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nNOS

dystrophine

- sarcoglycane- dystroglycane

- dystroglycane

laminine -2(mérosine)

matriceextracellulaire

lame basale

membrane cellulaire

(sarcolemme)

cytoplasme(sarcoplasme)

- sarcoglycane

- sarcoglycane

- sarcoglycane

syntrophines

ysferline

dystrobrévine

NO synthase

sarcospane

actine

La dystrophie musculaire de Duchenne est caractérisée par une absence totale de dystrophine, alors que dans la dystrophie musculaire de Becker, la dystrophine est soit de taille anormale, soit produite en quantité réduite, soit les deux.

Dystrophies musculaires de Duchenne (dmd) et de becker (dmb) > À quoi sont-elles dues ?> À quoi sont-elles dues ?

La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fi bre musculaire. Elle est associée à un complexe de protéines (DAP : glycoprotéinesassociées à la dystrophine) qui relient à travers la membrane cellulaire, l’intérieur de la fi bre musculaire (fi laments d'actine) à l’extérieur (matrice extracellulaire).L’absence ou un défaut de dystrophine déstabilise cetéchafaudage ce qui fragilise la fi bre musculaire etsa membrane.

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Plus d'infos dans les "Avancées de la recherche dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker"

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La DMD résulte de mutations dans le gène de la dystrophine. Dans 65 % des cas, il s’agit de délétions d’un ou plusieurs exons provoquant un décalage du cadre de lecture : la dystrophine n’est pas synthétisée.

ARNpré-messager

ARN messager

DystrophinePas de dystrophine

Épissage normal de l’ARN messager de la dystrophine.

épissage

Dystrophine raccourcie mais fonctionnelle

Avec le saut d’exon

Décalage du cadre de lecture

Pour induire un saut d’exon, les chercheurs utilisent des petits ARN artifi ciels anti-sens(oligonucléotides anti-sens) spécifi ques des exons à exclure.Le saut d'exon rétablit une continuité du message. saut de l’exon 51

provoqué par lesoligonucléotidesanti-sens ciblés

L’éterplirsen (ou exondys51TM) pour le saut de l’exon 51> Quatre essais en cours aux États-Unis.> Une autorisation de mise sur le marché aux

États-Unis.

Le SRP-4053 et le SRP-4045 pour les sauts des exons 53 et 45 respectivement> Trois essais internationaux en cours, y compris en

France.

Le NS-065/NCNP-01 pour le saut de l’exon 53> À l’essai au Canada et aux États-Unis chez 16

participants.

Le DS-5141b pour le saut de l’exon 45> À l’essai au Japon chez 6 participants.

Le saut d’exon a pour objectif de rattraper un cadre de lecture fonctionnel en éliminant (“sautant ”) un ou plusieurs exons de l’ARN muté. La dystrophine produite est raccourcie, mais fonctionnelle.

Dystrophie musculaire de Duchenne (dmd) > Le saut d'exon> Le saut d'exon

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Plus d'infos dans les "Avancées de la recherche dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker"

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nts L’ataluren (ou TranslarnaTM ou PTC 124)

> Quatre essais internationaux en cours y compris en France.

> Une autorisation de mise sur le marché conditionnelle en Europe : le TranslarnaTM s’adresse aux personnes atteintes de DMD, âgés de plus de 5 ans, ambulantes et porteuses d’une anomalie du gène DMD de type "codon stop".

> Un registre de suivi des patients traités avec le TranslarnaTM (PTC Pass) (Europe y-compris la France), recueille des données supplémentaires sur le TranslarnaTM en pratique clinique.

L’ataluren® (ou PTC124) est un composé utilisé dans le traitement des maladies génétiques liées à des mutations dites “stop“ ou “non-sens“. Ce type de mutation conduit à la formation d’un codon “stop“ prématuré dans l’ARN messager.

On estime que 15 % des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ont des mutations “stop“ ou “non-sens“.

L’ataluren® a la capacité de forcer la lecture de ces codons “stop“ prématurés (on parle de “translecture“) et de restaurer ainsi la production d’une dystrophine entière et fonctionnelle.

Dystrophies musculaires de Duchenne (dmd) et de becker (dmb) > Translecture > Translecture des codons stop à l'essai des codons stop à l'essai

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Plus d'infos dans les "Avancées de la recherche dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker"

Étape 1 : le gène responsable de la maladie est identifié et séquencé ; le but étant de le remplacer par le gène sain.

Étape 2 : un vecteur viral est utilisé pour introduire le gène sain dans le noyau de la cellule et remplacer le gène déficient.

Étape 3 : les cellules à traiter sont extraites de l'organisme; on leur transfère le gène-médicament via le virus associés aux adénovirus (AAV).

Étape 4 : les cellules corrigées sont réinjectées dans le malade.

Gène déficient

Étape 3 bis : le gène médicament est directement apporté par injection intra-musculaire ou par voie sanguine dans l’organisme. Il devra pénétrer lui-même jusqu’au noyau des cellules.

Gène sain

In vivoEx vivo

Cellule corrigée Cellule corrigéeCellules à traiter

Vecteur

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nts Apporter une micro-dystrophine

> Un essai en cours aux États-Unis chez

2 participants atteints de DMD.

Apporter un anti-myostatine> Un essai en cours aux États-Unis chez

9 participants atteints de BMD.

> Un essai en cours aux États-Unis chez

6 participants atteints de DMD.

Dystrophie musculaire de Duchenne (dmd) > Thérapie génique à l'essai > Thérapie génique à l'essai

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Plus d'infos dans les "Avancées de la recherche dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker"

Diminuer le stress oxydatif

dans la DMD

• L’idébénone

Prévenir l’atteinte cardiaque

dans la DMD

• Les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

• L’éplérénone et la spironolactone

• Le riméporide

Améliorer la fonction motrice

dans la DMD et la BMD

• La citrulline et la metformine

• L’épicatéchine (anti-oxydant)

Inducteur de l’expression de

l’utrophine dans la DMD

• L’ezutromid (ou SMT C1100)

Anti-fi brotique dans la DMD

• Le HT-100

• Le tamoxifène

• Le pamrevlumab (ou FG-3019)

Améliorer la force musculaire

dans la DMD

• Les inhibiteurs de la synthétase de la prostaglandine hématopoïétique (TAS-205)

• Les Rycals

Anti-myostatine dans la DMD

• Le PF-06252616

• Le BMS-986089

• Le givinostat

CŒURMUSCLE

SQUELETTIQUE

Réduire l’infl ammation

dans la DMD

• Les corticoïdes (Emfl azaTM...)

• Les anti-infl ammatoires non stéroïdiens (CAT-1004, vamolorone)

Dystrophies musculaires de Duchenne (dmd) et de becker (dmb) > Traitements médicamenteux à l'essai> Traitements médicamenteux à l'essai