Download - Stratégies vaccinales parasitaires Emmanuel Hermann – Faculté de pharmacie – Lille 2 4ème année
Stratégies vaccinales parasitaires
Emmanuel Hermann – Faculté de pharmacie – Lille 24ème année
Maladies dues aux parasites
- Amibiase
- Maladie du sommeil
- Helminthiases
- Maladie de chagas
- Paludisme
- Leishmaniose
- Toxoplasmose
Phases libres dans le sang/tissus
Réponse humorale
Croissance intracellulaire
Réponse à médiation cellulaire
But du parasite= propagation et transmission à un nouvel hôte
Dans la majorité des cas pas d’élimination du parasite
-> infections chroniques adaptation du parasite à son hôte (stratégies de survie
et de développement) relative inefficacité du système immunitaire
Suffisante pour contrôler l’infection
Insuffisante pour éliminer le pathogène
Limitation des dommages tissulaires
Faible niveau de persistance parasitaire favorisant la maintenance de la réponse mémoire
Résistance à la chimiothérapie et effets secondaires
Résistance des vecteurs (moustiques..) aux insecticides
Mortalité et morbidité importante
Coût économique et social important
Vaccination=priorité de santé publique
Pourquoi développer des vaccins anti-parasitaires?
Mais, absence de vaccins contre les parasitoses
Vaccins anti-parasitaires???
Prévenir l’infection= vaccins prophylactiques
Augmenter la réponse immunitaire existante = vaccins thérapeutiques
Stimulation de la réponse mémoireAméliorer ou rediriger la réponse immunitaire
Identification de candidats vaccinaux et de protocoles de vaccination plus efficaces que la réponse immunitaire lors de l’infection
Vaccins anti-parasitaires: 3 exemples
Le paludisme
La leishmaniose
La bilharziose
LA MALARIA EN QUELQUES CHIFFRES
- 40 % de la population mondiale exposée à l’infection- 350-500 millions de cas cliniques chaque année- Un mort toutes les douze secondes (1.1 million/an)
Zones de transmission du paludisme
Source: D.Dive 2004
LE CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM, AGENT DU PALUDISME
CHEZ LE MOUSTIQUEHôte définitif
CHEZ L’HOMMEHôte intermédiaire
PHASE SEXUEE
PHASE ASEXUEE
PHASEHEPATIQUE
PHASESANGUINE
SIGNES CLINIQUESDE LA MALADIELE NEUROPALUDISME
LE PALUDISME PLACENTAIRE
INHIBITION DEL’INVASION DESHEPATOCYTES
DESTRUCTION DESHEPATOCYTES
INFECTES
INHIBITION DEL’INVASION DES
HEMATIES
INHIBITION DU CYCLESPOROGONIQUE ET
BLOCAGE DE LA TRANSMISSION
A QUELS STADES DU CYCLE PARASITAIREUN VACCIN PEUT IL ETRE EFFICACE ?
Hôte définitif
Hôte intermédiaire
Vaccin anti - infection
But de la vaccination
- Empêcher l’infection avant invasion des hépatocytes
Population cible- Voyageurs non-immuns ou résidents de zones de faible transmission
- Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission
Stade pré - érythrocytaire
Foie
Sporozoites
Immunitéà médiation
cellulaire
Anticorps
-CS recombinante (RTS,S/ASO2) = Protéine circumsporozoïte
- Protéine LSA 1
Type de vaccins utilisés
Source: CDC 2004
Vaccin anti - maladie
But de la vaccination
Atténuer la maladie par diminution de la charge parasitaire au stadeSanguin
Population cibleEnfants et femmes enceintesde zones à haute transmission
Stade sanguin
Anticorps bloquantl’invasion
- Anticorps bloquant la cytoadhérence
- Immunité à médiation cellulaire
Le stade sanguin est la causede la maladie et de la mort
Mérozoites
- Protéines MSP1, MSP3 et MSP4
Type de vaccins utilisés
- Protéine RESA
- GPI-carbohydrates
- Protéine AMA1
Vaccin anti - transmission
But de la vaccination- Empêcher la transmission
Population cible- Toute la communauté dans zones isolées à faible transmission
- Eradication ( « Vaccin altruiste »)
- en combinaison avec les autres vaccins
- Pour toutes les populations avant les saisons de haute transmission
Stade moustique
Oocystes
Gamétocytes
dans l’intestin du moustique
Oocinète
Zygote
Gamètes
- Contre les gamètes : protéines Pfs2303 et Pfs48/85
Type de vaccins utilisés
- Contre les oocinètes :P25 et P28
LES CANDIDATS VACCINS POUR LE FUTUR
Plusieurs stratégies
- Association avec un autre antigène très immunogène comme une protéine de surface du virus de l’hépatite B (RTS,S)- Développement de nouveaux adjuvants - Vaccination ADN et/ou stratégies « Heterologous Prime boost »= re-stimulation avec un autre vecteur (FP9-MVA ME-TRAP (phase IIb))
Vaccins multistades
NYVAC-pf7 : virus de la vaccine atténué, transformé avec plusieurs gènesPhase IIa de Plasmodium falciparum.
MuStDO : vaccin à ADN codant 5 protéines du stade hépatique et 10 protéines stade sanguin
Source: D.Dive 2004
12 millions d’individus infectés,
1,5 millions de cas par an, 60000 décès/an
La leishmaniaose
Immunité cellulaire Th1
Vaccination
Vaccins entiers
1. Leishmanization = inoculation de parasites vivants
Russia, Israel, Iraq - 1960s to 1980s
2. Promastigotes tués
Brazil, Iraq
3. BCG + promastigotes tués
Venezuela, Iran, Ecuador, Pakistan, Sudan, Brazil
Peu de candidats vaccinaux antigéniquesEtude dans les modèles expérimentaux
(peu d’essais chez l’homme)
Identification de molécules cibles:
Thiol-specific antioxydant (TSA) + L. major elongation initiation factor (LeIF) + L. major stress-inducible protein-1 (LmSTI-1)
+ ADN ou IL-12 (souris): RI protectrice
Protéine de fusion: Leish-111fCombiné à MPLa, et squalène
Phase 1Vaccin thérapeutique
Vaccination ADN:- LACK- PSA2- Gp63 - LeIF…..
Stratégie prime-boost:Vecteur ADN + vecteur viral
Vaccin anti-transmission(protéine de la glande salivaire)
La Bilharziose,
Une maladie « négligée »!
800 800 millionsmillions de personnes exposées de personnes exposéesdansdans
74 pays endémiques 74 pays endémiques
200 200 millionsmillions Infectées Infectées
500 .000 morts/an500 .000 morts/an
SCHISTOSOMIASESSCHISTOSOMIASES
S. haematobiumS. mansoni S. japonicum
Global distribution of Schistosomiasis( OMS 2000 )
Le vaccin idéal contre la bilharziose
Réduction de la charge parasitaire : anti-infection
Réduction de la viabilité des oeufs : anti-transmission
Réduction du nombre d’ oeufs : anti- maladie
Stratégies vaccinales
Candidats- vaccins retenus par l’OMS (1995)
Sm97 paramyosin (Protéine musculaire)
IRV-5 (Protéine musculaire)
TPI (Enzyme glycolytique)
Sm23 (Protéine de surface)
Sm14 (Proteine de surface)
28GST : Glutathion S-Transferase
Sm, Sh, Sb, Sj
anti-infection
non recombinant
forme peptidique
recombinant
recombinant
anti-infectionanti-maladie
Commun à tous les stades du parasitesRôle important dans la biologie du parasite (fertilité des vers femelles)
BILHVAX : PRODUCTION PROCEDURE
ProductionSeed BatchPrecultureFed culture
PurificationLysisChromatography (anion)Chromatography (cation)PolishingFormulation control
Clinical BatchFiltrationBottlingLyophilisationSterility control
EUROGENTECBelgium
STERILYOFrance
Lille Pasteur InstituteFrance
Clinical Trials
CIC (CHRU/Inserm)
1999
Phase I et II(phase III en attente de soutien financier)
BILHVAX(Sh28GST en alun)
Effet anti – pathologie
Vaccin thérapeutique
Association avec la chimiothérapie :
Réduction du nombre d’œufs
Administrable aux enfantsdéjà infectés
Intégration dans les programmes nationaux de lutte contre la
bilharziose
Pas de vaccins anti-parasitaires efficaces
-Difficulté lié à la variabilité et au polymorphisme (P.f, Trypanosoma brucei)
- Difficulté lié à l’induction de mémoire à long terme (P.f., Leishmanioses)
- Identification d’antigènes cibles spécifiques d’un stade parasitaire
- Identification d’adjuvants efficaces
ESPOIR POUR DE NOUVELLES CIBLES ANTIGENIQUESCombinés à de nouveaux adjuvants + protocoles vaccinaux
Mais ……………….Protéomique, Séquençage, Vaccinologie inverse…..
Meilleure connaissance des parasites