies biochimiques dtermines,par exemple lacidose lactique congnitale ou lencphalopathiencrosante de Leigh, dautres sont de nature plus incertaine : ladgnrescence neuronale dAlpers, la trichopoliodystrophie deMenkes, la dgnrescence spongieuse du nvraxe, le syndrome deWolfram associant diabte, atrophie optique, surdit.

Atteintes multisystmiques

Le chef de file est le syndrome de Kearns et Sayre dont on saitdsormais lindividualit gntique. Prennent galement place ici lesatteintes du pancras exocrine et de la moelle osseuse ou syndromede Pearson, des cardiomyopathies de lenfant avec blocs, lacardiomyopathie hypertrophique, le syndrome de Barth, desanomalies endocriniennes diverses (retard pubertaire, nanisme,strilit, diabte, hypoparathyrodie), des hpatopathies. Lesatteintes et les combinaisons sont trs diverses puisque tous lesorganes ayant de grands besoins de phosphorylation-oxydation sontsusceptibles dtre en cause. Le rle dune atteinte mitochondrialedans la maladie dAlzheimer, de Parkinson et dHuntington est endiscussion.

On conoit ainsi que toute classification clinique est impossible. Lasmiologie est trop protiforme pour servir de fil directeur. Elle estnanmoins indispensable en clinique pour souponner une maladiemitochondriale.

DMARCHE DIAGNOSTIQUE

Des mutations lintrieur des gnes mitochondriaux ou denimporte quel gne nuclaire des protines de la chane respiratoirepeuvent amener au dficit de cette dernire. Les tests gntiques ontconsidrablement volu ces dernires annes, avec en particulierpossibilit de screener lensemble de lADN mitochondrial partechnique single strand conformation polymorphism (SSCP), ce quipermet, par dfaut, de reconnatre un phnotype par mutationnuclaire avec les consquences sur le conseil gntique qui endcoulent.Nanmoins, lidentification molculaire de ces mutations resteencore dlicate et souvent non routinire. Elle demeure ltape finaledune dmarche diagnostique dont les lments sont les suivants :

reconnatre un phnotype ;

rechercher les perturbations mtaboliques gnralesdaccompagnement ;

affirmer latteinte du muscle squelettique ;

analyser biochimiquement les composs de la chane respiratoire ;

raliser les analyses biologiques molculaires ad hoc.

Reconnatre un phnotype

Les mitochondries reprsentent un systme ubiquitaire subcellulaire.Comme il est signal prcdemment, lensemble des tissus peut treconcern lors dun dficit. Les tissus le plus nergie-dpendants, telsque le systme nerveux et neurosensoriel ou les musclessquelettiques et cardiaque, sont les plus souvent affects, seulelassociation des atteintes prcdentes tant vritablementcaractristique. Les manifestations neurologiques les plus spcifiquessemblent donc tre : myopathie oculaire, rtinite pigmentaire,hypoacousie, pilepsie myoclonique, syndrome crbelleux, atrophieoptique, neuropathie priphrique, intolrance leffort. Biensouvent, chez un individu donn ou dans une famille, un symptmeest plus particulirement au premier plan, mais les situations lesplus caractristiques sont reprsentes par des ensemblessyndromiques (indiqus plus loin) o les manifestations prcdentessassocient de faon variable, sont domines par une seule, soitassocies des manifestations non neurologiques comme unecardiomyopathie, une tubulopathie rnale ou une endocrinopathie.

Rechercher les perturbations mtaboliques gnralesdaccompagnement

Le dosage de certains substrats mtaboliques dans le sang, les urinesou le liquide cphalorachidien (LCR) peut tre une aide audiagnostic, mais sa normalit na pas de caractre dexclusion. Uneacidose mtabolique, llvation srique du rapport lactate-pyruvate(suprieur 20), de lalanine, des corps ctoniques, desintermdiaires du cycle tricarboxylique et/ou une aminoaciduriegnralise peuvent tre un lment diagnostique important.Laugmentation dlimination des esters de la carnitine peut treassocie une diminution de sa concentration dans le sang et dansles tissus. Ltude des urines de 24 heures permet lvaluation desacides organiques et amins. Un certain nombre de prcautionstechniques doivent tre prises pour la ralisation des prlvements,en particulier linfluence du garrot sur la concentration en pyruvate,la temprature de conservation du sang et des urines pour lesdiffrents dosages. Dune manire gnrale, les urines doivent tremaintenues 4 C tout au long de la collection et les chantillonssanguins, prlevs jeun strict, doivent tre dilus avec de lacideperchlorique 7 %.La bicyclette ergomtrique diffrencie les intolrances lexercicedorigine mitochondriale de celles provenant danomaliesglycolytiques lorsque la capacit maximale arobie (VO2 max) quireprsente la consommation maximale doxygne, est diminue, quele seuil anarobie est diminu, que la lactacidmie dj haute aurepos slve anormalement leffort. La force de travail musculaireest diminue. Les rapports volume ventilatoire/consommation

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doxygne et volume ventilatoire/production de gaz carboniquesont augments, le dbit cardiaque maximal est augment parrapport la consommation doxygne. La diffrence artrioveineusedoxygne est diminue.

La spectroscopie de rsonance magntique nuclaire analyse lafonction mitochondriale au repos et lexercice. Au repos, le rapportphosphore inorganique/phosphocratine tmoin de laphosphorylation oxydative est augment. Aprs lexercice, largnration de la phosphocratine est insuffisante et le rapportphosphate inorganique/phosphocratine augmente. Cependant, cesanomalies ne sont pas spcifiques et sobservent au cours dediverses ncroses musculaires.

Affirmer latteinte du muscle squelettique

La suspicion dune atteinte de la chane respiratoire justifie unebiopsie musculaire.

En microscopie optique, la coloration de trichrome de Gomorimodifi dcouvre les RRF. Cet aspect est d laccumulation sous-sarcolemmique et intermyofibrillaire de mitochondries. Unemolcule-signal, la neurotrophine 4, jouerait un rle dans laprolifration mitochondriale [116]. De plus, les colorationshistochimiques des enzymes mitochondriales confirmentlaccumulation excessive des mitochondries (SDH, NADH-ttrazolium rductase [TR]) et orientent vers un dficit enzymatiquespcifique (COX). Ces anomalies ne sont cependant pas spcifiqueset sobservent dans des maladies non mitochondriales. Inversement,les RRF sont absentes dans des maladies mitochondrialesauthentiques, notamment celles dont lanomalie sige en dehors dela chane respiratoire, par exemple le dficit en CPT ou en complexePDH (PDHC). Il arrive mme que certaines anomalies de la chanerespiratoire, comme le dficit en COX du syndrome de Leigh, nesoient pas accompagnes de RRF.

Les mitochondries sont visibles en microscopie lectronique. Lenombre de mitochondries normales est augment (peioconialmyopathy de Shy et al, 1966). Leur taille est augmente, donnant desmitochondries gantes avec des crtes orientes de manireanarchique (megaconial myopathy de Shy et Gonatas, 1964). Desinclusions intramitochondriales paracristallines en galons ,condensation intermembranaire de cratine kinase, ou des inclusionsosmiophiles sont prsentes.

En dehors du muscle, les anomalies mitochondriales sobserventdans les glandes sudorales, les muscles lisses cutans. La dcouvertepost mortem de mitochondriases intracardiaques est dapprciationdifficile, compte tenu de la richesse du cur en mitochondries.Enfin, une coloration intense des vaisseaux intramusculaires avec laSDH a t propose comme test dans certaines formes comme lesyndrome MELAS (mitochondrial myopathy, encephalomyopathy, lacticacidosis and strokes-like episodes).

Limmunocytochimie des sous-units contrles par le gnomenuclaire de la COX peut tre utile car elles sont souventsurexprimes dans les dficits mtaboliques, de mme quelhybridation in situ du muscle avec des sondes spcifiques delADN mitochondrial permet essentiellement de dtecter les patientsqui ont une quantit rduite dADN mitochondrial (syndrome dedpltion de lADN mitochondrial).

Lorsque ces lments sont prsents, le diagnostic de maladiemitochondriale peut tre affirm, les analyses biologiquesmolculaires ntant alors indiques en pratique que dans lobjectifdun conseil gntique. Toutefois, les maladies de la chanerespiratoire qui sont causes par des mutations en rgion codantede lADN mitochondrial ou par des mutations de lADN nuclairene montrent que rarement des signes datteinte musculairemorphologique. Lanalyse anatomopathologique peut donc trenormale ou montrer des modifications neurognes, des altrationsmyognes non spcifiques comme une atrophie ou une hypertrophiede types de fibres, une accumulation lipidique, quelques dpts deglycogne.

Analyser biochimiquement les composs de la chanerespiratoire

La mesure de lactivit enzymatique des complexes de la chanerespiratoire mitochondriale sur chantillons de muscle squelettiqueest utile dans une optique de classification de ces maladies. Leurtude en pratique diagnostique est capitale pour guider les analysesbiologiques molculaires, surtout lorsquune orientation spcifiquenest pas donne par le phnotype clinique.Techniquement, certaines quipes prfrent utiliser du tissu frais, cequi est mthodologiquement trs lourd.Du tissu musculaire congel prlev lors de la biopsie est tout faitutilisable, condition de sassurer quune conglation 80 Cimmdiate a bien t faite lors du prlvement. Pour dterminer lesactivits spcifiques des enzymes de la chane respiratoire, lactivitdes complexes I, III et IV permet dapprhender les possibilits deflux des protons travers chaque complexe, alors que ladtermination des activits des complexes I et III, ou II et III,apprcie le flux lectronique le long de la chane respiratoire. Laspcificit de ces mesures est contrle par lutilisation dinhibiteursspcifiques et elles ne peuvent tre ralises que dans deslaboratoires possdant une grande habitude et de nombreuxcontrles internes de lensemble des ractifs utiliss. Uneuniformisation des techniques danalyse et de lexpression desrsultats reste ncessaire pour une utilisation en pratiquediagnostique courante.

Raliser les analyses biologiques molculaires ad hoc

En raison du phnomne dhtroplasmie, les analyses biologiquesmolculaires dans le cadre des maladies mitochondriales sontbeaucoup plus informatives lorsquelles sont conduites sur ADNextrait dun chantillon musculaire biopsique immdiatementcongel, les analyses sur prlvements sanguins ntantreprsentatives que dans le cadre datteinte homoplasmique commela maladie de Leber. Les analyses sur tissus autres, comme cellulesbuccales ou cheveux, nont pas encore t lobjet dtudesignificative corrlative statistique. Les possibilits diagnostiquessont accrues dans notre exprience par des confrontationsclinicogntiques ou dans le cadre de protocole biochimicogntiqueafin de diriger lanalyse molculaire du gnome mitochondrial avecle plus de prcision possible. Il est important de remarquer queparmi la cinquantaine de mutations de lADN mitochondrialactuellement connue, la plupart ne sont exprimes que dansquelques rares familles. Toutefois, afin dliminer une mutation delADN mitochondrial chez le sujet atteint, une analyse par SSCP etsquenage direct des variants doit permettre de dtecter les casavec mutations de lADN nuclaire.

Autres explorations

Il va de soi que dautres explorations recherchent, selon lextensionde latteinte tissulaire, lexcrtion urinaire dacides organiques, desmodifications de llectrortinogramme ou de laudiogramme, unehypodensit des noyaux gris centraux, des calcificationsencphaliques, une rduction dutilisation crbrale du glucose etde loxygne enregistre sur camra positons. Elles ne sontcependant pas spcifiques dune anomalie mitochondriale.

Altrations de lacidedsoxyribonuclique mitochondrial

Deux principaux groupes de mutations de lADN mitochondrialsont sparer :

les grands rarrangements de lADN mitochondrial, soit dltionstendues sporadiques, soit duplications sporadiques ou dhrditmaternelle. Ces formes sont peu prs constamment associes uneophtalmoplgie ;

les mutations ponctuelles dhrdit maternelle, le plus souventhtroplasmiques, cest--dire coexistant avec un nombre variable

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dADN normal. Plus de 50 varits de mutations ponctuelles sontactuellement identifies. Quatre dentre elles paraissent dune plusgrande frquence :

mutation dA en G en 3243 dans le syndrome MELAS ;

mutation de G en A en 8344 pour le syndrome myoclonic epilepsyand ragged red fibers (MERRF) ;

mutation de T en G en 8993 pour le neurogenic muscle weakness,ataxie, rtinite pigmentaire (NARP) ;

mutation de A en G en 11778 pour la maladie de Leber.En outre, certaines mutations sont lorigine de phnotypesnouveaux ou atypiques, dautres sont prsentes avec des tableauxcliniques diffrents.

DLTIONS ET DUPLICATIONS

Le nombre des dltions varie dans les diffrents tissus, selon leprincipe de lhtroplasmie. Il sagit surtout de dltions gantes,dpassant parfois 9 kb. Dans un tiers des cas environ, cette dltiondite commune porte sur 4 977 paires de bases. Les cas sont leplus souvent sporadiques. La marque clinique la plus spcifique desdltions est lophtalmoplgie progressive, soit isole, soit associe des anomalies multisystmiques caractrisant le syndrome deKearns et Sayre. Le syndrome de Pearson, galement caractristiquede ce groupe, est une pancytopnie avec fibrose pancratique delenfance, habituellement fatale mais voluant, chez les patients quisurvivent, vers un syndrome de Kearns et Sayre, ce qui prouve laparent de ces trois groupes datteintes [46].

Myopathies oculaires mitochondriales

Ces formes sporadiques, relativement bnignes, sont caractrisespar une ophtalmoplgie progressive avec ptosis et parfois dficitproximal les faisant qualifier de myopathies oculaires descendantes.Le dbut se fait chez ladolescent ou ladulte jeune. Lvolution estlentement progressive. Des RRF sont prsentes sur la biopsiemusculaire. Un dficit en COX est frquent. Une dltion isole delADN mitochondrial est prsente dans 50 % des cas mais son sigeet sa taille diffrent considrablement selon les cas [46]. Uneencphalopathie spongiforme est prsente lautopsie.

Syndrome de Kearns et Sayre

Il est habituellement dfini par une triade : dbut avant 20 ans,ophtalmoplgie progressive, rtinite pigmentaire, et association,selon les cas, un bloc cardiaque, un syndrome crbelleux, uneprotinorachie leve ou encore une petite taille, une surditneurosensorielle, parfois des pisodes de coma, un diabte, unehypoparathyrodie, une dmence. Llectroencphalogramme nestpas spcifique. Le scanner montre des aspects dhypodensit de lasubstance blanche et des calcifications en cas dhypoparathyrodie.La biopsie musculaire montre des RRF et un nombre variable defibres COX ngatives. Le pronostic est dans lensemble dfavorablemalgr la pose dun pacemaker. La mort se produit habituellemententre 20 et 30 ans.Les dltions sont souvent importantes mais parfois absentes [120, 121].Elles nont pas t mises en vidence chez les mres ou chez lesenfants de mres atteintes. Ceci laisse penser que les dltionsseraient de nouvelles mutations survenant dans la vie embryonnaire.Enfin, des duplications [60] ont t dcrites dans certains cas desyndrome de Kearns et Sayre.Les essais thrapeutiques se basent sur des molcules assurant letransfert dlectrons, essentiellement le coenzyme Q10, qui fait partiedu complexe III et participe au transport des lectrons ducomplexe I au cytochrome c. Les rsultats sont partiels et trsinconstants. Les cofacteurs vitaminiques C et K sont des adjuvants.

Syndrome de Pearson

Le syndrome pancras-moelle osseuse de Pearson est une maladiedu nouveau-n caractrise par une anmie sidroblastique

rfractaire, la vacuolisation de cellules souches de la moelle osseuse,une acidose lactique et une atteinte du pancras exocrine. Commepour les myopathies oculaires, la dltion varie de taille et de sigeselon les cas. La mort survient en gnral par infection dans la petiteenfance du fait de la granulopnie. Certains patients survivent etdveloppent un syndrome de Kearns et Sayre.Quil sagisse de myopathie oculaire ou de syndrome de Pearson,les patients ont habituellement une dltion isole, souvent tendue,gante, portant le plus souvent sur 4 977 paires de bases, du gnede lATPase au gne ND5 de la NADH dshydrognase. Dans 70 %des cas, les dltions sont flanques par 13 rptitions directes depaires de bases, en gnral dans les rgions 8468 et 13446. Lesdltions portent sur des rgions diverses de lADN mitochondrialmais respectent les zones dorigine de replication des brins lourds etlgers de lADN. Toutefois, des dltions particulirement gantesdpassant 10 kb et atteignant la rgion dorigine de replication dubrin lger ont t rcemment observes. Ces dltions sont parfoisprsentes dans des tissus extramusculaires comme le dmontre latechnique de polymerase chain reaction (PCR) au cours desmyopathies oculaires montrant que le phnotype est fonction de laquantit de dltions de lADN mitochondrial distribu dans lesdivers tissus.Au cours des dltions, lADN dlt est concentr dans les RRFavec une diminution de lADN normal et une augmentation de laCOX. Cette focalisation des altrations est propre aux dltions.

MUTATIONS PONCTUELLES

Elles sont de deux types, selon quelles affectent une rgion codanteou une rgion dARNt.

Mutations ponctuelles de lADN mitochondrialen rgion codante

Elles portent lectivement sur la chane de transport des lectrons,se limitent en gnral une enzyme de la chane respiratoire et necomportent le plus souvent pas de RRF dans les muscles. Leurexpression est, soit ophtalmologique sous forme de neuropathieoptique de Leber, soit polysyndromique dans le syndrome demutation de lATPase 6.

Atrophie optique de Leber

Maladie du garon ladolescence, jadis considre comme lie lX, cest une maladie de lADN mitochondrial due la substitutiondarginine lhistidine dans la sous-unit 4 du complexe I. Le dbutsouvent aigu se fait entre 18 et 30 ans par une perte uni- puisbilatrale de lacuit visuelle par nvrite rtrobulbaire et volue versune atrophie optique avec ccit totale. Llectrortinographie estnormale. Une tlangiectasie avec pseudo-dme est visible au fonddil. Langiographie montre une rduction des capillaires car lephnomne primitif serait une vasculopathie. Un syndromeextrapyramidal avec dystonie, dysarthrie, rigidit des membresinfrieurs, syndrome pseudobulbaire, hyperrflexie, neuropathiepriphrique, troubles de la conduction cardiaque, est souventassoci. Le scanner montre une hypodensit lorsquil existe unencrose striatale bilatrale. Les muscles sont cliniquement intactsmais des anomalies morphologiques mitochondriales et un dficiten complexe I intramusculaire sont signals, bien que la maladiesoit spcifiquement oculaire.De nombreux points de mutations ont t observs. Le plus courantest donc une mutation de G en A au nuclotide 11778, substituantlhistidine larginine dans le gne encodant la sous-unit 4 ducomplexe I (ND4). Elle est prsente dans 50 % des cas, souventhomoplasmique mais parfois htroplasmique. On connatgalement de nombreuses mutations non 11778 , toutes localisesdans les enzymes de la chane respiratoire, notamment auxnuclotides 3394 (de T en C), 3460 (de G en A), 4160 (de T en C),4216 (de T en C), 4917 (de A en G), 5244 (de G en A), 7444 (de G enA), 9101 (de T en C), 9438 (de G en A), 9804 (de G en A), 11778 (de Gen A), 13708 (de G en A), 14484 (de T en C), 1527 (de G en A),

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15812 (de G en A). La mutation 4216 est une forme atypique [59] avecrcupration de la vision. La mutation 4160 est svre par laproportion de ccit, la rpartition gale dans les deux sexes,lassociation des signes neurologiques et psychiatriques. Latrophieoptique est associe une dystonie dans les mutations 11696 (de Aen G), 14559 (de G en A), 14596 (de T en A) [27].Les facteurs datrophie optique dans la maladie de Leber sontcomplexes. Le dficit porte surtout sur le complexe I. Les mutationspeuvent tre cumulatives, portant sur les complexes I et III, le dficitstendant lensemble de la chane de transport dlectrons. Desurcrot, les peptides de la chane respiratoire provenant aussi biende gnes nuclaires que mitochondriaux, lhrdit mendliennepourrait augmenter lexpression de la maladie et la pntrance chezlhomme. Cet exemple illustre la variabilit phnotypique desmaladies mitochondriales.

NARP ou syndrome de mutation de lATPase 6

Le NARP relve dune hrdit maternelle. Dans cette varit rare,galement nomme complexe ataxie-rtinite pigmentaire-dmen-ce , les patients sont porteurs dune smiologie complexe : rtinitepigmentaire en pine osseuse, ataxie, pilepsie, dmence, dficitmusculaire proximal, neuropathie sensitive, retard dedveloppement. La biopsie musculaire ne comporte pasdanomalies.La maladie est due une mutation dans le gne ATPase 6 qui estune sous-unit du complexe V. Une modification de T en G se faiten 8993. Il en rsulte un changement de lacide amin 155 delATPase 6 mitochondriale de leucine en arginine. La gravit de lamaladie est lie au degr de mutation. Un effet seuil est prsent. Lessignes cliniques apparaissent dans une famille quand la proportiondADN mitochondrial mutant dpasse 80 %. Quand le taux demutation est trs lev, dpassant 90 %, le tableau clinique devientcelui dune encphalopathie ncrosante dhrdit maternelle, deLeigh [107]. Les mutations ponctuelles de ces cas associant NARP etsyndrome de Leigh dhrdit maternelle sont 8993 (de T en C et deT en G) ou 9176 (de T en C) [16]. Dans ces cas, les anomaliesbiochimiques, des syndromes de Leigh dhrdit nuclaire (dficiten PDH et en COX) sont absentes.

Mutations ponctuelles des ARN de transfertCes mutations portent sur divers gnes dARNt. Contrairement auxprcdentes, tous les phnotypes cliniques des mutations en ARNtcomportent une smiologie neuromusculaire caractrise par desfibres RRF sur la biopsie, un dficit pliotropique des activits desenzymes de la chane respiratoire (et non plus limit une enzyme),une acidose lactique au repos ou lexercice. Dans les formes gravesmultisystmiques, le systme nerveux central, le cur et les reinssont galement atteints.

Syndrome de Fukuhara

Plus souvent nomm MERRF syndrome, cest une pilepsiemyoclonique familiale [35]. Les myoclonies, prvalentes, sassocient des crises pileptiques gnralises avec des pointes focales oudiffuses sur llectroencphalogramme et une ataxie crbelleuse.En outre, un tremblement, une surdit sassocient une dmence,une atrophie optique, une spasticit, une neuropathie priphriqueavec arflexie. Le scanner montre une atrophie crbrale etcrbelleuse et souvent des calcifications. La notion dune hrditmaternelle est importante pour le diagnostic mais la maladie nestsouvent exprime que chez peu de membres de la famille, les autrestant asymptomatiques ou oligosymptomatiques. Le point demutation le plus spcifique, mais non exclusif, est situ en 8344 surle gne de lARNtLys avec une mutation dadnine en guanine. Ladeuxime mutation est de C ou T au nuclotide 8356. Une autremutation [76] est de G A au nuclotide 8363. Des RRF sont le plussouvent, mais pas toujours prsentes sur la biopsie musculaire.Lhistochimie montre de nombreuses fibres COX ngatives. Labiochimie comporte des dficits trs varis des complexes de lachane respiratoire (III ; II et IV ; I et IV ; I, III et V ; IV seul) surtout,en fait, des complexes I et IV.

La rvlation des troubles est souvent tardive du fait que le degrde phosphorylation oxydative diminue avec lge. Ainsi, avant20 ans, il est ncessaire que lADN mutant atteigne 95 % pour que lesyndrome soit exprim. Aprs 60 ans, les patients manifestent destroubles avec 85 % seulement dADN mutant et ont mme desmanifestations dgrades avec 63 % dADN mutant.Les lsions sont une perte neuronale et une gliose du noyau dentel,de lolive infrieure et du pdoncule crbelleux suprieur,accessoirement du pallidum externe. De nombreuses mitochondriesanormales sont prsentes dans le cervelet. Le fait le pluscaractristique est une dgnrescence des cordons postrieurs etdes faisceaux spinocrbelleux assez proche de celle de la maladiede Friedreich. La distribution de lADN mutant nexplique pas laslectivit des lsions [122].Le syndrome de Ramsay Hunt et les pilepsies myocloniquesdgnratives, de type baltique ou mditerranen, sont cliniquementdiffrents en raison de leur hrdit rcessive, de leur dbut de 6 15 ans, de limportance des myoclonies dintention et daction, de lalenteur dvolution, de la raret de la dmence, de labsence designes neurologiques associs.

Syndrome MELAS

Cest une vasculopathie crbrale mitochondriale [81]. Souventfamiliale, la maladie dbute entre 3 et 11 ans par un retard decroissance, avec souvent des crises dpilepsie focale ou gnralise,des accs rcidivants de cphales migraineuses et de vomissements.Les sujets sont de petite taille. Des pisodes rcidivantsdhmiparsie, dhmianopsie, de ccit corticale apparaissent avant40 ans. Ils voluent vers la dmence, et la mort survient en quelquesannes. La protinorachie est souvent leve. Le scanner crbralmontre des aspects dhypodensit et parfois des calcifications. Leslsions sont faites de zones multiples de ncrose ischmique, surtoutcorticale avec ncrose pseudolaminaire et gliose. De multiplesmitochondries sont accumules dans les cellules musculaires lissesdes artrioles crbrales. Des calcifications vasculaires sigent dansle pallidum et le noyau dentel. Les limites nosologiques entre lesdeux syndromes prcdents ne sont pas absolues car des pisodesvasculaires crbraux surviennent parfois dans le syndrome deFukuhara.Les points de mutation sont divers : 583 (de G en A) [41], 1642 de Gen A. La mutation 3243 affecte la boucle duridine (ARNtleu (UUR))de lARNt avec une mutation htroplasmique de A G ; les autresmutations affectant la boucle duridine sigent aux nuclotides 3252(de A en G), 3260 (de A en G), 3271 (de T en C), 3291 (de T en C) ;des mutations 5814 (de A en G), 9957 (de T en C), 13513 (de G en A).Dautres mutations sont lorigine de lassociation syndromeMELAS-syndrome MERRF (7512 de T en C, 8356 de T en C). Unedltion de quatre paires de bases dans le cytochrome c [25]caractrise lassociation syndrome MELAS-syndrome parkinsonien,tandis quune mutation de T en C au nuclotide 3308 est prsentedans lassociation syndrome MELAS-ncrose bilatrale du striatum.La biopsie musculaire comporte le plus souvent (mais pas toujours)des RRF. Le dficit biochimique le plus frquent porte sur lecomplexe I et accessoirement sur plusieurs complexes de la chanerespiratoire.Lorigine des accidents vasculaires crbraux, qui sont la marqueclinique du syndrome MELAS, se trouve vraisemblablement dansles dpts granulaires comportant une haute activit de SDH,localiss dans les parois des vaisseaux crbraux. Ces dptsexamins en microscopie lectronique comportent de nombreusesprolifrations mitochondriales.

M I My Ca ou MIMAC

Cet acronyme provient de maternally-inherited adult onset myopathyand cardiomyopathy. Il groupe des cas ressortissant une hrditmaternelle et associant une myopathie mitochondriale, unecardiomyopathie hypertrophique et un dficit en complexes I et IV.Comme le syndrome MELAS, ce syndrome est rattach une

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mutation htroplasmique de A en G du gne de lARNt (ARNtLeu(UUR)). Toutefois, la mutation est en 3260. La gravit estproportionnelle au degr de mutation.Des mutations de 3254 de C en G [52] en 3303 de C en T [97] sontrcemment signales portant galement sur ARNtLeu (UUR).

Mutations ponctuelles diverses

De nombreuses mutations ponctuelles de lADN mitochondrial ontt rcemment dcouvertes, lorigine de manifestations cliniquesdiverses qui peuvent tre approximativement regroupes de la faonsuivante :

les myopathies oculaires dhrdit maternelle avec, dans tous lescas, mutation portant sur lARNt [22, 34, 44, 64, 66, 91, 98], associes parfois des myoclonies [69, 108] ou des atteintes multisystmiques [64] ;

des myopathies diverses, galement dhrdit maternelle, lies un dfaut de lARNt [9, 39, 40, 53, 63, 65, 96, 114, 118]. La myopathie est parfoisassocie une raideur douloureuse des muscles [28] ou unedystonie [99]. Des cas de cardiomyopathie hypertrophique oumultisystmique sont galement connus ;

des formes dintolrance lexercice et de myoglobinurie,essentiellement sporadiques et lies un dfaut du cytochrome b,notes par Andreu dans des publications successives [2, 3, 4].Certaines encphalomyopathies mitochondriales sont galementlies un dfaut gntique de lARNt [27, 46, 47, 59, 68, 71, 94, 109].Lassociation de signes neurologiques divers (surdit, ataxie) undiabte est galement en relation avec des altrations du gne delARNt, ainsi que diverses atteintes multisystmiques [79, 112, 113].La surdit bilatrale est frquente au cours des mitochondriopathies,isolment ou dans le cadre dune encphalomyopathie [100]. Lestudes audiologiques sont en faveur dune origine cochlaire [21]. Ledficit nergtique mitochondrial retentit sur les stries vasculaires etles cellules cilies dont le mtabolisme normalement trs actifspuise du fait de lADN mitochondrial mutant. Au contraire, lespotentiels voqus auditifs ne tmoignent pas dune atteinte centraleprdominante.Les corrlations entre mutations de lADN mitochondrial et lephnotype sont mal tablies et lhtrognit clinique est maldfinie. Il est possible que la mort cellulaire, qui est rarement le faitdune ncrose, soit due un mcanisme dapoptose [63]. La librationde certaines protines mitochondriales (cytochrome c et apoptosisinducing factor) dans le cytoplasme est susceptible dinitier etdactiver la voie apoptotique [54]. La surexpression de p 75, Fas et deCaspase 3 dans les fibres COX ngatives comportant des dficits delADN mitochondrial est en faveur de lapoptose [63]. Le cyto-chrome c ainsi que la dysfonction de la chane respiratoirepourraient activer la voie apoptotique, ce qui en retour inhiberait leniveau de translation mitochondriale et limportation des protinesprcurseurs dorigine nuclaire. Ce cercle vicieux contribuerait lavariabilit des signes cliniques.Le terme de lethal infantile mitochondrial myopathy (LIMM) dfinitun syndrome htrogne runissant diverses acidoses lactiquesnonatales graves, associes un retard de dveloppement, unehypotonie, des signes neurologiques, des RRF, une cardiomyopathie.La mort intervient en quelques mois par troubles respiratoires. Despoints de mutation de sige variable (4317, 15923, 15924) sontprsents sur lARNt.Dans la plupart de ces varits, lanalyse biochimique montre unerduction dactivit des complexes de la chane respiratoire,notamment I, III, IV, tmoignant dune altration globale de lafonction respiratoire. Lensemble des protines mitochondriales estdiminu du fait de lincapacit de leur translation par lARNt. Dansle syndrome MELAS, la mutation de lARNt ne permet pas laproduction dune quantit suffisante dARN ribosomal.Lexpression clinique htrogne des mutations au cours dessyndromes MELAS ou NARP est un argument de plus au conceptselon lequel une mutation isole peut se manifester par desphnotypes varis ou incomplets lis, soit la distribution tissulaire

non homogne des mutations, soit leffet synergique, ct de lamutation primaire, des mutations interactives. Ce concept nouveau,ajout aux notions dhtroplasmie, de sgrgation mitotique, deffetseuil, expliquerait la variabilit clinique.

Encphalomyopathies mitochondrialesdorigine nuclaireSi le nombre de mutations pathognes identifies dans le gnomemitochondrial na cess de crotre ces dernires annes, limplicationde gnes nuclaires dans les dficits de la chane respiratoire est unlment relativement rcent. Trois groupes sont sparer.

MUTATIONS DE GNES NUCLAIRES CODANTPOUR DES SOUS-UNITS DE LA CHANE RESPIRATOIRE

Ce type de mutations est de mieux en mieux tabli pour lesyndrome de Leigh ou encphalopathie ncrosante subaigu delenfant ou de la petite enfance, dhrdit autosomique rcessiveo plusieurs origines molculaires sont maintenant reconnues. Chezun nourrisson, apparat une hypotonie avec des pisodesrespiratoires rpts dapne ou de polypne, entranant une fatigueintense, associs une hmiparsie, une choroathtose, desparalysies oculaires avec nystagmus. Des troubles de la dglutitionou des neuropathies priphriques sont parfois des troublestrompeurs. Lvolution se fait par pousses avec troublesrespiratoires et se termine en quelques annes par la mort. Lalactacidmie est leve. La biopsie musculaire ne montre jamaisdanomalies mitochondriales. Sur le scanner crbral est visible unehypodensit des noyaux gris centraux due une gliose putaminalebilatrale, tendue au tronc crbral, la moelle et au cervelet.Lautopsie montre une ncrose putaminale bilatrale ainsi quunespongiose du cervelet, du tronc crbral et de la moelle pinire.Ces lsions typiques sont la consquence dune altration de lachane respiratoire dans un cerveau en dveloppement [30], quel quesoit le dficit biochimique. Ainsi, le syndrome de Leigh est aussibien caus par un dficit en PDH que par une altration de chacundes complexes de la chane respiratoire, le complexe I et le com-plexe IV tant le plus souvent affects. Le gne en cause peut treaussi bien mitochondrial que nuclaire [48, 69, 86] et lorigine nuclaireet lhomognit du syndrome de Leigh par dficit en COX ont putre montres par tude des cybrides [70, 110].Actuellement, plusieurs causes molculaires ont t identifies [31].Concernant les dficits en complexe IV, deux formes peuvent trediffrencies. Dans un groupe, lactivit du complexe IV est rduitedans tous les tissus [57], alors que dans une population de Canadiensfrancophones, la maladie est associe une expression trs forte dudficit dans le cerveau et dans le foie, restant subnormale dans lemuscle et les fibroblastes [62]. Aucune mutation na pu tre mise envidence par squenage des gnes codant pour les diffrentes sous-units du complexe IV. Par complmentation fonctionnelle du dficitpar transfert de chromosome, le gne SURFI port par lechromosome 9 a t identifi comme lorigine de ces dficits [123] etplusieurs mutations induisant toute la formation de protinestronques ont t trouves chez les diffrents patients affects,amenant considrer que ce gne contrle lassemblage ducomplexe IV.Dautres gnes nuclaires sont impliqus dans le syndrome deLeigh. Une mutation a t identifie chez des patients prsentant undficit en complexe II dans le gne codant pour la sous-unitflavoprotique de la SDH [14]. Des mutations affectent des sous-units du complexe I, notamment dans les gnes NDUFS4 etNDUFS8 [56, 111].

MUTATIONS DANS DES GNES NUCLAIRESENTRANANT DES RARRANGEMENTS COMPLEXES

DE LADN MITOCHONDRIAL

Plusieurs anomalies du gnome mitochondrial conduisant desaffections graves de ladulte ou de lenfant sont identifies commesecondaires des mutations du gnome nuclaire impliquant des

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gnes ncessaires la stabilit ou la rparation du gnomemitochondrial. Il sagit des dpltions et des dltions multiples delADN mitochondrial .

Dpltions de lADN mitochondrial

Elles sont responsables de maladies graves du nouveau-n et delenfant transmission autosomique rcessive. Il ne sagit pas dundficit qualitatif mais quantitatif de lADN mitochondrial, avecdiminution du nombre de molcule dADN dans lensemble destissus [67, 78]. Deux formes cliniques sont connues :

la forme prcoce, la plus grave, avec une dpltion de 98 %, semanifeste ds la naissance par une acidose lactique, accompagnede manifestations hpatiques et rnales. Dabondantes RRF et desfibres COX ngatives sont prsentes dans les muscles. La mort seproduit entre 3 et 11 mois ;

une forme moins prcoce et partielle, avec conservation de 8 36 % dADN rsiduel, dbute entre 5 et 12 mois. Elle est uniquementmyopathique, sans acidose lactique mais avec RRF. Lvolution estplus lente, mais la mort se produit en 1 3 ans.Par fusion de cybrides rho permettant de rtablir un contrlegnomique nuclaire dans des fibroblastes dun patient dplt enADN mitochondrial, on a dmontr [11] lorigine nuclaire de cetteatteinte, mais aucun gne dont le rle est vraisemblablementimportant pour la rplication de lADN mitochondrial na t cejour identifi.

Dltions multiples de lADN mitochondrial

Frquemment retrouves dans des cas familiaux de myopathieoculaire transmission autosomique dominante (alors que la plupartdes myopathies oculaires lies des dltions de lADNmitochondrial sont sporadiques) [92, 93], elles traduisent sans doute undfaut de signal intergnomique impliquant la rplication ou larparation de lADN mitochondrial [19, 79, 80]. Des tudes de liaisonsralises dans des familles avec ophtalmoplgie dhrditautosomique dominante ont permis didentifier plusieurs loci enl0q24, 3pl4-21, 4q43-35 [13, 50, 51, 101]. Dans dautres familles, ces troisloci ont t exclus, ce qui indique une htrognit gntiqueimportante.Ailleurs, elles peuvent se transmettre sur un mode autosomiquercessif. Cest le cas du syndrome MNGIE (atteinte myo-neuro-gastro-intestinale et encphalique), associant de fait uneophtalmoplgie, une dmence avec leucodystrophie, uneneuropathie priphrique, des troubles digestifs svres avecalternance de diarrhe et de pseudo-obstruction intestinale [5] avecRRF et dficit partiel de la COX. Une tude de liaison a identifi lelocus responsable en 22ql3.32-qter [45]. Des mutations faux sens, depetites dltions, des insertions ou des mutations touchant un sitedpissage ont t mises en vidence dans le gne de la thymidinephosphorylase [72].Des dltions multiples ont galement t observes dans certainscas de syndrome de Wolfram [6] qui associe diabte prcoce, surdit,atrophie optique dhrdit autosomique rcessive [7]. Diversesmutations dans le gne WFSI, localis en 4pl6, ont rcemment tidentifies chez diffrents patients prsentant un syndrome deWolfram [42], mais curieusement, aucun ne prsentait danomalie dugnome mitochondrial. Ce gne ntant donc pas seul en cause.

MUTATIONS DANS DES GNES NUCLAIRES CODANTPOUR DES PROTINES PARTICIPANT

AU FONCTIONNEMENT DE LA CHANE RESPIRATOIREMITOCHONDRIALE

Paraplgie spastique avec myopathie mitochondriale

Une forme autosomique rcessive de paraplgie spastique est lieau chromosome 16q24.3 [26]. Son gne a t clon [20]. La protine encause, la paraplgine, est une ATPase localisation mitochondrialequi prsente dimportantes homologies de structure avec les

ATPases AAA de levure qui sont des enzymes protolytiquesmtalloprotases fonction chaperonne. Cette pathologie serait ainsidue un dfaut dimportation dune sous-unit de la chanerespiratoire, depuis sa synthse cytosolique jusqu son intgrationdans la membrane interne. Il est intressant de noter que ce nestqua posteriori quune biopsie musculaire a t ralise chez lespatients porteurs de cette mutation, avec mise en vidence de fibresRRF et COX ngatives, dmontrant ainsi lappartenance au groupedes maladies mitochondriales de cette affection.

Ataxie de Friedreich

La maladie de Friedreich est une entit classique cliniquementdfinie comme une dgnrescence spinocrbelleuse dhrditautosomique rcessive, dbutant dans ladolescence et souventassocie une cardiomyopathie hypertrophique et un diabte.Aucune anomalie morphologique de myopathie mitochondriale nat rapporte. La localisation chromosomique en 9ql3 a permis lamise en vidence dune mutation de type expansion trinuclotidiqueGAA dans le gne de la frataxine [17]. Le caractre mitochondrial decette affection est maintenant reconnu depuis que lon sait que lafrataxine tait une protine mitochondriale implique danslhomostasie du fer et quon a dmontr chez les patients [88] atteintsune baisse dactivit des complexes I, Il et III et de laconitase, cest--dire des protines mitochondriales possdant un noyau fer-soufre.

Maladie de Wilson

Une dgnrescence des noyaux de la base, associe unedgnrescence hpatolenticulaire avec cirrhose par accumulationanormale de cuivre constituent les manifestations cliniques majeuresde la maladie de Wilson, dhrdit autosomique rcessive et lie auchromosome 13ql4-q21. Le transfert anormal du cuivre est d unemutation dans le gne ATP7B [15, 105] qui code pour une ATPasedpendante du cuivre. La localisation mitochondriale de cetteprotine et lexistence dune baisse dactivit du complexe IV de lachane respiratoire qui possde un cytochrome cuivre amnent classer cette maladie parmi les affections mitochondriales [58].Parmi les autres atteintes dhrdit mendlienne, se situent des casdencphalomyopathie, de cardiomyopathie, de myopathie fatale dunourrisson [8] et mme un syndrome de MERRF [10] ou des cas demyoglobinurie familiale rcidivante [73].

Autres atteintes mitochondriales

MYOPATHIE LAZIDOTHYMIDINE (AZT)

Un traitement antirtroviral par la zidovudine ou AZT induit parfoisune myopathie mitochondriale rversible. LAZT est en effet unanalogue de la thymidine qui est alors incorpor dans lADN encours de synthse et dont il interrompt llongation puisquil estincapable de former une liaison avec le nuclotide suivant. Desurcrot, il inhibe, en plus de lADN polymrase virale, lADNpolymrase mitochondrial prsent dans la matrice. Ce phnomneest lorigine dune non-rplication de lADN mitochondrial.Le tableau clinique associe, chez des sidens traits pendantplusieurs mois, des myalgies importantes, une faiblesse musculaireproximale, un taux lev de cratine kinase srique, unlectromyogramme myogne. La biopsie musculaire met envidence des RRF avec dficit en COX. Les RRF sont atrophiques,sassocient quelques signes inflammatoires, une perte enmyofibrille et une surcharge lipidique [24, 37]. Les signes rgressentaprs arrt du traitement.

SYNDROMES OU MALADIES COMPORTANTDES ALTRATIONS MITOCHONDRIALES

Dans des ventualits diverses comportant des anomalies desmitochondries, une origine mitochondriale est possible maisincertaine. Ici sont classs le syndrome dAlpers, dgnrescence

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neuronale progressive poliodystrophique de lenfant, la maladie deMenkes ou trichopoliodystrophie, la maladie de Canavan oudgnrescence spongieuse du nvraxe de Van Bogaert et Bertrand.Des anomalies mitochondriales dont la signification reste prouveront t observes au cours de maladies ou de syndromes trs divers :maladie dAlzheimer, chore de Huntington, maladie de Parkinson.Au cours de la maladie dAlzheimer, des anomalies du couplagephosphorylation-oxydation sont connues, de mme quunerduction de la PDH dans le cortex frontal et occipital. Unerduction du complexe I est galement prsente dans les plaquettes.Des mitochondries altres sont prsentes dans les terminaisonsaxonales un stade prcoce.La chore de Huntington comporte un dficit en complexe IV dansle noyau caud et un dficit en complexe I dans les plaquettes.Des RRF et des dltions de lADN mitochondrial ont t signalesau cours de la maladie de Steinert.La maladie de Parkinson est sans doute lexemple le plus courantdans la mesure o un dficit en complexe I existerait dans lasubstance noire. Il tmoignerait dun facteur environnemental etexiste galement dans les atteintes toxiques exprimentales de lavoie nigrostrie. Cependant, on le rencontre aussi dans les muscleset la part du vieillissement, lui-mme facteur daltrationmitochondriale, reste tablir.Plus hypothtiques, enfin, sont les associations aux cas delipomatose multiple symtrique, de pseudopolyarthritesrhizomliques, de migraines ophtalmiques.Un cas particulier est celui de la myosite inclusions au cours delaquelle des RRF avec dficit partiel en COX sont habituelles [74, 75],ainsi que des anomalies de lADN mitochondrial [29, 89].

MITOCHONDRIES ET VIEILLISSEMENT

Laugmentation exponentielle du nombre des dltions tendues delADN mitochondrial chez le sujet g est bien tablie. Les RRFaugmentent avec lge chez les tmoins [87]. De plus, des myopathiesmitochondriales dbut tardif sont frquentes [49], voquant un vieillissement acclr et laissant penser que des sujets gspeuvent dpasser le seuil de normalit en dveloppant une faiblessemusculaire lie un nombre lev de dltions de lADNmitochondrial. Un processus analogue pourrait expliquer lafrquence des dltions de lADN mitochondrial et des RRF au coursde la myosite inclusions [70].La participation des mitochondries aux processus de vieillissementest certaine. Lactivit de la chane respiratoire dcline lors de lasnescence. Les fibres musculaires colores par la COX se rarfient.Des dltions ou des mutations de lADN mitochondrialapparaissent dans le cerveau avec lge, selon certains ds lenfance.Cette notion a un double intrt, dune part celui dindiquer desmodifications lies lge, dautre part de tenir compte de cesaltrations dans linterprtation de telles anomalies au cours decertaines affections musculaires du sujet g.Il est vraisemblable que lorigine de laltration mitochondrialeprovienne des radicaux libres et des phnomnes de peroxydationqui lseraient lADN mitochondrial ; lactivit des enzymesantioxydantes comme la superoxyde dismutase ou la catalasediminuerait avec lge. Ainsi, lors de la snescence, saccumulentdes altrations progressives de lADN mitochondrial diminuant lescapacits de phosphorylation oxydative. Lextrme sensibilit delADN mitochondrial aux anions superoxydes et aux radicauxoxygnes sexplique par son sige sur la membrane interne de lamitochondrie qui est la source des radicaux oxygnes. De plus,lADN mitochondrial est particulirement fragile en raison de sonfaible pouvoir de rparation et de labsence dhistones.

Possibilits thrapeutiquesLa thrapeutique des encphalomyopathies mitochondriales est,dans lensemble, dcevante [61]. Cependant, un effet favorable dansquelques cas justifie la prescription de mdicaments.

ACTIONS SUR LA FONCTION DE LA CHANERESPIRATOIRE

Le succinate (fournisseur dlectrons du complexe II et favorisant invitro la respiration en prsence dinhibiteurs du complexe I) a uneaction thoriquement slective (2 6 mg/j) dans les dficits slectifsou prdominants en complexe I.

La mnadione (vitamine K3, 20 80 mg/j) et lascorbate (vita-mine C, 4 5 mg/j) ont une action sur le dficit en complexe III (li une mutation du cytochrome b) [33]. Ces deux produits ont poureffet thorique de franchir le bloc mtabolique du complexe III. Lamnadione agit en tant quaccepteur dlectrons venus du com-plexe I, tandis que lascorbate est un donneur dlectrons aucomplexe IV.

Le coenzyme Q (ubiquinone) est un composant de la chanerespiratoire recevant des lectrons des complexes I et II et lesdonnant au complexe III. Ladministration orale dubiquinone(100 150 mg/j) est bnfique dans des cas de syndrome de Kearnset Sayre, de dficit en complexe I ou en coenzyme Q.

La riboflavine (100 300 mg/j), associe la nicotinamide, amliorela faiblesse deffort du syndrome MELAS [82].

Certains produits ont un effet sur les peroxydes toxiques et lesradicaux libres, consquence du bloc sur le transport dlectrons. Lavitamine E (tocophrol 400 1 000 UI/j), lascorbate, lubiquinonesont ainsi utilisables. Dautre part, les glucocorticodes inhibent lesphospholipases qui prsident la peroxydation des lipides.

Le dichloroactate, activateur de la PDH, rduit lacidose lactiquemais avec peu deffet sur lintolrance lexercice [36]. La thiamine,cofacteur de la PDH, diminue galement lacidose lactique.

Enfin, comme le dficit de la chane respiratoire a des consquencessur la btaoxydation, il est justifi dassocier des doses modres deL-carnitine et de prescrire un rgime pauvre en graisses. Lacratine [106] augmenterait la tolrance lexercice en augmentant letaux de phosphocratine, donc le mtabolisme anarobie.

EXERCICE PHYSIQUE

Il est parfois bnfique dans les dficits mitochondriaux [103]. Ilaugmente la capacit oxydative, en particulier pour laphosphorylation oxydative, alors que linactivit laggrave.

STRATGIE LSION-RGNRATION

Il a t propos, dans des cas de mutation de lADN mitochondrial,de provoquer une rgnration dADN mitochondrial normal partir des cellules satellites qui rgnrent aprs lsion musculaire.En effet, chez des patients avec une grande quantit dADNmitochondrial mutant dans les cellules musculaires mais pas dansles cellules satellites, la restauration dune activit normale de COXse produit aprs biopsie musculaire ou instillation locale debupivacane toxique [23, 95]. De mme, un dplacement de gnes (geneshifting) sobserve aprs exercices excentriques et concentriques [102].

Conclusion

Cet article, sil apparat encore mal dlimit et htrogne, apporte uneperspective originale sur nombre datteintes du systme nerveuxjusquici mal comprises, quil sagisse dencphalopathies nonatalescomplexes, de syndromes crbelleux combins dallure dgnrative,dophtalmoplgies chroniques, dpilepsies-myoclonies associes unesmiologie neurologique, daccidents vasculaires crbraux du sujetjeune caractre familial. Leur classification nest pas dfinitive maisles donnes de la gntique molculaire clarifient et runissentbeaucoup de faits en apparence diffrents, que le point de dpart soit unealtration propre de lADN mitochondrial, un signal dfectueuxintergnomique ou, plus rarement, un dfaut de lADN nuclaire.

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