avancées les dystrophies musculaires de duchenne (dmd) …
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Mai 2017
Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de
Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine
geacuteneacutetique qui touchent lrsquoensemble des muscles Seuls les
hommes en sont atteints (sauf dans des cas tregraves
exceptionnels) La DMD se manifeste par une faiblesse
musculaire progressive qui apparait dans lenfance la
BMD par une faiblesse musculaire preacutedominant aux
jambes et apparaissant dans lenfance ou ladolescence
voire plus tard
Ce document publieacute agrave lrsquooccasion des Journeacutees des
Familles 2017 de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon preacutesente les actualiteacutes
de la recherche dans les dystrophies musculaires de
Duchenne et de Becker colloques internationaux eacutetudes
ou essais cliniques en cours publications scientifiques et
meacutedicales Il est teacuteleacutechargeable sur le site internet de
lrsquoAFM-Teacuteleacutethon ougrave se trouvent aussi drsquoautres informations
concernant les domaines scientifiques meacutedicaux
psychologiques sociaux ou techniques dans les
dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Dystrophie musculaire de Duchenne WEB wwwafm-telethonfr gt Concerneacute par la maladie gt Dystrophie musculaire de Becker
AvanCeacutees dans les
dystrophies musculaires
de Duchenne et de Becker
gt myopathie de Duchenne (DMD) gt myopathie de Duchenne de Boulogne
gt Duchenne muscular dystrophy gt myopathie de Becker (BMD) gt Becker muscular dystrophy
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 6
Congregraves international des maladies neuromusculaires 6 Congregraves international de la World Muscle Society 6 Confeacuterence Action Duchenne 6 Ateliers de travail de lrsquoENMC 6 Confeacuterence annuelle Parent Project Muscular Dystrophy 6
Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 7
Des bases de donneacutees 7 Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque 7 Des eacutetudes drsquohistoire naturelle 8
En France 8 Agrave lrsquoeacutetranger 8
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 9
La theacuterapie geacutenique 9 Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine 10 Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 10
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) 11 Une AMM conditionnelle en Europe 13 Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme 13
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant 14 Ameacuteliorer la fonction motrice 14
La citrulline et la metformine 14 Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne 15
Les sauts drsquoexons 15 Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM) 15 Le SRP-4053 et le SRP-4045 16 Le NS-065NCNP-01 17 Le DS-5141b 18
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) 18 Des essais de theacuterapie cellulaire en cours 19 Reacuteduire la fibrose 20
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire 20 Le HT-100 20 Le tamoxifegravene 20 Le pamrevlumab (FG-3019) 20
Les anti-myostatines 21 Le PF-06252616 21 Le BMS-986089 21 Le givinostat 22 Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 23
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque 23
Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Serge Braun Directeur scientifique de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry France Pieacutetri-Rouxel Institut de Myologie Hocircpital Pitieacute-Salpeacutetriegravere Paris
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine 23 Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone 24 Le rimeacuteporide 24
Ameacuteliorer la force musculaire 25 Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique 25 Les Rycalsreg 25
Reacuteduire lrsquoinflammation 26 Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes 26 Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis 26 Des essais des corticoiumldes en cours 26 Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens 27
Diminuer le stress oxydatif 28 Lrsquoideacutebeacutenone 28
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 30
Un taux de dystrophine minimum 30 Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique 30 Le systegraveme CRISPRCas9 30 Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo 31 Le saut de plusieurs exons 32
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 33
Des gegravenes modificateurs 33 Des marqueurs biologiques 33 Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine 34 LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur 34 Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais 35
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Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine geacuteneacutetique agrave transmission reacutecessive lieacutee au chromosome X seuls les garccedilons et les hommes ayant lanomalie sur leur chromosome X sont atteints Les femmes qui ont un chromosome X porteur dune anomalie dans le gegravene DMD ne preacutesentent en geacuteneacuteral pas de symptocircme mais ce chromosome X avec lanomalie peut se transmettre agrave leur descendance (garccedilon atteint fille transmettrice) Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont dues agrave des anomalies dans le gegravene DMD localiseacute sur le chromosome X et qui code une proteacuteine la dystrophine La maladie de Duchenne est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent labsence de dystrophine fonctionnelle La maladie de Becker est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent un deacuteficit partiel en dystrophine etou une production dune dystrophine de taille anormale partiellement fonctionnelle La dystrophine est une proteacuteine allongeacutee en bacircton qui est localiseacutee sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire Elle est associeacutee par une de ses deux extreacutemiteacutes agrave des proteacuteines qui forment un complexe le complexe DAP (pour laquo dystrophin associated proteins raquo) agrave travers la membrane cellulaire et en lien avec lrsquoexteacuterieur de la fibre musculaire (la matrice extracellulaire) A lrsquoautre extreacutemiteacute la dystrophine est lieacutee agrave la proteacuteine actine impliqueacutee agrave lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire dans la contraction Cet eacutechafaudage constitue un lien meacutecanique essentiel agrave lrsquointeacutegriteacute des fibres et donc de lrsquoensemble du tissu musculaire Lrsquoabsence de dystrophine (pour la DMD) son deacuteficit partiel etou la reacuteduction de sa taille (pour la BMD) rendent le complexe DAP instable et la membrane des fibres musculaires plus fragile Les cellules musculaires vont alors srsquoabicircmer au cours des processus de contraction et finissent par se neacutecroser Un meacutecanisme de reacutegeacuteneacuteration des fibres musculaires se deacuteveloppe parallegravelement agrave partir de cellules souches (les cellules satellites) du muscle Ces cycles de neacutecroses et de reacutegeacuteneacuteration des cellules musculaires constituent un pheacutenomegravene dit de laquo dystrophie musculaire raquo Lrsquoalteacuteration de la force musculaire qui reacutesulte du processus dystrophique rend les mouvements moins amples et moins nombreux Certains muscles saffaiblissent plus vite ou plus que dautres entrainant un deacuteseacutequilibre de force Lutilisation dautres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires modifie la gestuelle En labsence de prise en charge le manque de mouvements etou les postures de compensation etou le deacuteseacutequilibre de force entre diffeacuterents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles (reacutetractions musculo-tendineuses) ainsi que lenraidissement progressif de certaines articulations et de leurs ligaments (deacuteformations orthopeacutediques)
Une maladie est dite rare quand elle touche moins dune personne sur 2 000 Les maladies rares font
lobjet dune politique de santeacute publique commune dans les
domaines de la recherche de linformation et de la prise en
charge
Les maladies geacuteneacutetiques sont des maladies dues agrave des
anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui deacutetermine le
fonctionnement biologique de notre organisme Cette
information est preacutesente dans nos cellules sous forme de
chromosomes elle nous est transmise par nos parents et nous
la transmettons agrave nos enfants Cest pourquoi les maladies
geacuteneacutetiques sont souvent familiales cest-agrave-dire quil peut y
avoir plusieurs membres dune mecircme famille atteints par la
maladie geacuteneacutetique
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muscle faisceau musculaire
cellule (ou fibre)
musculaire
myofibrille
La dystrophine est localiseacutee sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire Elle est associeacutee agrave un complexe de proteacuteines (DAG glycoproteacuteines associeacutees agrave la dystrophine) qui relie agrave travers la membrane cellulaire lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire (actine) agrave lrsquoexteacuterieur (matrice extracellulaire) Lrsquoabsence de dystrophine deacutestabilise cette interaction et par conseacutequent fragilise la membrane de la fibre musculaire La membrane musculaire fragiliseacutee reacutesiste mal aux contraintes imposeacutees lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est deacutetruite libeacuterant des enzymes musculaires dans le sang
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Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters
Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours
Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements
Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip
Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique
de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le
deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle
finance et dirige des programmes de recherche
scientifiques informe et soutient les familleshellip
WEB wwwactionduchenneorg
LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le
domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres
internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une theacutematique donneacutee
WEB wwwenmcorg
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
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7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
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15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
2 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Sommaire Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 6
Congregraves international des maladies neuromusculaires 6 Congregraves international de la World Muscle Society 6 Confeacuterence Action Duchenne 6 Ateliers de travail de lrsquoENMC 6 Confeacuterence annuelle Parent Project Muscular Dystrophy 6
Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 7
Des bases de donneacutees 7 Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque 7 Des eacutetudes drsquohistoire naturelle 8
En France 8 Agrave lrsquoeacutetranger 8
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 9
La theacuterapie geacutenique 9 Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine 10 Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 10
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) 11 Une AMM conditionnelle en Europe 13 Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme 13
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant 14 Ameacuteliorer la fonction motrice 14
La citrulline et la metformine 14 Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne 15
Les sauts drsquoexons 15 Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM) 15 Le SRP-4053 et le SRP-4045 16 Le NS-065NCNP-01 17 Le DS-5141b 18
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) 18 Des essais de theacuterapie cellulaire en cours 19 Reacuteduire la fibrose 20
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire 20 Le HT-100 20 Le tamoxifegravene 20 Le pamrevlumab (FG-3019) 20
Les anti-myostatines 21 Le PF-06252616 21 Le BMS-986089 21 Le givinostat 22 Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 23
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque 23
Reacutedaction Myoinfo Deacutepartement dinformation sur les maladies neuromusculaires de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry Validation Serge Braun Directeur scientifique de lAFM-Teacuteleacutethon Eacutevry France Pieacutetri-Rouxel Institut de Myologie Hocircpital Pitieacute-Salpeacutetriegravere Paris
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3 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine 23 Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone 24 Le rimeacuteporide 24
Ameacuteliorer la force musculaire 25 Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique 25 Les Rycalsreg 25
Reacuteduire lrsquoinflammation 26 Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes 26 Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis 26 Des essais des corticoiumldes en cours 26 Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens 27
Diminuer le stress oxydatif 28 Lrsquoideacutebeacutenone 28
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 30
Un taux de dystrophine minimum 30 Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique 30 Le systegraveme CRISPRCas9 30 Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo 31 Le saut de plusieurs exons 32
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 33
Des gegravenes modificateurs 33 Des marqueurs biologiques 33 Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine 34 LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur 34 Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais 35
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4 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine geacuteneacutetique agrave transmission reacutecessive lieacutee au chromosome X seuls les garccedilons et les hommes ayant lanomalie sur leur chromosome X sont atteints Les femmes qui ont un chromosome X porteur dune anomalie dans le gegravene DMD ne preacutesentent en geacuteneacuteral pas de symptocircme mais ce chromosome X avec lanomalie peut se transmettre agrave leur descendance (garccedilon atteint fille transmettrice) Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont dues agrave des anomalies dans le gegravene DMD localiseacute sur le chromosome X et qui code une proteacuteine la dystrophine La maladie de Duchenne est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent labsence de dystrophine fonctionnelle La maladie de Becker est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent un deacuteficit partiel en dystrophine etou une production dune dystrophine de taille anormale partiellement fonctionnelle La dystrophine est une proteacuteine allongeacutee en bacircton qui est localiseacutee sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire Elle est associeacutee par une de ses deux extreacutemiteacutes agrave des proteacuteines qui forment un complexe le complexe DAP (pour laquo dystrophin associated proteins raquo) agrave travers la membrane cellulaire et en lien avec lrsquoexteacuterieur de la fibre musculaire (la matrice extracellulaire) A lrsquoautre extreacutemiteacute la dystrophine est lieacutee agrave la proteacuteine actine impliqueacutee agrave lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire dans la contraction Cet eacutechafaudage constitue un lien meacutecanique essentiel agrave lrsquointeacutegriteacute des fibres et donc de lrsquoensemble du tissu musculaire Lrsquoabsence de dystrophine (pour la DMD) son deacuteficit partiel etou la reacuteduction de sa taille (pour la BMD) rendent le complexe DAP instable et la membrane des fibres musculaires plus fragile Les cellules musculaires vont alors srsquoabicircmer au cours des processus de contraction et finissent par se neacutecroser Un meacutecanisme de reacutegeacuteneacuteration des fibres musculaires se deacuteveloppe parallegravelement agrave partir de cellules souches (les cellules satellites) du muscle Ces cycles de neacutecroses et de reacutegeacuteneacuteration des cellules musculaires constituent un pheacutenomegravene dit de laquo dystrophie musculaire raquo Lrsquoalteacuteration de la force musculaire qui reacutesulte du processus dystrophique rend les mouvements moins amples et moins nombreux Certains muscles saffaiblissent plus vite ou plus que dautres entrainant un deacuteseacutequilibre de force Lutilisation dautres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires modifie la gestuelle En labsence de prise en charge le manque de mouvements etou les postures de compensation etou le deacuteseacutequilibre de force entre diffeacuterents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles (reacutetractions musculo-tendineuses) ainsi que lenraidissement progressif de certaines articulations et de leurs ligaments (deacuteformations orthopeacutediques)
Une maladie est dite rare quand elle touche moins dune personne sur 2 000 Les maladies rares font
lobjet dune politique de santeacute publique commune dans les
domaines de la recherche de linformation et de la prise en
charge
Les maladies geacuteneacutetiques sont des maladies dues agrave des
anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui deacutetermine le
fonctionnement biologique de notre organisme Cette
information est preacutesente dans nos cellules sous forme de
chromosomes elle nous est transmise par nos parents et nous
la transmettons agrave nos enfants Cest pourquoi les maladies
geacuteneacutetiques sont souvent familiales cest-agrave-dire quil peut y
avoir plusieurs membres dune mecircme famille atteints par la
maladie geacuteneacutetique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
5 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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muscle faisceau musculaire
cellule (ou fibre)
musculaire
myofibrille
La dystrophine est localiseacutee sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire Elle est associeacutee agrave un complexe de proteacuteines (DAG glycoproteacuteines associeacutees agrave la dystrophine) qui relie agrave travers la membrane cellulaire lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire (actine) agrave lrsquoexteacuterieur (matrice extracellulaire) Lrsquoabsence de dystrophine deacutestabilise cette interaction et par conseacutequent fragilise la membrane de la fibre musculaire La membrane musculaire fragiliseacutee reacutesiste mal aux contraintes imposeacutees lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est deacutetruite libeacuterant des enzymes musculaires dans le sang
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
6 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters
Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours
Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements
Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip
Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique
de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le
deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle
finance et dirige des programmes de recherche
scientifiques informe et soutient les familleshellip
WEB wwwactionduchenneorg
LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le
domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres
internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une theacutematique donneacutee
WEB wwwenmcorg
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
3 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine 23 Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone 24 Le rimeacuteporide 24
Ameacuteliorer la force musculaire 25 Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique 25 Les Rycalsreg 25
Reacuteduire lrsquoinflammation 26 Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes 26 Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis 26 Des essais des corticoiumldes en cours 26 Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens 27
Diminuer le stress oxydatif 28 Lrsquoideacutebeacutenone 28
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 30
Un taux de dystrophine minimum 30 Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique 30 Le systegraveme CRISPRCas9 30 Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo 31 Le saut de plusieurs exons 32
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker 33
Des gegravenes modificateurs 33 Des marqueurs biologiques 33 Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine 34 LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur 34 Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais 35
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
4 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine geacuteneacutetique agrave transmission reacutecessive lieacutee au chromosome X seuls les garccedilons et les hommes ayant lanomalie sur leur chromosome X sont atteints Les femmes qui ont un chromosome X porteur dune anomalie dans le gegravene DMD ne preacutesentent en geacuteneacuteral pas de symptocircme mais ce chromosome X avec lanomalie peut se transmettre agrave leur descendance (garccedilon atteint fille transmettrice) Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont dues agrave des anomalies dans le gegravene DMD localiseacute sur le chromosome X et qui code une proteacuteine la dystrophine La maladie de Duchenne est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent labsence de dystrophine fonctionnelle La maladie de Becker est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent un deacuteficit partiel en dystrophine etou une production dune dystrophine de taille anormale partiellement fonctionnelle La dystrophine est une proteacuteine allongeacutee en bacircton qui est localiseacutee sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire Elle est associeacutee par une de ses deux extreacutemiteacutes agrave des proteacuteines qui forment un complexe le complexe DAP (pour laquo dystrophin associated proteins raquo) agrave travers la membrane cellulaire et en lien avec lrsquoexteacuterieur de la fibre musculaire (la matrice extracellulaire) A lrsquoautre extreacutemiteacute la dystrophine est lieacutee agrave la proteacuteine actine impliqueacutee agrave lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire dans la contraction Cet eacutechafaudage constitue un lien meacutecanique essentiel agrave lrsquointeacutegriteacute des fibres et donc de lrsquoensemble du tissu musculaire Lrsquoabsence de dystrophine (pour la DMD) son deacuteficit partiel etou la reacuteduction de sa taille (pour la BMD) rendent le complexe DAP instable et la membrane des fibres musculaires plus fragile Les cellules musculaires vont alors srsquoabicircmer au cours des processus de contraction et finissent par se neacutecroser Un meacutecanisme de reacutegeacuteneacuteration des fibres musculaires se deacuteveloppe parallegravelement agrave partir de cellules souches (les cellules satellites) du muscle Ces cycles de neacutecroses et de reacutegeacuteneacuteration des cellules musculaires constituent un pheacutenomegravene dit de laquo dystrophie musculaire raquo Lrsquoalteacuteration de la force musculaire qui reacutesulte du processus dystrophique rend les mouvements moins amples et moins nombreux Certains muscles saffaiblissent plus vite ou plus que dautres entrainant un deacuteseacutequilibre de force Lutilisation dautres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires modifie la gestuelle En labsence de prise en charge le manque de mouvements etou les postures de compensation etou le deacuteseacutequilibre de force entre diffeacuterents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles (reacutetractions musculo-tendineuses) ainsi que lenraidissement progressif de certaines articulations et de leurs ligaments (deacuteformations orthopeacutediques)
Une maladie est dite rare quand elle touche moins dune personne sur 2 000 Les maladies rares font
lobjet dune politique de santeacute publique commune dans les
domaines de la recherche de linformation et de la prise en
charge
Les maladies geacuteneacutetiques sont des maladies dues agrave des
anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui deacutetermine le
fonctionnement biologique de notre organisme Cette
information est preacutesente dans nos cellules sous forme de
chromosomes elle nous est transmise par nos parents et nous
la transmettons agrave nos enfants Cest pourquoi les maladies
geacuteneacutetiques sont souvent familiales cest-agrave-dire quil peut y
avoir plusieurs membres dune mecircme famille atteints par la
maladie geacuteneacutetique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
5 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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muscle faisceau musculaire
cellule (ou fibre)
musculaire
myofibrille
La dystrophine est localiseacutee sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire Elle est associeacutee agrave un complexe de proteacuteines (DAG glycoproteacuteines associeacutees agrave la dystrophine) qui relie agrave travers la membrane cellulaire lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire (actine) agrave lrsquoexteacuterieur (matrice extracellulaire) Lrsquoabsence de dystrophine deacutestabilise cette interaction et par conseacutequent fragilise la membrane de la fibre musculaire La membrane musculaire fragiliseacutee reacutesiste mal aux contraintes imposeacutees lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est deacutetruite libeacuterant des enzymes musculaires dans le sang
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
6 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters
Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours
Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements
Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip
Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique
de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le
deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle
finance et dirige des programmes de recherche
scientifiques informe et soutient les familleshellip
WEB wwwactionduchenneorg
LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le
domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres
internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une theacutematique donneacutee
WEB wwwenmcorg
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
4 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont des maladies rares drsquoorigine geacuteneacutetique agrave transmission reacutecessive lieacutee au chromosome X seuls les garccedilons et les hommes ayant lanomalie sur leur chromosome X sont atteints Les femmes qui ont un chromosome X porteur dune anomalie dans le gegravene DMD ne preacutesentent en geacuteneacuteral pas de symptocircme mais ce chromosome X avec lanomalie peut se transmettre agrave leur descendance (garccedilon atteint fille transmettrice) Les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD) sont dues agrave des anomalies dans le gegravene DMD localiseacute sur le chromosome X et qui code une proteacuteine la dystrophine La maladie de Duchenne est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent labsence de dystrophine fonctionnelle La maladie de Becker est lieacutee agrave des anomalies dans le gegravene DMD qui entraicircnent un deacuteficit partiel en dystrophine etou une production dune dystrophine de taille anormale partiellement fonctionnelle La dystrophine est une proteacuteine allongeacutee en bacircton qui est localiseacutee sous la membrane cellulaire de la fibre musculaire Elle est associeacutee par une de ses deux extreacutemiteacutes agrave des proteacuteines qui forment un complexe le complexe DAP (pour laquo dystrophin associated proteins raquo) agrave travers la membrane cellulaire et en lien avec lrsquoexteacuterieur de la fibre musculaire (la matrice extracellulaire) A lrsquoautre extreacutemiteacute la dystrophine est lieacutee agrave la proteacuteine actine impliqueacutee agrave lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire dans la contraction Cet eacutechafaudage constitue un lien meacutecanique essentiel agrave lrsquointeacutegriteacute des fibres et donc de lrsquoensemble du tissu musculaire Lrsquoabsence de dystrophine (pour la DMD) son deacuteficit partiel etou la reacuteduction de sa taille (pour la BMD) rendent le complexe DAP instable et la membrane des fibres musculaires plus fragile Les cellules musculaires vont alors srsquoabicircmer au cours des processus de contraction et finissent par se neacutecroser Un meacutecanisme de reacutegeacuteneacuteration des fibres musculaires se deacuteveloppe parallegravelement agrave partir de cellules souches (les cellules satellites) du muscle Ces cycles de neacutecroses et de reacutegeacuteneacuteration des cellules musculaires constituent un pheacutenomegravene dit de laquo dystrophie musculaire raquo Lrsquoalteacuteration de la force musculaire qui reacutesulte du processus dystrophique rend les mouvements moins amples et moins nombreux Certains muscles saffaiblissent plus vite ou plus que dautres entrainant un deacuteseacutequilibre de force Lutilisation dautres muscles pour pallier la faiblesse de certains groupes musculaires modifie la gestuelle En labsence de prise en charge le manque de mouvements etou les postures de compensation etou le deacuteseacutequilibre de force entre diffeacuterents muscles favorisent le raccourcissement de certains muscles (reacutetractions musculo-tendineuses) ainsi que lenraidissement progressif de certaines articulations et de leurs ligaments (deacuteformations orthopeacutediques)
Une maladie est dite rare quand elle touche moins dune personne sur 2 000 Les maladies rares font
lobjet dune politique de santeacute publique commune dans les
domaines de la recherche de linformation et de la prise en
charge
Les maladies geacuteneacutetiques sont des maladies dues agrave des
anomalies de lADN cest-agrave-dire de linformation qui deacutetermine le
fonctionnement biologique de notre organisme Cette
information est preacutesente dans nos cellules sous forme de
chromosomes elle nous est transmise par nos parents et nous
la transmettons agrave nos enfants Cest pourquoi les maladies
geacuteneacutetiques sont souvent familiales cest-agrave-dire quil peut y
avoir plusieurs membres dune mecircme famille atteints par la
maladie geacuteneacutetique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
5 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
muscle faisceau musculaire
cellule (ou fibre)
musculaire
myofibrille
La dystrophine est localiseacutee sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire Elle est associeacutee agrave un complexe de proteacuteines (DAG glycoproteacuteines associeacutees agrave la dystrophine) qui relie agrave travers la membrane cellulaire lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire (actine) agrave lrsquoexteacuterieur (matrice extracellulaire) Lrsquoabsence de dystrophine deacutestabilise cette interaction et par conseacutequent fragilise la membrane de la fibre musculaire La membrane musculaire fragiliseacutee reacutesiste mal aux contraintes imposeacutees lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est deacutetruite libeacuterant des enzymes musculaires dans le sang
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
6 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters
Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours
Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements
Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip
Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique
de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le
deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle
finance et dirige des programmes de recherche
scientifiques informe et soutient les familleshellip
WEB wwwactionduchenneorg
LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le
domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres
internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une theacutematique donneacutee
WEB wwwenmcorg
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
5 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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muscle faisceau musculaire
cellule (ou fibre)
musculaire
myofibrille
La dystrophine est localiseacutee sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire Elle est associeacutee agrave un complexe de proteacuteines (DAG glycoproteacuteines associeacutees agrave la dystrophine) qui relie agrave travers la membrane cellulaire lrsquointeacuterieur de la fibre musculaire (actine) agrave lrsquoexteacuterieur (matrice extracellulaire) Lrsquoabsence de dystrophine deacutestabilise cette interaction et par conseacutequent fragilise la membrane de la fibre musculaire La membrane musculaire fragiliseacutee reacutesiste mal aux contraintes imposeacutees lors de la contraction musculaire et la fibre musculaire est deacutetruite libeacuterant des enzymes musculaires dans le sang
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
6 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters
Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours
Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements
Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip
Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique
de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le
deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle
finance et dirige des programmes de recherche
scientifiques informe et soutient les familleshellip
WEB wwwactionduchenneorg
LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le
domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres
internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une theacutematique donneacutee
WEB wwwenmcorg
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
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15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
6 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutevegravenements meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Congregraves international des maladies neuromusculaires Le 14egraveme Congregraves international des maladies neuromusculaires (ICNMD 2016) a reacuteuni plus de mille meacutedecins et chercheurs agrave Toronto (Canada) du 5 au 9 juillet 2016 Il a eacuteteacute lrsquooccasion de faire le point sur la recherche fondamentale et clinique dans les maladies neuromusculaires y compris dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Congregraves international de la W orld M uscle Society A lrsquooccasion du 21egraveme congregraves international de la World Muscle Society (WMS 2016) qui srsquoest deacuterouleacute du 4 au 8 octobre 2016 agrave Grenade (Espagne) les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ont fait lrsquoobjet de plusieurs sessions ou symposiums (symposium PTC therapeutics symposium Sarepta Therapeuticshellip) Les thegravemes abordeacutes ont concerneacute en particulier les meacutethodes de quantification de la dystrophine les outils drsquoeacutevaluation les essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Beckerhellip La theacutematique des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker a eacutegalement fait lrsquoobjet de plusieurs posters
Confeacuterence Act ion D uchenne La 14egraveme confeacuterence internationale Action Duchenne a eacuteteacute organiseacutee par lrsquoassociation britannique Action Duchenne les 11 et 12 novembre 2016 agrave Birmingham (Royaume-Uni) Elle a reacuteuni pregraves de 450 familles meacutedecins chercheurs industries pharmaceutiques pour faire le point sur la recherche geacuteneacutetique et les soins dans les dystrophies de Duchenne et de Becker ainsi que sur les essais cliniques en cours
Ateliers de travail de lrsquoENMC Un atelier de travail (ou workshop) organiseacute par lEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) et soutenu par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon a porteacute sur les essais de theacuterapie geacutenique pour apporter un gegravene de microdystrophine agrave lrsquoaide drsquoun AAV dans la DMD Il a eacuteteacute organiseacute par F Mavilio (Directeur scientifique de Geacuteneacutethon France) C Le Guinier (France) G Dickson (Royaume-Uni) D Ribeiro (Royaume-Uni) du 16 au 18 septembre 2016 agrave Naarden (Pays-Bas) Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutechanger sur les essais de theacuterapie geacutenique en cours ou agrave venir sur le deacuteveloppement la toxicologie lrsquoimmunogeacuteniciteacute des vecteurs AAVhellip Un deuxiegraveme atelier ENMC a eacuteteacute organiseacute agrave Heemskerk (Pays-Bas) du 20 au 22 janvier 2017 sur les marqueurs biologiques dans la DMD et leur utilisation pour surveiller lrsquoeacutevolution de la maladie et lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements
Confeacuterence annuelle Parent Project M uscular D yst rophy La 23egraveme confeacuterence annuelle de lrsquoassociation Parent Project Muscular Dystrophy reacuteunira chercheurs meacutedecins laboratoires pharmaceutiques et familles de malades agrave Chicago (Eacutetats-Unis) du 29 juin au 2 juillet 2017 Elle portera sur la prise en charge dans la DMD les diffeacuterentes mutations de la dystrophine lrsquoeacutevolution de la maladie la recherche preacute-clinique et les essais cliniqueshellip
Lrsquoassociation Action Duchenne est une association britannique
de parents (de familles) agrave but non lucratif dont la mission principale est drsquoacceacuteleacuterer le
deacuteveloppement dun traitement dans les DMD et BMD Elle
finance et dirige des programmes de recherche
scientifiques informe et soutient les familleshellip
WEB wwwactionduchenneorg
LEuropean Neuromuscular Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant agrave soutenir la recherche dans le
domaine des maladies neuromusculaires Il organise reacuteguliegraverement des rencontres
internationales (worksphop ou atelier de travail en franccedilais) rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une theacutematique donneacutee
WEB wwwenmcorg
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
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30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
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32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
7 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutetudes cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des bases de donneacutees Le deacuteveloppement de bases de donneacutees de patients permet drsquoeffectuer un recensement (exhaustif en cas de registre) des personnes atteintes dune mecircme maladie de preacuteciser lrsquohistoire naturelle de celle-ci deacutetablir des correacutelations geacutenotypepheacutenotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques
Banque de donneacutees UMD-DMD France Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD et
recueillir les donneacutees moleacuteculaires et cliniques de patients atteints de DMD (soutenue par lrsquoAFM-Teacuteleacutethon)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours France 2000
Base de donneacutees TREAT-NMD DMD Fournir des informations actualiseacutees sur les anomalies du gegravene DMD
(soutenue par TREAT-NMD)
Statut Pays Date de creacuteation
Recrutement en cours Internationale 2009
Des eacutetudes de lrsquoatteinte cardiaque Les eacutetudes observationnelles permettent de mieux connaitre une maladie drsquoidentifier de meilleurs outils diagnostiques ou de suivi de suivre lrsquoeffet drsquoun traitement agrave plus ou moins long terme
Une eacutetude prospective franccedilaise dans la dystrophie musculaire de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la BMD Deacuteterminer si leacutelectrocardiogramme lrsquoeacutechocardiographie lrsquoIRM cardiaque et les marqueurs biologiques seacuteriques peuvent ameacuteliorer la deacutetection preacutecoce
de latteinte cardiaque dans la BMD (Promoteur Institut de Myologie)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
100 (18 agrave 70 ans)
France 3 ans Janvier 2013 ndash Juin 2017
Une eacutetude suisse dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
Eacutetude de la fonction cardiaque dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la fonction cardiaque chez de jeunes garccedilons atteints de DMD
ou de BMD (Promoteur University Childrens Hospital Zuumlrich))
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (8 agrave 18 ans)
Suisse 3 ans Mai 2015 ndash Avril 2020
Les eacutetudes de correacutelations geacutenotypepheacutenotype recherchent lexistence de liens entre les caracteacuteristiques geacuteneacutetiques le geacutenotype et les caracteacuteristiques sexprimant de faccedilon apparente le pheacutenotype (taille couleur et forme des yeux couleur des cheveux manifestation dune maladie) On peut ainsi identifier une relation entre la preacutesence dune anomalie geacuteneacutetique et les manifestations dune maladie geacuteneacutetique
Ce que les meacutedecins appellent lhistoire naturelle dune maladie est la description des diffeacuterentes manifestations dune maladie et de leur eacutevolution au cours du temps en labsence de traitement
LrsquoAlliance TREAT-NMD est un reacuteseau international deacutedieacute aux maladies neuromusculaires regroupant des speacutecialistes scientifiques et cliniciens et des associations de patients A lrsquoorigine soutenue par la Commission Europeacuteenne en tant que reacuteseau Europeacuteen drsquoExcellence lrsquoAlliance TREAT-NMD continue depuis 2012 agrave avoir pour but la maintenance drsquoune infrastructure garantissant lrsquoarriveacutee rapide en clinique des recherches les plus prometteuses Elle vise aussi agrave la reconnaissance agrave lrsquoeacutechelon international des meilleures pratiques actuelles de soins des personnes atteintes de maladie neuromusculaire Dans ce double but elle a deacuteveloppeacute certains des outils neacutecessaires aux cliniciens et aux deacuteveloppeurs de theacuterapies tels que les registres globaux de patients ou le TACT plateforme drsquoeacutevaluation indeacutependante de projets preacutecliniques WEB wwwtreat-nmdeu
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
8 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des eacutetudes drsquohistoire naturelle Les eacutetudes drsquohistoire naturelle permettent de mieux deacutecrire lrsquoeacutevolution drsquoune maladie au cours du temps Crsquoest un preacute-requis important avant la mise en place dessais cliniques
En France
Histoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle laquo preacute-U7-53 raquo chez des garccedilons atteints de DMD
susceptibles de reacutepondre au saut de lrsquoexon 53 du gegravene DMD (Promoteur Geacuteneacutethon)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
35 (de 12 agrave 20
ans)
France Octobre 2011 ndash Deacutecembre
2018
Histoire naturelle dans la DMD peacutediatrique Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la maladie chez des enfants atteints de DMD
(Promoteur University College London)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
70 (de 5 agrave 18
ans)
France Pays-Bas
Royaume-Uni
4 ans Juin 2012 - Deacutecembre
2019
Agrave lrsquoeacutetranger
Histoire naturelle dans la DMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la DMD agrave long terme
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
551 (de 2 agrave 30
ans)
Internationale (mais pas en
France)
8 ans minimum
Deacutecembre 2005 ndash
Deacutecembre 2019
Histoire naturelle dans la BMD Eacutetudier lrsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Becker
(Promoteur CINRG)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Eacutetude en
cours
85 (plus de 4
ans)
Canada Eacutetats-Unis Italie
Royaume-Uni
3 ans Avril 2012 ndash Mars 2017
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
9 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une analyse drsquoune partie des donneacutees recueillies dans le cadre de lrsquoeacutetude drsquohistoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne meneacutee par le CINRG (Cooperative international neuromuscular research group) a permis de mettre en eacutevidence une correacutelation entre le type drsquoanomalie du gegravene DMD et lrsquoacircge de perte de la marche Il en ressort plus speacutecifiquement que lrsquoacircge de perte de la marche nrsquoest pas significativement diffeacuterent entre les patients preacutesentant des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut des exons 45 51 ou 53 ou des duplications ou des petits reacutearrangements En revanche les patients qui ont des deacuteleacutetions eacuteligibles au saut de lrsquoexon 44 ont une perte de la marche plus tardive DMD genotypes and loss of ambulation in the CINRG Duchenne Natural History Study Bello L Morgenroth LP Gordish-Dressman H Hoffman EP McDonald CM Cirak S CINRG investigators Neurology 2016 (Juil)
Des essais cliniques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Les essais cliniques consistent agrave eacutevaluer les effets drsquoun traitement potentiel dans une maladie (un candidat-meacutedicament un dispositif meacutedicalhellip) dans le but de srsquoassurer qursquoil est bien toleacutereacute et efficace dans cette maladie
La theacuterapie geacutenique
copy AFM
- D Hoarau
La theacuterapie geacutenique consiste agrave administrer un gegravene theacuterapeutique dans des cellules ougrave le gegravene est deacutefectueux ou manquant Les chercheurs ont deacuteveloppeacute diffeacuterents types de vecteurs et de techniques permettant le transfert de ces gegravenes dans lrsquoorganisme vecteurs viraux (virus dont les eacuteleacutements pathogegravenes sont remplaceacutes par le gegravene-meacutedicament) vecteurs syntheacutetiques (composeacutes chimiques se liant au gegravene theacuterapeutique) et techniques physiques (eacutelectroporation biolistique) Les vecteurs viraux les plus utiliseacutes in vivo sont les AAV (adeno-associated virus)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
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21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
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22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
10 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
La theacuterapie geacutenique consiste agrave suppleacuteer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ce sont des vecteurs viraux de type AAV (pour virus adeacuteno-associeacute) qui sont le plus utiliseacutes
Apporter une micro-dystrophine rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine Comme le gegravene de la dystrophine humaine est tregraves grand (et donc difficile agrave transporter) les chercheurs laquo fabriquent raquo des mini-gegravenes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine)
Essai de phase I de theacuterapie geacutenique avec le gegravene drsquoune micro-dystrophine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute biologique de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAVrh74MCKMicro-Dystrophine
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
2 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Mars 2015 ndash Juin 2017
Apporter un anti-myostatine rAAV1CMVhuFollistatin344 La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Pour augmenter la taille et la force des fibres musculaires une piste theacuterapeutique consiste agrave administrer par theacuterapie geacutenique le gegravene de la follistatine un inhibiteur naturel de la myostatine Des premiers reacutesultats drsquoun essai de transfert drsquoun AAV transportant le gegravene de la follistatine (rAAV1CMVhuFollistatin344) dans les muscles du quadriceps de 6 hommes atteints de myopathie de Becker capables de marcher et traiteacutes par prednisone un mois avant lrsquoinjection ont montreacute en 2014 une bonne toleacuterance du produit et de petites ameacuteliorations fonctionnelles avec la dose la plus eacuteleveacutee 6 mois apregraves lrsquoinjection A Phase IIIa Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy Mendell JR Sahenk Z Malik V Gomez AM Flanigan KM Lowes LP N Alfano L Berry K Meadows E Lewis S Braun L Shontz K Rouhana M Clark KR Rosales XQ Al-Zaidy S Govoni A Rodino-Klapac LR Hogan MJ Kaspar BK Mol Ther 2014 (Oct) Cet essai dont la dureacutee de suivi est de 2 ans est toujours en cours
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la BMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
9 (18 ans et
plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2012 ndash Juillet 2017
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont
linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles
animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour
la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus
rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la
substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement
est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition
dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des
effets secondaires ) Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes
meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un
effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc
que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres
biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en
traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave
linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane
plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce
faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui
facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur
peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Le virus adeacuteno-associeacute (AAV pour adeno-associated virus) est un virus agrave ADN qui peut infecter
lecirctre humain Toutefois il ne provoque pas de maladie et
nentraine quune reacuteponse de deacutefense immunitaire modeacutereacutee
Une fois agrave linteacuterieur des cellules lrsquoAAV exprime ses gegravenes (et ceux
que lrsquoon aurait introduit dans son geacutenome) Il est utiliseacute en geacutenie
geacuteneacutetique comme vecteur pour la theacuterapie geacutenique
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
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30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
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32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
11 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Compte tenu de la bonne toleacuterance du produit de theacuterapie geacutenique chez des adultes atteints de BMD acircgeacutes de 18 ans ou plus un essai chez des enfants atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans ou plus a eacuteteacute mis en place en janvier 2015 aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III de theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la follistatine dans la DMD
Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation de lrsquoinjection intramusculaire du produit rAAV1CMVhuFollistatin344
(Promoteur Nationwide Childrens Hospital)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
6 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 2 ans Janvier 2015 ndash Septembre
2017
La translecture de codon stop lrsquoataluren (Translarnatrade ou PTC 124) On estime que 10 agrave 15 des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker preacutesentent des anomalies geacuteneacutetiques de type laquo non-sens raquo (aussi appeleacutee laquo STOP raquo) Ce type danomalie conduit agrave la formation drsquoun laquo codon stop raquo preacutematureacute dans lrsquoARN messager qui met ainsi fin agrave la synthegravese de la dystrophine Cela aboutit agrave la production dune dystrophine plus courte que la dystrophine normale et non fonctionnelle
Un essai de phase III vise agrave eacutevaluer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
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15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
12 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lataluren (ou TranslarnaTM ou PTC124) est une moleacutecule qui a eacuteteacute deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute PTC Therapeutics et qui passe outre les codons stop preacutematureacutes des gegravenes (translecture) Il est utiliseacute dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker pour restaurer la production dune dystrophine fonctionnelle
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
110 (de tout acircge)
Eacutetats-Unis 9 mois Novembre 2010 ndashAoucirct
2017
Essai de phase III dans la DMD et la BMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes ayant deacutejagrave participeacute agrave un essai de lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
95 (de tout acircge)
Europe (dont la France) Australie
Canada Israeumll
5 ans Mai 2012 ndash Novembre
2019
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lataluren chez des
personnes nrsquoayant jamais reccedilu lrsquoataluren (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
230 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
1 an Mars 2013 - Aoucirct 2015
Extension de la phase III dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
220 (7 agrave 16 ans)
International (dont la France)
2 ans Mars 2014 - Juin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-ataluren-phase-iii-3267
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme de lataluren
chez des enfants atteints de DMD (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
14 (2 agrave 5 ans)
Eacutetats-Unis 1 an Juin 2016 ndashOctobre 2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
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20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
13 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Une AMM conditionnelle en Europe Lrsquoataluren (Translarnatrade) beacuteneacuteficie depuis le 31 juillet 2014 drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) conditionnelle europeacuteenne accordeacutee pour un an par lrsquoAgence Europeacuteenne du meacutedicament (EMA) En janvier 2017 lrsquoAMM conditionnelle europeacuteenne de lrsquoataluren a eacuteteacute reconduite par lrsquoEMA pour 1 an Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 9 janvier 2017 laquo European Commission Ratifies Positive CHMP Opinion for the Renewal of Translarnatrade Marketing Authorization for the Treatment of Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En attendant que les conditions de mise agrave disposition du meacutedicament soient deacutefinies par les autoriteacutes reacuteglementaires franccedilaises (prix remboursementhellip) lrsquoataluren ne peut ecirctre prescrit que dans un cadre hospitalier en consultation speacutecialiseacutee (laquo dispositif peacuterenne raquo faisant suite agrave lrsquoautorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) de cohorte deacutelivreacutee en France) Cette prescription concerne les garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de plus de 5 ans ambulants et porteurs drsquoune anomalie du gegravene DMD de type laquo codon stop raquo
Dans les autres pays Aux Eacutetats-Unis apregraves avoir refuseacute en feacutevrier 2016 la demande drsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de lrsquoataluren dans la DMD la Food and Drug Administration (FDA) a rejeteacute le 17 octobre 2016 la demande drsquoappel de PTC Therapeutics pour une potentielle autorisation de mise sur le marcheacute de lrsquoataluren dans la DMD Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 17 octobre 2016 laquo PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarnatrade (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy raquo En Angleterre le National Institute for Clinical Excellence (NICE) a recommandeacute le 15 avril 2016 la prise en charge de lrsquoataluren dans la DMD par le systegraveme de santeacute national le NHS Lrsquoataluren relegraveve depuis drsquoune autorisation drsquoaccegraves pour les patients (Managed Access Agreement) fixeacutee pour 5 ans La peacuteriode de consultation reacuteglementaire se poursuit pour confirmer la deacutecision du NICE En Eacutecosse la deacutecision prise en Angleterre ne srsquoapplique pas lrsquoautoriteacute consultative locale (le Scottish Medicines Consortiumrsquos) ayant remis un avis neacutegatif pour la prise en charge de lrsquoataluren par le NHS dans ce pays Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 15 avril 2016 laquo NICE Recommends Translarnatrade (ataluren) for the Treatment of Patients with Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy in England raquo
Une eacutetude de seacutecuriteacute drsquoutilisation et drsquoefficaciteacute de lrsquoataluren (Translarnatrade) agrave long terme
Registre PTC Pass (Post approval safety study) Eacutetudier pendant 5 ans la seacutecuriteacute drsquoutilisation lefficaciteacute et les conditions de
prescription de lrsquoataluren (Translarnatrade) en pratique clinique (Promoteur PTC Therapeutics)
Statut Nombre de participants
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
200
France Allemagne Autriche
Israeumll Suegravede
5 ans Avril 2015 ndash Avril 2022
Le laquo dispositif peacuterenne raquo permet de prescrire des meacutedicaments dont lrsquoindication a notamment fait lrsquoobjet drsquoune ATU qui arrive agrave eacutecheacuteance et est mentionneacutee dans lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (article L 162-16-5-2 du code de la seacutecuriteacute sociale introduit par lrsquoarticle 48 de la loi de financement de la seacutecuriteacute sociale pour 2014) WEB wwwsocial-santegouvfrsoins-et-maladiesmedicamentsprofessionn
Le Managed Access Agreement (MAA) permet au Royaume-Uni de rendre disponible un candidat-meacutedicament pour une dureacutee limiteacutee et agrave un prix adapteacute en attendant lrsquoobtention drsquoeacuteleacutements suppleacutementaires neacutecessaires agrave sa mise sur le marcheacute
LrsquoAutorisation temporaire drsquoutilisation (ATU) est un dispositif reacuteglementaire permettant de disposer drsquoun meacutedicament avant sa mise sur le marcheacute LrsquoATU de cohorte concerne un groupe de patients tandis que lrsquoATU nominative est individuelle
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises (ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
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15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
14 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepicateacutechine un antioxydant Lrsquoeacutepicateacutechine est une moleacutecule antioxydante deacuteriveacutee du theacute et du cacao Lrsquoutilisation drsquoantioxydants pourrait agir ou retarder le stress oxydatif et ameacuteliorer les fonctions musculaires dans la BMD et la DMD
Ameacuteliorer la fonction motrice
La citrulline et la metformine Dans la DMD et la BMD la dysfonction de la NO synthase perturbe la fonction des mitochondries La L-arginine et la metformine sont deux composeacutes qui stimulent la production drsquooxyde nitrique (NO) habituellement fabriqueacute par la NO synthase Suite aux reacutesultats encourageants dlsquoun essai de la L-arginine et la metformine et compte tenu du petit nombre de participants de la dureacutee courte de traitement et de lrsquoabsence de groupe controcircle (sous placebo) deux autres essais de phase III sont en cours dans la DMD et la BMD ils eacutevaluent les effets de la L-citrulline un preacutecurseur de lrsquoarginine et de la metformine dans la DMD et la BMD Ces deux moleacutecules pourraient ameacuteliorer la fonction motrice et retarder lrsquoeacutevolution de la DMD et de la BMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de la L-citrulline
et de la metformine (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
47 (7 agrave 10 ans)
Suisse 26 semaines Octobre 2013 ndash Mars 2016
Essai de phase III dans la BMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine sur les mitochondries la force musculaire
et la reacuteponse musculaire agrave lrsquoexercice (Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
10 (18 agrave 60 ans)
Eacutetats-Unis 2 mois Mai 2013 ndash Juillet 2018
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepicateacutechine
(Promoteur Craig McDonald)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du traitement
Deacutebut-Fin
Recrutement en cours
15 (8 agrave 17 ans)
non ambulants
Eacutetats-Unis 2 mois Novembre 2016 ndash Mai
2017
Au cours dun essai clinique de phase III un meacutedicament pour
lequel on a deacutetermineacute lors dessais anteacuterieurs linnocuiteacute et
le dosage optimum (essais de phase I et II) est administreacute agrave un
grand groupe de malades sur une longue dureacutee dans le but
deacutevaluer son efficaciteacute theacuterapeutique en la comparant agrave
celle dun traitement de reacutefeacuterence ou un placebo Il permet aussi de mettre en
eacutevidence les interactions indeacutesirables et les effets
secondaires du traitement agrave moyen terme Au terme de cet
essai le meacutedicament peut obtenir une autorisation de mise
sur le marcheacute Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Les antioxydants sont des moleacutecules capables de proteacuteger
lorganisme contre les effets toxiques des radicaux libres Ils
ne sont pas fabriqueacutes par lorganisme mais la plupart
peuvent ecirctre fournies par lrsquoalimentation
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne
controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques
issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En
excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les
cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
15 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la BMD Comparer les effets de la L-citrulline de la metformine et de lrsquoassociation
des 2 sur la force musculaire et sur la fonction motrice (Promoteur University Hospital Bacircle)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
20 (plus de 18
ans)
Suisse 3 mois Juin 2013 ndash Deacutecembre
2015
Des essais cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne Les sauts drsquoexons Le saut drsquoexon consiste agrave intervenir au niveau de lrsquoeacutepissage pour supprimer un exon portant une anomalie et permettre la production drsquoune proteacuteine dystrophine plus courte mais fonctionnelle Pour effectuer un saut dexon les chercheurs utilisent de petits ARN artificiels antisens quon appelle oligonucleacuteotides antisens qui trompent la machinerie deacutepissage
Lrsquoeacuteteplirsen (ou Exondys 51TM)
Lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) est un oligonucleacuteotide antisens visant le saut de lrsquoexon 51 du gegravene de la dystrophine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Sarepta Therapeutics
Des essais de lrsquoeacuteteplirsen en cours
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 13 ans)
Eacutetats-Unis 5 mois Feacutevrier 2012 ndash Feacutevrier 2017
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
160 (7 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 48 semaines Septembre 2014 ndash Mai
2019
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Leacutepissage est une eacutetape de la fabrication des proteacuteines Dans la premiegravere eacutetape la transcription le message du gegravene est transcrit en ARN messager (un peu comme une photocopie de la reacutegion dADN qui porte le gegravene) Dans la seconde eacutetape leacutepissage lARN messager est eacutepisseacute certaines parties (les introns) sont coupeacutees et les morceaux restants (les exons) sont reacuteunis en un seul brin dARN messager mature qui ne contient que les informations neacutecessaires pour guider la
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16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
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19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
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20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
16 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et la toleacuterance de lrsquoeacuteteplirsen
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 144 semaines Novembre 2014 ndash
Septembre 2017
Essai de phase II dans la DMD agrave un stade preacutecoce Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute de lrsquoeacuteteplirsen (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (4 agrave 6 ans)
Eacutetats-Unis 96 semaines Mai 2015 ndash Feacutevrier 2018
Une autorisation de mise sur le marcheacute aux Eacutetats-Unis Le laboratoire Sarepta Therapeutics a annonceacute le 19 deacutecembre 2016 que lrsquoagence du meacutedicament ameacutericaine (Food and Drug Administration ou FDA) avait accordeacute une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) pour lrsquoeacuteteplirsen (Exondys 51TM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) La deacutecision de la FDA srsquoappuie sur la mise en eacutevidence drsquoune production de dystrophine accrue dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD traiteacutes par lrsquoeacuteteplirsen ainsi que sur la bonne toleacuterance du traitement et le fait qursquoil nrsquoexiste pas de traitement pour cette maladie grave qursquoest la dystrophie musculaire de Duchenne La quantiteacute de dystrophine retrouveacutee dans le muscle des patients traiteacutes est suffisamment importante pour supposer qursquoun beacuteneacuteficie clinique pourrait ecirctre obtenu en particulier une ameacutelioration de la fonction motrice Lrsquoimpact positif sur la fonction motrice reste cependant encore agrave deacutemontrer crsquoest mecircme une condition pour que la FDA enteacuterine son AMM Dans le cas contraire lrsquoAMM sera retireacutee Communiqueacute de presse de Sarepta Therapeutic du 19 deacutecembre 2016 laquo Sarepta Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of EXONDYS 51trade (eteplirsen) injection an Exon Skipping Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients Amenable to Skipping Exon 51 raquo
Le SRP-4053 et le SRP-4045 La socieacuteteacute pharmaceutique Sarepta Therapeutics conduit un essai avec le SRP-4053 un oligonucleacuteotide antisens qui vise au saut de lrsquoexon 53 du gegravene de la dystrophine Cet essai srsquoinscrit dans le cadre du projet collaboratif SKIP-NMD
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
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22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
17 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
et lrsquoefficaciteacute du SRP-4053 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
39 (6 agrave 15 ans)
France Italie Royaume-Uni
Jusqursquoagrave 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Mai
2019 WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-skip-nmd-6512
Le SRP-4045 est un oligonucleacuteotide antisens visant au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par Sarepta Therapeutic Il est agrave lrsquoessai aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD agrave un stade avanceacute Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation le devenir dans lrsquoorganisme
du SRP-4045 (Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
12 (7 agrave 21 ans)
Eacutetats-Unis 12 semaines Octobre 2015 ndash Avril 2018
Essai ESSENCE essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du SRP-4043 et du SRP-4045
(Promoteur Sarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
99 (7 agrave 13 ans)
Belgique Eacutetats-Unis
Italie Royaume-Uni
2 ans Aoucirct 2016 ndash Juin 2021
Le recrutement en France Allemagne Canada Espagne Pays-Bas et Suegravede devrait deacutebuter prochainement
Le NS-065NCNP-01 Le NS-065NCNP-01 est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 53 Il est eacutevalueacute dans le cadre drsquoun essai de phase II au Canada et aux Eacutetats-Unis
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets du NS-065NCNP-01
(Promoteur NS Pharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
16 (4 agrave 9 ans)
Canada Eacutetats-Unis
3 mois Deacutec 2016 ndash Deacutec 2017
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
18 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Le DS-5141b Le DS-5141b est un oligonucleacuteotide qui vise au saut de lrsquoexon 45 deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute japonaise Daiichi Sankyo Il a obtenu de la part des autoriteacutes de santeacute japonaises lrsquoeacutequivalent de la laquo Fast Track Designation raquo qui permet drsquoacceacuteleacuterer le deacuteveloppement drsquoun candidat meacutedicament
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance le devenir dans lrsquoorganisme et
lrsquoefficaciteacute du DS-5141b (Promoteur Daiichi Sankyo)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
6 (5 agrave 10 ans)
Japon 3 mois Octobre 2015 ndash Septembre
2017
Compenser la perte de dystrophine par lrsquoutrophine lrsquoezutromid (anciennement SMT C1100) Une piste theacuterapeutique dans la DMD consiste agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine pour compenser lrsquoabsence de dystrophine une proteacuteine dont elle est tregraves similaire Lrsquoezutromid est une moleacutecule conccedilue par la socieacuteteacute Summit PLC qui favorise la production drsquoutrophine dans le muscle Lrsquoezutromid avait eacuteteacute eacutevalueacute chez des volontaires sains deacutemontrant sa bonne toleacuterance Mais une faible absorption du produit dans les muscles avait neacutecessiteacute de repenser sa formulation chimique Une nouvelle formulation de lrsquoezutromid a eacuteteacute testeacutee avec succegraves chez 48 volontaires sains Les reacutesultats ont montreacute une bonne toleacuterance et une absorption rapide du produit La socieacuteteacute Summit PLC a ensuite meneacute un essai de phase I de lrsquoezutromid chez 12 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 5 agrave 13 ans Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute avec une absorption rapide du produit La concentration de lrsquoezutromid dans le plasma des patients traiteacutes eacutetait toutefois plus faible que chez les volontaires sains traiteacutes agrave la mecircme dose dans lrsquoessai preacuteceacutedent Un essai de phase I de lrsquoezutromid est actuellement en cours de recrutement aux Eacutetats-Unis chez 40 enfants atteints de DMD
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoactiviteacute de lrsquoezutromid chez des enfants
atteints de DMD ambulants (Promoteur SummitSarepta Therapeutic)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
40 (5 agrave 10 ans)
Eacutetats-Unis Royaume-Uni
1 an Juin 2016 ndash Juin 2018
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au
niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle
adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane
des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques
geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
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29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
19 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des essais de theacuterapie cellulaire en cours La theacuterapie cellulaire consiste agrave remplacer des cellules deacuteficientes ou anormales par des cellules souches Dans la dystrophie musculaire de Duchenne la transplantation de cellules souches a pour but de favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle et drsquoameacuteliorer la fonction motrice
Essai de phase I de cellules souches de moelle osseuse dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de moelle osseuse
(Promoteur Neurogen Brain and Spine Institute)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute Donneacutees en
cours drsquoanalyse
245 (3 agrave 25 ans)
Inde 1 an Janvier 2009 - Juin 2016
La theacuterapie cellulaire est fondeacutee sur lutilisation de cellules souches vivantes Cette technique consiste agrave preacutelever ces cellules soit chez le patient agrave traiter (autogreffe) soit chez un donneur (allogreffe) agrave les purifier les multiplier et eacuteventuellement les modifier Ces cellules seront ensuite reacuteimplanteacutees chez le malade pour remplacer des cellules deacuteficientes ou disparues du fait de la maladie
Preacutelegravevement de cellules souches (adultes ou
embryonnaires)
Culture de cellules en laboratoire
(purification prolifeacuteration modification)
DONNEUR
PATIENT A TRAITER
PATIENT TRAITEacute
Allogreffe Autogreffe de cellules modifieacutees
PATIENT TRAITEacute
+ Traitement immuno-
supresseur agrave vie
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
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29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
20 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III de myoblastes dans la DMD Eacutevaluer les effets de la transplantation de myoblastes
(Promoteur CHU de Queacutebec)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
10 (16 ans et
plus)
Canada 6 mois Mai 2014 ndash Feacutevrier 2018
Reacuteduire la fibrose
Une des pistes de recherche consiste agrave essayer de limiter le deacuteveloppement de la fibrose qui accompagne le processus dystrophique de neacutecrosereacutegeacuteneacuteration du tissu musculaire
Le HT-100 Lrsquohalofuginone diminue la fibrose et ameacuteliore les fonctions cardiaque et respiratoire chez la souris mdx une souris modegravele de DMD Le HT-100 un deacuteriveacute de lrsquohalofuginone est un candidat-meacutedicament deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Akashi Therapeutics (anciennement DART Therapeutics) pour reacuteduire la fibrose et favoriser la reacutegeacuteneacuteration du muscle En janvier 2016 la socieacuteteacute Akashi Therapeutics a suspendu son essai ameacutericain eacutevaluant le HT-100 dans la DMD suite au deacutecegraves drsquoun des participants qui avait reccedilu la plus haute dose de produit (60μgkgjour) Le 22 mars 2017 Akashi Therapeutics a annonceacute que les autoriteacutes de santeacute ameacutericaines (Food and drug administration ou FDA) avaient meneacute des analyses pousseacutees et conclu qursquoAkashi Therapeutics pouvait reprendre le deacuteveloppement clinique du produit HT-100 Ainsi Akashi Therapeutics1 envisage de deacutemarrer un nouvel essai de lrsquoHT-100 Communiqueacute de presse drsquoAkashi Therapeutics du 22 mars 2017 laquo Akashi Therapeutics Receives FDA Clearance to Resume HT-100 Clinical Development raquo
Le tamoxifegravene Le tamoxifegravene est une moleacutecule aux proprieacuteteacutes anti-fibrotique et reacutegeacuteneacuterative utiliseacute dans le traitement de certains cancers Des travaux reacutealiseacutes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que la prise de tamoxifegravene pendant 15 mois ameacuteliore leur force musculaire et reacuteduit de moitieacute la fibrose cardiaque Suite agrave ces reacutesultats encourageants un essai clinique du tamoxifegravene est en preacuteparation probablement en Israel chez des personnes atteintes de DMD acircgeacutes de 5 agrave 16 ans Trois enfants traiteacutes pendant 6 mois agrave titre compassionnel ont montreacute des reacutesultats encourageants
Le pamrevlumab (FG-3019) Le pamrevlumab est une moleacutecule deacuteveloppeacutee par la socieacuteteacute FibroGen Il inhibe la fibrose et ameacuteliore la fonction musculaire de souris mdx
1 Dans ce communiqueacute de presse Akashi Therapeutics parle aussi drsquoautres moleacutecules que la socieacuteteacute deacuteveloppe dans la DMD et qui en sont encore au stade drsquoeacutetude preacuteclinique - le DT-200 un modulateur des reacutecepteurs des androgegravenes qui pourrait augmenter la force et la masse musculaires et ameacuteliorer la fonction motrice - lrsquoAT-300 un inhibiteur drsquoun canal calcium qui agit sur lrsquohomeacuteostasie du calcium et qui a reccedilu la deacutesignation de meacutedicament orphelin par la FDA
Un essai de phase III vise agrave deacutemontrer la faisabiliteacute la
toleacuterance et si possible lefficaciteacute dun traitement en cours
deacutevaluation chez lhomme Essais cliniques et maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Un meacutedicament orphelin est un meacutedicament deacuteveloppeacute pour le traitement drsquoune maladie dite
orpheline crsquoest-agrave-dire une maladie rare
Cette deacutesignation srsquoapplique agrave des candidats-meacutedicaments (qui nrsquoont pas encore fait leur preuve drsquoefficaciteacute) dans le but drsquoinciter les entreprises pharmaceutiques
agrave deacutevelopper et agrave commercialiser des meacutedicaments agrave destination
des patients atteints de maladies rares et laisseacutees pour compte
gracircce agrave des mesures eacuteconomiques et
meacutethodologiques facilitant les diffeacuterentes eacutetapes du deacuteveloppement drsquoun
meacutedicament WEB wwweurordisorgfr gt
Meacutedicaments orphelins
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
21 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur FibroGen)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
22 (plus de 12
ans) non
ambulants
Eacutetats-Unis 1 an Novembre 2015 ndash Juillet
2019
Les anti-myostatines La myostatine est un inhibiteur de la croissance musculaire existant agrave leacutetat naturel dans lorganisme Les chercheurs essaient de favoriser la croissance musculaire en bloquant laction de la myostatine La suppression de la myostatine chez la souris mdx atteacutenue la dystrophie musculaire
Le PF-06252616 Le PF-06252616 est un anticorps dirigeacute contre la myostatine deacuteveloppeacute par le laboratoire Pfizer
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de PF-06252616 (Promoteur Pfizer)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans) ambulants
Australie Bulgarie
Canada Eacutetats-Unis Japon
Italie Pologne
Royaume-Uni
49 semaines Novembre 2014 ndash Mai
2019
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
105 (6 agrave 15 ans)
Canada Eacutetats-Unis Japon
Royaume-Uni
4 ans Octobre 2016 ndash Mars 2021
Le BMS-986089 Le BMS-986089 est un inhibiteur de la myostatine deacuteveloppeacute par la socieacuteteacute Bristol-Myers Squibb
Les anticorps sont des proteacuteines complexes impliqueacutees dans limmuniteacute dont le rocircle est de reconnaicirctre speacutecifiquement un eacuteleacutement eacutetranger agrave lorganisme afin quil soit deacutetruit par le systegraveme immunitaire Ils appartiennent agrave la famille des immunoglobulines (Ig) dont il existe cinq grands types IgA IgD IgE IgG IgM Les IgG sont les plus freacutequentes de notre organisme
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
22 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et le devenir dans lrsquoorganisme
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
40 (5 agrave 10 ans) ambulants
Canada Eacutetats-Unis
6 mois Deacutecembre 2015 ndash Aoucirct
2020
Essai de phase IIIII dans la DMD Eacutevaluer la toleacuterance la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute
de BMS-986089 (Promoteur Bristol-Myers Squibb)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
159 (6 agrave 11 ans) ambulants
International (dont la France)
1 an Mai 2017 ndash Juillet 2020
Le givinostat Le givinostat est une moleacutecule qui augmenterait la production de follistatine une proteacuteine du muscle qui favorise lrsquoaugmentation de la masse musculaire et protegravege le muscle de la deacutegeacuteneacuterescence Chez des souris mdx le givinostat favorise la reacutegeacuteneacuteration musculaire et exerce des effets anti-fibrotiques Un essai clinique de phase III a eacutevalueacute les effets du givinostat pendant plus de 12 mois chez 20 garccedilons atteints de DMD ambulants acircgeacutes de 7 agrave 11 ans et sous corticoiumldes Le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute et a permis drsquoaugmenter la reacutegeacuteneacuteration musculaire et de reacuteduire la fibrose et la neacutecrose musculaire Histological effects of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy Bettica P Petrini S DOria V DAmico A Catteruccia M Pane M Sivo S Magri F Brajkovic S Messina S Vita GL Gatti B Moggio M Puri PL Rocchetti M De Nicolao G Vita G Comi GP Bertini E Mercuri E Neuromuscul Disord 2016 (Oct) Un essai de phase III est en preacuteparation pour eacutetudier la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat chez des garccedilons atteints de DMD ambulants
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation et lrsquoefficaciteacute du givinostat
(Promoteur Italfarmaco)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
En preacuteparation
213 (6 agrave 17 ans) ambulants
France Europe Eacutetats-
Unis
18 mois Avril 2017 ndash Juin 2020
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
23 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Reacutesultats neacutegatifs de lrsquoessai de lrsquoACE-031 LrsquoACE-031 est un inhibiteur de la myostatine qui administreacute agrave des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) a entraineacute une reacuteduction de lrsquoatteinte musculaire dystrophique ainsi qursquoune augmentation de la masse musculaire des souris Un essai clinique de phase II meneacute par le laboratoire Acceleron a deacutebuteacute en 2010 dans le but drsquoeacutevaluer les effets de diffeacuterentes doses dACE-031 en injection sous-cutaneacutee pendant 12 semaines chez 24 patients atteints de DMD et traiteacutes par corticotheacuterapie Dans cet essai 18 participants ont reccedilu le candidat-meacutedicament et 6 le placebo En avril 2011 lrsquoessai a eacuteteacute interrompu suite agrave la survenue drsquoeffets indeacutesirables Lrsquoanalyse des reacutesultats publieacutee dans un article fin juillet 2016 met en eacutevidence chez certains participants traiteacutes par la plus forte dose drsquoACE-031 une dilatation des vaisseaux sanguins (teacutelangiectasie) et des saignements de nez (epistaxis) Une tendance (non significative) agrave la stabilisation de la distance parcourue en 6 minutes agrave lrsquoaugmentation de la masse musculaire et agrave la diminution de la masse graisseuse a eacuteteacute eacutegalement rapporteacutee Suite agrave ces reacutesultats le laboratoire Acceleron a deacutecideacute de ne pas poursuivre le deacuteveloppement de lrsquoACE-031 Cependant il travaille toujours sur le deacuteveloppement de moleacutecules visant agrave bloquer la myostatine Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy Results of a randomized placebo-controlled clinical trial Campbell C McMillan HJ Mah JK Tarnopolsky M Selby K McClure T Wilson DM Sherman ML Escolar D Attie KM Muscle Nerve 2016 (Juil)
Preacutevenir lrsquoatteinte de la fonction cardiaque
Les becircta-bloquants et les inhibiteurs de lrsquoenzyme de conversion de lrsquoangiotensine Lutilisation des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine traitement classique de linsuffisance cardiaque a montreacute son inteacuterecirct pour retarder les effets de latteinte cardiaque chez les garccedilons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne agrave partir de lacircge de 10 ans Les becircta-bloquants sont des meacutedicaments dont lrsquoefficaciteacute est prouveacutee dans le traitement de linsuffisance cardiaque aveacutereacutee
Lrsquoessai Neacutebidys Cet essai a pour objectif deacutevaluer lefficaciteacute de becircta-bloquants en association ou non avec les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de latteinte cardiaque dans la DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets du neacutebivolol sur lrsquoapparition et lrsquoeacutevolution de lrsquoatteinte
cardiaque chez des personnes atteintes de DMD avec une fraction drsquoeacutejection cardiaque infeacuterieure ou eacutegale agrave 50
(Promoteur Assistance Publique - Hocircpitaux de Paris)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
51 (10 agrave 15 ans)
France 5 ans Mars 2012 ndash Feacutevrier 2022
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
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26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
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27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
24 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoeacutepleacutereacutenone et la spironolactone Leacutepleacutereacutenone et la spironolactone sont des diureacutetiques anti-aldosteacuterone utiliseacutes dans le traitement de lrsquohypertension arteacuterielle ou de lrsquoinsuffisance cardiaque Des eacutetudes reacutealiseacutees dans des souris modegraveles de DMD ont montreacute que des moleacutecules anti-aldosteacuterone preacuteservent les fonctions motrice et cardiaque des souris
En 2014 un essai ameacutericain reacutealiseacute chez 42 garccedilons atteints de DMD acircgeacutes de 7 ans et plus preacutesentant une cardiomyopathie preacutecoce (leacutesions cardiaques agrave lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) avec une fraction drsquoeacutejection sanguine du ventricule cardiaque gauche preacuteserveacutee) et traiteacutes par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ou par des inhibiteurs des reacutecepteurs de langiotensine a montreacute que lrsquoeacutepleacutereacutenone pendant 1 an ralentit la deacutegradation des paramegravetres cardiaques
En 2017 une phase drsquoextension de cet essai reacutealiseacutee aupregraves de 11 des participants a eacutevalueacute les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone agrave plus long terme (2 ans) Lrsquoeacutepleacutereacutenone srsquoavegravere efficace et exerce un effet cardioprotecteur plus particuliegraverement quand le traitement est deacutebuteacute agrave un jeune acircge Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy results of a two-year open-label extension trial Raman SV Hor KN Mazur W He X Kissel JT Smart S McCarthy B Roble SL Cripe LH Orphanet J Rare Dis 2017 (Feacutev)
Un essai de phase III de lrsquoeacutepleacutereacutenone et de la spironolactone est actuellement en cours aux Eacutetats-Unis
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoeacutepleacutereacutenone ou de la spironolactone
sur les fonctions cardiaque et pulmonaire (Promoteur Ohio State University)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
52 (7 ans et plus)
Eacutetats-Unis 1 an Janvier 2015 ndash Septembre
2017
Le rimeacuteporide Dans la DMD il y a une accumulation anormale de calcium et de sodium dans les fibres musculaires et cellules cardiaques Le rimeacuteporide est un inhibiteur seacutelectif du transporteur sodiumproton NHE-1 initialement deacuteveloppeacute dans lrsquoinsuffisance cardiaque chronique Il est capable de reacuteguler le taux de sodium et de calcium dans les cellules Dans des modegraveles animaux de dystrophie musculaire le rimeacuteporide a des effets cardioprotecteurs anti-fibrotiques et anti-inflammatoires Plusieurs eacutetudes chez des adultes volontaires sains ont montreacute qursquoun traitement oral par rimeacuteporide eacutetait bien toleacutereacute Il est actuellement agrave lrsquoessai chez des garccedilons atteints de DMD
Lrsquoaldosteacuterone est une hormone seacutecreacuteteacutee par les glandes
surreacutenales qui joue un rocircle dans le maintien de leacutequilibre
sodium-potassium de lorganisme et dans la reacutegulation
de la tension arteacuterielle Elle agit au niveau du rein pour favoriser
leacutelimination du potassium et permettre la reacutecupeacuteration du
sodium
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
25 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase Ib dans la DMD Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et le devenir dans lrsquoorganisme du
rimeacuteporide (Promoteur EspeRare Foundation)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
20 (6 agrave 14 ans)
France Espagne
Italie Royaume Uni
1 mois Mars 2016 ndash Fin 2017
WEB wwwafm-telethonfrmyopathie-duchenne-essai-rimeporide-6399
Ameacuteliorer la force musculaire
Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique Les inhibiteurs de la syntheacutetase de la prostaglandine heacutematopoiumleacutetique tel que le TAS-205 ont deacutemontreacute leur capaciteacute agrave ameacuteliorer lrsquoactiviteacute locomotrice chez la souris mdx
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer les effets de doses uniques ou multiples de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
21 (5 agrave 15 ans)
Japon 8 agrave 14 jours Septembre 2014 ndash
Septembre 2015
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de doses reacutepeacuteteacutees de TAS-205
(Promoteur Taiho Pharmaceutical)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
33 (plus de 5
ans)
Japon 6 mois Mai 2016 ndash Octobre 2017
Les Rycalsreg La socieacuteteacute ARMGO Pharma (en collaboration avec le laboratoire Servier) deacuteveloppe une nouvelle classe de moleacutecules les Rycalsreg (ou ARM210 ou S48168) qui ciblent le reacutecepteur de la ryanodine (RyR) Le reacutecepteur agrave la ryanodine est impliqueacute dans la contraction musculaire Chez des patients atteints de BMD un lien a eacuteteacute montreacute entre une alteacuteration de ce reacutecepteur et la seacuteveacuteriteacute des manifestations cliniques Des eacutetudes dans une souris modegravele de DMD ont montreacute que le Rycalreg a des effets beacuteneacutefiques sur la force musculaire et les performances au cours de lrsquoexercice Chez lrsquohomme son administration par voie orale pourrait
Au cours dun essai clinique de phase I un meacutedicament dont linteacuterecirct theacuterapeutique a eacuteteacute montreacute sur des modegraveles animaux etou cellulaires (essais preacutecliniques) est administreacute pour la premiegravere fois agrave un petit groupe de volontaires sains plus rarement agrave des malades afin deacutevaluer leur toleacuterance agrave la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbeacute et eacutelimineacute Comment se fait sa reacutepartition dans les organes Est-il toxique et agrave quelles doses Existe-t-il des effets secondaires ) Essais cliniques et maladies neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
Tout au long de lanneacutee suivez lactualiteacute de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur WEB wwwafm-telethonfr gt Voir toutes les actus gt Maladies
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
26 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
ameacuteliorer le muscle squelettique le muscle cardiaque et le diaphragme Un essai de phase I a eacutevalueacute les effets drsquoARM210 chez des volontaires sains en Europe Un essai de phase II chez des personnes atteintes de DMD est en preacuteparation
Reacuteduire lrsquoinflammation Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se produit une inflammation chronique des muscles qui contribue agrave la neacutecrose des fibres musculaires Parmi les diffeacuterents types danti-inflammatoires testeacutes les corticoiumldes semblent les plus efficaces
Reacutevision des recommandations ameacutericaines sur les corticoiumldes Dans un article publieacute en juillet 2016 la socieacuteteacute ameacutericaine de neurologie (AAN) fait le point sur les pratiques actuelles et les reacutesultats des diffeacuterentes eacutetudes cliniques reacutealiseacutees au cours des dix derniegraveres anneacutees dans le traitement de la myopathie de Duchenne par corticoiumldes Le rocircle beacuteneacutefique de la prednisone est confirmeacute sur la force musculaire et la fonction respiratoire Il lrsquoest aussi agrave un degreacute moindre sur la fonction cardiaque et la diminution du risque de deacutevelopper une scoliose etou une atteinte cardiaque La supeacuterioriteacute du deacuteflazacort est eacutegalement reacuteaffirmeacutee au moins pour ce qui concerne la moindre freacutequence des effets secondaires (mais avec un niveau de preuve plus modeste) On retiendra eacutegalement lrsquointeacuterecirct drsquoun protocole drsquoadministration seulement pendant le week-end avec la mecircme efficaciteacute theacuterapeutique (au moins sur une peacuteriode de 12 mois) Practice guideline update summary Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology Topaloglu H Gloss D Moxley RT 3rd Ashwal S Oskoui M Neurology 2016 (Juil)
Une autorisation de mise sur le marcheacute pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) aux Eacutetats-Unis La socieacuteteacute Marathon Pharmaceuticals vient drsquoobtenir une autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) aux Eacutetats-Unis pour le deacuteflazacort (EmflazaTM) un corticoiumlde utiliseacute dans la DMD pour ralentir notamment la perte de la fonction motrice Le deacuteflazacort est indiqueacute chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne acircgeacutees de 5 ans et plus Communiqueacute de presse de Marathon Pharmaceuticals du 9 feacutevrier 2017 laquo EMFLAZAtrade (deflazacort) has just been FDA-approved raquo
La socieacuteteacute PTC Therapeutics qui deacuteveloppe lrsquoataluren (TranslarnaTM) a annonceacute en mars 2016 un accord visant agrave acqueacuterir lrsquoEmflaza trade pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne aux Eacutetats-Unis Communiqueacute de presse de PTC Therapeutics du 16 mars 2017 laquo PTC Therapeutics Announces Agreement to Acquire Emflazatrade for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in US raquo
Des essais des corticoiumldes en cours Diffeacuterents traitements par corticoiumldes sont en cours drsquoessai afin de deacuteterminer lequel est le plus efficace sur la force musculaire et provoque le moins drsquoeffets secondaires
La neacutecrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules
due agrave des facteurs exteacuterieurs (manque drsquooxygegravene intoxication
maladiehellip) Si la cellule est trop endommageacutee elle se neacutecrose
libeacuterant son contenu et provoquant une inflammation et
des leacutesions des tissus alentours
Lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute (AMM) drsquoun traitement
est attribueacutee agrave un fabricant de meacutedicaments pour un
meacutedicament qui a montreacute une balance beacuteneacuteficerisque
suffisante pour ecirctre prescrit dans une indication theacuterapeutique
preacutecise par les autoriteacutes regraveglementaires franccedilaises
(ANSM Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute) ou pour les
meacutedicaments innovants par lrsquoagence europeacuteennes (EMA
European Medicines Agency lrsquoagence europeacuteenne du
meacutedicament) LrsquoAMM permet au fabricant de le commercialiser
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
27 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Essai de phase III dans la DMD Comparer les traitements par prednisone seule par prednisone par
intermittence ou par deacuteflazacort (Promoteur University of Rochester)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
196 (4 agrave 7 ans)
Allemagne Canada Eacutetats-
Unis Italie Royaume-Uni
3 ans Janvier 2013 ndash Octobre 2019
Essai de phase I dans la DMD Eacutevaluer le devenir dans lrsquoorganisme (pharmacocineacutetique) du deacuteflazacort
(Promoteur Marathon Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Essai termineacute 24 (4 agrave 16 ans)
Eacutetats-Unis 8 jours Deacutecembre 2014 ndash
Octobre 2015
Extension de la phase I dans la DMD
Recrutement termineacute Essai
en cours
24 (plus de 4
ans)
Eacutetats-Unis 3 ans Deacutecembre 2014 ndash Avril
2017
Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens Les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens constituent une classe de meacutedicaments antiinflammatoires dont la formule chimique agrave la diffeacuterence des corticoiumldes nrsquoest pas de la famille des steacuteroiumldes Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) sont et le vamorolone (ou VBP15) sont des moleacutecules anti-inflammatoires non steacuteroiumldiennes agrave lrsquoessai dans la DMD
Lrsquoedasalonexent Lrsquoedasalonexent (ou CAT-1004) inhibe une moleacutecule le NFƙB qui est anormalement activeacutee dans la DMD et entraine lrsquoinflammation ainsi que la deacutegeacuteneacuterescence des muscles Des travaux preacutecliniques publieacutes en deacutecembre 2016 ont mis en eacutevidence lrsquoefficaciteacute de lrsquoedasalonexent dans deux modegraveles animaux de DMD la souris et le chien Les manifestations cliniques ont eacuteteacute ameacutelioreacutees dans les deux modegraveles la masse musculaire et la fonction du diaphragme chez le modegravele de chien traiteacute eacutetaient preacuteserveacutees Disease-modifying effects of orally bioavailable NF-κB inhibitors in dystrophin-deficient muscle Hammers DW Sleeper MM Forbes SC Coker CC Jirousek MR Zimmer M Walter GA Sweeney HL JCI Insight 2016 (Deacutec)
Les reacutesultats drsquoun essai de phase I reacutealiseacute chez 79 volontaires sains adultes traiteacutes par lrsquoedasalonexent et chez 25 recevant un placebo ont montreacute que la prise drsquoedasalonexent pendant 2 semaines eacutetait bien toleacutereacutee et que la voie de signalisation de NFƙP a bien eacuteteacute inhibeacutee
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
28 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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A Novel NF-κB Inhibitor Edasalonexent (CAT-1004) in Development as a Disease-Modifying Treatment for Patients With Duchenne Muscular Dystrophy Phase 1 Safety Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Adult Subjects Donovan JM Zimmer M Offman E Grant T Jirousek M J Clin Pharmacol 2017 (Mai)
Un essai de lrsquoedasalonexent est en cours aux Eacutetats-Unis chez des enfants atteints DMD
Essai de phase III dans la DMD Eacutevaluer les effets de lrsquoedasalonexent
(Promoteur Catabasis Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement termineacute Essai
en cours
31 (de 4 agrave 7 ans)
Eacutetats-Unis 3 mois Avril 2016 ndash Mars 2018
Le vamorolone (ou VBP15)
Essai de phase II dans la DMD Eacutevaluer les effets de la vamorolone (ou VBP15)
(Promoteur ReveraGen BioPharma)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Etats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
1 mois Juin 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
6 mois Aoucirct 2016 ndash Aoucirct 2017
Extension de la phase II dans la DMD
Recrutement en cours
48 (4 agrave 6 ans)
Australie Canada Eacutetats-
Unis Israeumll Royaume-Uni
Suegravede
2 ans Janvier 2017 ndash Janvier 2021
Diminuer le stress oxydatif Le stress oxydatif peut jouer un rocircle dans la deacutegeacuteneacuterescence des cellules musculaires
Lrsquoideacutebeacutenone Lrsquoideacutebeacutenone est une moleacutecule qui protegravege des leacutesions oxydatives les membranes des cellules et des mitochondries
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
29 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Les effets sur la fonction respiratoire de la prise quotidienne drsquoideacutebeacutenone (ou CatenaregRaxonereg ou Mnesisreg) deacuteveloppeacute par Santhera Pharmaceuticals ont eacuteteacute eacutevalueacute dans le cadre de lrsquoessai DELOS (pour DuchEnne Muscular Dystrophy Long-term IdebenOne Study) chez 64 garccedilons atteints de myopathie de Duchenne (DMD) acircgeacutes de 10 agrave 18 ans et ne prenant pas de corticoiumldes Au bout drsquoun an le traitement a eacuteteacute bien toleacutereacute Lrsquoatteinte respiratoire a eacuteteacute moins marqueacutee chez les garccedilons ayant pris de lrsquoideacutebeacutenone que chez les garccedilons sous placebo
La socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a deacuteposeacute deux demandes drsquoautorisation de mise sur le marcheacute pour lrsquoideacutebeacutenone lrsquoune aux Eacutetats-Unis lrsquoautre en Europe En juillet 2016 la socieacuteteacute Santhera Pharmaceuticals a annonceacute que les autoriteacutes reacuteglementaires ameacutericaines demandaient des donneacutees suppleacutementaires concernant cette moleacutecule reportant ainsi la deacutecision de la FDA Communiqueacute de presse de Santhera Pharmaceuticals du 14 juillet 2016 laquo Santhera Updates on US Regulatory Filing for Raxonereg (idebenone) in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) raquo
Lrsquoessai SIDEROS a pour objectif drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone sur la preacuteservation de la fonction respiratoire dans la DMD chez des patients cette fois traiteacutes simultaneacutement avec des glucocorticoiumldes Il pourrait fournir les donneacutees neacutecessaires pour savoir si lrsquoideacutebeacutenone est efficace dans la DMD sur la fonction respiratoire indeacutependamment du statut en glucocorticoiumldes
Essai de phase III dans la DMD ou essai SIDEROS Eacutevaluer la seacutecuriteacute drsquoutilisation la toleacuterance et lrsquoefficaciteacute de lrsquoideacutebeacutenone
chez des personnes atteintes de DMD recevant de maniegravere concomitante des glucocorticoiumldes
(Promoteur Santhera Pharmaceuticals)
Statut Nombre de participants
(acircge)
Pays Dureacutee du suivi
Deacutebut - Fin
Recrutement en cours
266
France Europe Eacutetats-
Unis
40 mois Septembre 2016 ndash Aoucirct
2019
Le stress oxydatif correspond agrave une situation ougrave la cellule ne controcircle plus la preacutesence excessive de moleacutecules toxiques issues de la respiration cellulaire les radicaux libres En excegraves ces radicaux libres peuvent endommager les cellules et lrsquoADN
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
30 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Des pistes theacuterapeutiques agrave lrsquoeacutetude dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Un taux de dystrophine minimum Une eacutequipe franccedilaise de lrsquoInstitut de Myologie (Paris) a travailleacute sur des eacutechantillons de muscles de chiens traiteacutes par un produit de theacuterapie geacutenique lrsquoAAV-U7 qui ont permis de deacutemontrer que le taux minimum de dystrophine requis pour que la force musculaire soit ameacutelioreacutee est de 40 Elle a eacutetudieacute lrsquoimpact de la restauration de la dystrophine sur drsquoautres acteurs moleacuteculaires importants de la fonction contractile comme la nNO synthase (nNOS) et la iNOS (deux enzymes de synthegravese de lrsquooxyde nitrique NO) et le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique acteur majeur de la contraction musculaire) Dans la DMD la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une deacutelocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires ainsi qursquoune surexpression de la iNOS ce qui conduit agrave une production anormale de NO Le reacutecepteur de la ryanodine RyR1 est eacutegalement alteacutereacute et ne fonctionne pas correctement Les reacutesultats publieacutes en juin 2016 ont montreacute qursquoune restauration de la dystrophine dans au moins 40 des fibres musculaires est neacutecessaire pour une normalisation des niveaux de nNOS iNOS et NO ainsi que la restauration de lrsquoeacutetat physiologique du reacutecepteur RyR1 un ensemble de donneacutees associeacutees agrave une reacutecupeacuteration de force musculaire Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy Gentil C Le Guiner C Falcone S Hogrel JY Peccate C Lorain S Benkhelifa-Ziyyat S Guigand L Montus MF Servais L Voit T Pietri-Rouxel F Hum Gene Ther 2016 (Juin)
Un traitement par oligonucleacuteotides antisens preacutealable agrave la theacuterapie geacutenique Une eacutequipe de lrsquoInstitut de Myologie a montreacute qursquoun traitement combineacute comprenant lrsquoutilisation drsquooligonucleacuteotides antisens preacutealables agrave une theacuterapie geacutenique ameacuteliore consideacuterablement le beacuteneacutefice de celle-ci dans la DMD Cette laquo preacuteparation raquo des muscles dystrophiques aux injections de virus adeacuteno-associeacutes multiplie par dix lrsquoefficaciteacute du traitement dans les muscles de souris modegraveles de DMD apregraves 6 mois drsquoeacutetude Ceci srsquoexpliquerait par le fait que les oligonucleacuteotides antisens induisent une expression temporaire de la dystrophine qui reacuteduit la destruction des fibres musculaires et permettent ainsi un maintien plus efficace des vecteurs theacuterapeutiques ameacuteliorant lrsquoefficaciteacute theacuterapeutique du produit de theacuterapie geacutenique Antisense pre-treatment increases gene therapy efficacy in dystrophic muscles Peccate C Mollard A Le Hir M Julien L McClorey G Jarmin S Le Heron A Dickson G Benkhelifa-Ziyyat S Pieacutetri-Rouxel F Wood MJ Voit T Lorain S Hum Mol Genet 2016 (Aoucirct)
Le systegraveme CRISPRCas9 Le systegraveme CRISPRCas9 est une approche reacutecente qui comme de veacuteritables laquo ciseaux moleacuteculaires raquo coupe lrsquoADN agrave des endroits preacutecis du geacutenome Il permet de cibler une seacutequence drsquoADN ou un gegravene pour lrsquoenlever le reacuteparer ou le modifier
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
31 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Dans la DMD cette approche est tregraves eacutetudieacutee pour cibler des anomalies du gegravene de la dystrophine et restaurer lrsquoexpression de la proteacuteine Deux eacutequipes ont appliqueacute ce systegraveme dans des modegraveles cellulaires ou de souris atteintes de DMD Dans les souris modegraveles de DMD traiteacutees la restauration de la dystrophine permet drsquoaugmenter leur force musculaire Adenoviral vectors encoding CRISPRCas9 multiplexes rescue dystrophin synthesis in unselected populations of DMD muscle cells Maggio I Liu J Janssen JM Chen X Gonccedilalves MA Sci Rep 2016 (Nov) Muscle-specific CRISPRCas9 dystrophin gene editing ameliorates pathophysiology in a mouse model for Duchenne muscular dystrophy Bengtsson NE Hall JK Odom GL Phelps MP Andrus CR Hawkins RD Hauschka SD Chamberlain JR Chamberlain JS Nat Commun 2017( Feacutev) Reacutecemment les eacutequipes de Geacuteneacutethon et de lrsquoInstitut de Myologie (les laboratoires de lrsquoAFM-Teacuteleacutethon) associeacutees agrave une eacutequipe italienne ont rapporteacute la faisabiliteacute de cette approche dans des cellules en culture de patients atteints de DMD ayant une duplication de lrsquoexon 2 du gegravene DMD (duplication la plus freacutequente) A lrsquoaide du systegraveme CRISPRCas9 les scientifiques ont reacuteussi agrave supprimer lrsquoexon surnumeacuteraire et agrave restaurer la synthegravese de dystrophine Ces travaux apportent la preuve de concept de lrsquoefficaciteacute de cette approche pour supprimer une duplication et qui pourrait ecirctre applicable agrave drsquoautres duplications drsquoexons Correction of the Exon 2 Duplication in DMD Myoblasts by a Single CRISPRCas9 System ALattanzi S Duguez A Moiani A Izmiryan E Barbon S Martin K Mamchaoui VMouly F Bernardi F Mavilio Mol Ther Nucleic Acids 2017 (Juin) Le systegraveme CRIPSRCas9 est aussi utiliseacute pour deacutevelopper des nouveaux modegraveles animaux de DMD tels que la souris ou le cochon en ciblant une partie du gegravene de la dystrophine Porcine Zygote Injection with Cas9sgRNA Results in DMD-Modified Pig with Muscle Dystrophy Yu HH Zhao H Qing YB Pan WR Jia BY Zhao HY Huang XX Wei HJ Int J Mol Sci 2016 (Oct)
Creation of a Novel Humanized Dystrophic Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy and Application of a CRISPRCas9 Gene Editing Therapy Young CS Mokhonova E Quinonez M Pyle AD Spencer MJ J Neuromuscul Dis 2017 (Mai)
Des lentivirus pour la theacuterapie geacutenique laquo gegravene entier raquo La theacuterapie geacutenique consiste agrave remplacer le gegravene deacutefectueux ou manquant par un gegravene theacuterapeutique transporteacute agrave lrsquoaide drsquoun vecteur (vecteur viral vecteur syntheacutetiquehellip) Le gegravene de la dystrophine humaine eacutetant tregraves grand il est difficile agrave transporter laquo en entier raquo au sein de vecteurs viraux Crsquoest pourquoi la plupart des chercheurs srsquoefforcent agrave laquo fabriquer raquo des gegravenes de micro-dystrophine ou de mini-dystrophine de petite taille et donc plus faciles agrave inteacutegrer dans un virus adeacuteno-associeacute (AAV) Cependant une eacutequipe britanique a pu reacutealiser une theacuterapie geacutenique avec le gegravene de la dystrophine entier en utilisant des vecteurs lentiviraux dans des cultures de myoblastes de patients atteints de DMD
Les gegravenes sont structureacutes en une alternance de sections codantes les exons et de sections non codantes les introns Les exons sont les portions du gegravene qui sont utiliseacutees par la machinerie cellulaire comme guide de montage pour la fabrication de la proteacuteine
Les myoblastes sont les cellules preacutecurseurs des cellules musculaires
Un vecteur est un systegraveme permettant le transfert de gegravenes meacutedicaments dans les cellules dun organisme Pour avoir un effet un gegravene meacutedicament doit acceacuteder au noyau de la cellule ougrave est situeacute lADN Il faut donc que le gegravene meacutedicament traverse plusieurs barriegraveres biologiques pour acceacuteder drsquoabord agrave la cellule (en traversant les vaisseaux les tissus conjonctifs) puis agrave linteacuterieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique deacutelimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucleacuteaire) Pour ce faire le gegravene meacutedicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barriegraveres Le vecteur peut-ecirctre soit viral soit non viral (plasmides vecteurs lipidiqueshellip)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
32 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Lrsquoexpression de la dystrophine a alors eacuteteacute fortement augmenteacutee dans ces cellules Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy Counsell JR Asgarian Z Meng J Ferrer V Vink CA Howe SJ Waddington SN Thrasher AJ Muntoni F Morgan JE Danos O Sci Rep 2017 (Mars)
Le saut de plusieurs exons Dans la myopathie de Duchenne (DMD) une approche theacuterapeutique consiste agrave injecter des oligonucleacuteotides antisens pour supprimer par saut drsquoexons la partie du gegravene portant lrsquoanomalie geacuteneacutetique et restaurer la dystrophine dans les muscles Si elle a fait ses preuves dans des modegraveles animaux pour cibler les muscles squelettiques elle srsquoest montreacutee moins efficace pour atteindre le cœur Une collaboration internationale a eacutetudieacute dans un chien modegravele de DMD les effets drsquoun oligonucleacuteotide antisens optimiseacute pour ameacuteliorer son entreacutee dans les cellules le PPMO et qui vise aux sauts des exons 6 agrave 8 du gegravene de la dystrophine Lrsquoadministration de cet oligonucleacuteotide antisens a entraineacute une restauration de lrsquoexpression de la dystrophine agrave la fois dans les muscles et dans le cœur des chiens modegraveles traiteacutes de plus cela ameacuteliore ou preacutevient les anomalies de conduction cardiaques Effects of systemic multiexon skipping with peptide-conjugated morpholinos in the heart of a dog model of Duchenne muscular dystrophy Echigoya Y Nakamura A Nagata T Urasawa N Lim KRQ Trieu N Panesar D Kuraoka M Moulton HM Saito T Aoki Y Iversen P Sazani P Kole R Maruyama R Partridge T Takeda S Yokota T Proc Natl Acad Sci U S A 2017 (Avril)
Un oligonucleacuteotide antisens est un fragment dARN
geacuteneacuteralement syntheacutetiseacute en laboratoire qui se lie
speacutecifiquement agrave un ARN messager naturel (la seacutequence
de lrsquooligonucleacuteotide antisens est compleacutementaire de celle de
lARN messager) Il peut ainsi modifier agrave un endroit preacutecis
lrsquoARN messager (saut ou incorporation drsquoexon(s) en intervenant agrave leacutetape de sa
maturation (lrsquoeacutepissage)
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
33 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Drsquoautres avanceacutees meacutedico-scientifiques dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker Des gegravenes modificateurs En analysant le profil geacuteneacutetique de 109 personnes atteintes de DMD une eacutequipe de chercheurs a identifieacute comme modificateur de la maladie le gegravene CD40 qui code une proteacuteine qui stimule certaines cellules du systegraveme immunitaire Drsquoapregraves cette eacutetude les personnes atteintes de DMD preacutesentant un variant du gegravene CD40 perdent la marche plus preacutecocement Association Study of Exon Variants in the NF-κB and TGFβ Pathways Identifies CD40 as a Modifier of Duchenne Muscular Dystrophy Bello L Flanigan KM Weiss RB United Dystrophinopathy Project Spitali P Aartsma-Rus A Muntoni F Zaharieva I Ferlini A Mercuri E Tuffery-Giraud S Claustres M Straub V Lochmuumlller H Barp A Vianello S Pegoraro E Punetha J Gordish-Dressman H Giri M McDonald CM Hoffman EP Cooperative International Neuromuscular Research Group Am J Hum Genet 2016 (Nov) Une autre eacutequipe a mis en eacutevidence en eacutetudiant le geacutenome de 272 personnes atteintes de DMD que le gegravene ACTN3 agit comme modificateur de la DMD Le gegravene ACNT3 code lrsquoα-actinine-3 une proteacuteine retrouveacutee uniquement dans les muscles et impliqueacute dans leur fonctionnement Ce gegravene est connu dans le milieu de la course agrave pied puisqursquoil a eacuteteacute montreacute que les sportifs ayant un deacuteficit en α-actinine-3 reacutealisent de meilleure performance en endurance mais de moins bonne performance en sprint que ceux qui expriment lrsquo α-actinine-3 Les reacutesultats de cette eacutetude publieacutes en janvier 2017 ont montreacute que chez les personnes preacutesentant un variant du gegravene ACTN3 la force musculaire est reacuteduite mais la distance de marche pendant 10 minutes est ameacutelioreacutee Evidence for ACTN3 as a genetic modifier of Duchenne muscular dystrophy Hogarth MW Houweling PJ Thomas KC Gordish-Dressman H Bello L Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) Pegoraro E Hoffman EP Head SI North KN Nat Commun 2017 (Jan)
Des marqueurs biologiques Un marqueur biologique aussi appeleacute biomarqueur est une caracteacuteristique mesurable qui rend compte drsquoun processus biologique normal ou pathologique Lrsquoidentification de nouveaux marqueurs biologiques drsquoune maladie est tregraves importante pour en surveiller lrsquoeacutevolution et eacutevaluer lrsquoefficaciteacute de nouveaux traitements que ces marqueurs soient physiologiques (modification de la pression sanguine du rythme cardiaquehellip) ou moleacuteculaires (modification de lrsquoexpression drsquoune proteacuteinehellip) Dans la DMD une approche theacuterapeutique vise agrave augmenter lrsquoexpression de lrsquoutrophine une proteacuteine proche de la dystrophine qui pourrait la remplacer En comparant le profil proteacuteique sanguin de souris normales avec celui de souris mdx (modegravele de DMD) ou de souris Fiona (des souris mdx surexprimant lrsquoutrophine) des chercheurs ont identifieacute un panel de marqueurs proteacuteiques qui pourront servir de marqueurs biologiques pour suivre lrsquoefficaciteacute drsquoun traitement modulant lrsquoexpression de lrsquoutrophine
Lrsquoutrophine est une proteacuteine similaire agrave la dystrophine mais qui est localiseacutee uniquement au niveau des jonctions neuromusculaires dans le muscle adulte Elle y joue le mecircme rocircle de protection de la membrane des cellules musculaires vis-agrave-vis des contraintes meacutecaniques geacuteneacutereacutees par les contractions musculaires
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
34 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
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Identification of serum protein biomarkers for utrophin based DMD therapy Guiraud S Edwards B Squire SE Babbs A Shah N Berg A Chen H Davies KE Sci Rep 2017 (Mar)
Des chiens modegraveles de DMD exprimant peu de myostatine
La myostatine est un inhibiteur naturel de la croissance musculaire Une piste theacuterapeutique consiste agrave inhiber la myostatine dans le but de favoriser une augmentation de la masse musculaire Des travaux ont montreacute dans des souris nrsquoexprimant pas de dystrophine (souris mdx) que lrsquoinhibition de la myostatine entrainait une reacuteduction de la dystrophie musculaire et une hypertrophie de la masse musculaire Afin drsquoeacutetudier les conseacutequences de lrsquoinhibition de la myostatine dans un modegravele animal plus grand et agrave plus long terme une eacutequipe ameacutericaine a mis au point un nouveau modegravele de chien appeleacute GRippet en croisant des chiens sans dystrophine (chiens GRMD) avec des chiens exprimant peu de myostatine De faccedilon surprenante les auteurs ont observeacute une aggravation des manifestations cliniques dans les modegraveles de chiens GRippet par comparaison aux modegraveles de chiens GRMD La reacuteduction de la myostatine chez les chiens GRippet semble amplifier les tendances preacute-existantes vers lrsquoatrophie ou lrsquohypertrophie musculaires seacutelectives et aggrave les reacutetractions musculo-tendineuses Les auteurs soulignent le fait que les modegraveles de souris peuvent se comporter de faccedilon tregraves diffeacuterente de modegraveles animaux plus grands comme le chien plus proches de lrsquoHomme Dystrophin-deficient dogs with reduced myostatin have unequal muscle growth and greater joint contractures Kornegay JN Bogan DJ Bogan JR Dow JL Wang J Fan Z Liu N Warsing LC Grange RW Ahn M Balog-Alvarez CJ Cotten SW Willis MS Brinkmeyer-Langford C Zhu H Palandra J Morris CA Styner MA Wagner KR Skelet Muscle 2016 (Avr)
LrsquoIRM musculaire un outil drsquoeacutevaluation indispensable y compris pour le membre supeacuterieur Dans deux articles des eacutequipes italiennes drsquoune part et un consortium international drsquoautre part soulignent lrsquointeacuterecirct de lrsquoimagerie par reacutesonance magneacutetique (IRM) dans le suivi longitudinal de la DMD mais aussi dans lrsquoeacutevaluation de la deacutegradation musculaire du membre supeacuterieur chez les garccedilons ayant perdu lrsquousage de la marche Par rapport aux autres critegraveres drsquoeacutevaluation lrsquoIRM musculaire a lrsquoeacutenorme avantage drsquoecirctre une mesure objective et non invasive Dans la premiegravere eacutetude la quantification de lrsquoinfiltration graisseuse du tissu musculaire et la mise au point drsquoun index volumeacutetrique apparaissent comme deux paramegravetres pertinents et bien correacuteleacutes agrave drsquoautres paramegravetres cliniques comme les eacutechelles fonctionnelles Ils pourraient donc ecirctre utiles dans le cadre de futurs essais cliniques Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy Godi C Ambrosi A Nicastro F Previtali SC Santarosa C Napolitano S Iadanza A Scarlato M Natali Sora MG Tettamanti A Gerevini S Cicalese MP Sitzia C Venturini M Falini A Gatti R Ciceri F Cossu G Torrente Y Politi LS Ann Clin Transl Neurol 2016 (Juin)
Upper Limb Evaluation in Duchenne Muscular Dystrophy Fat-Water Quantification by MRI Muscle Force and Function Define Endpoints for Clinical Trials
Un modegravele animal est un animal qui reproduit les
caracteacuteristiques de la maladie (agrave la fois sur le plan geacuteneacutetique et sur
le plan clinique) permettant leacutetude des meacutecanismes de la
maladie ou lessai de traitements potentiels
Limagerie par reacutesonance magneacutetique ou IRM est une
technique dimagerie meacutedicale indolore qui permet drsquoobtenir des
images en coupe ou en volume dun organe ou dune reacutegion du
corps humain Pendant lexamen la personne est
allongeacutee immobile sur un lit mobile qui coulisse dans un
appareil cylindrique constitueacute drsquoun aimant tregraves puissant
Limpression decirctre enfermeacute isoleacute le bruit de la machine la
dureacutee de lexamen peuvent cependant ecirctre un peu
impressionnants Diagnostic des maladies
neuromusculaires Repegraveres Savoir amp Comprendre AFM-Teacuteleacutethon
Avanceacutees dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker
35 ǀ AFMTeacuteleacutethon ǀ Mai 2017
Savoir amp Comprendre
Ricotti V Evans MR Sinclair CD Butler JW Ridout DA Hogrel JY Emira A Morrow JM Reilly MM Hanna MG Janiczek RL Matthews PM Yousry TA Muntoni F Thornton JS PLoS One 2016 (Sept)
Une eacutetonnante longeacuteviteacute chez les patients japonais Dans un article publieacute en feacutevrier 2017 des scientifiques japonais rapportent leur expeacuterience relative agrave des patients atteints de DMD et acircgeacutes de quarante ans et plus Au Japon une bonne partie de ces patients vivent dans des services hospitaliers ougrave ont eacuteteacute recenseacutes 733 cas en 2013 Sur les 55 participants agrave cette eacutetude lrsquoacircge moyen au moment de la perte de la marche eacutetait compatible avec des manifestations cliniques de la DMD Tous beacuteneacuteficient drsquoune assistance ventilatoire (dont la moitieacute seulement de faccedilon invasive) Quarante continuent drsquoecirctre nourris par voie orale et la majoriteacute beacuteneacuteficie de meacutedications agrave viseacutee cardiaque Les auteurs tentent drsquoidentifier les diffeacuterents deacuteterminants drsquoune telle longeacuteviteacute Le profil mutationnel ou la corticotheacuterapie initiale (inexistante au Japon dans les anneacutees 60) sont drsquoapregraves eux hors de cause Study of Duchenne muscular dystrophy long-term survivors aged 40 years and older living in specialized institutions in Japan Saito T Kawai M Kimura E Ogata K Takahashi T Kobayashi M Takada H Kuru S Mikata T Matsumura T Yonemoto N Fujimura H Sakoda S Neuromuscul Disord 2017 (Feacutev)
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