Prédispositions génétiquesau cancer du rein
Stéphane RICHARD
Centre Expert National Cancers Rares PREDIR et Réseau National INCa d’Oncogénétique Tumeurs Rar es
“Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au cancer du rein“Service d’Urologie, AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Krem lin-Bicêtre
1
Cancer du rein ””””à cellules rénales ””””
� 3% des cancers de l ’’’’adulte� Incidence en augmentation � Sex ratio 2 :1� 11.080 nouveaux cas et 3.840 décès annuels en Franc e
(estimation 2011, INVS -INCa) � Age moyen au diagnostic : 60 ans� Tabac ++, obésité ++ , dialyse, prédispositions� Diagnostic fortuit dans 40% des cas� Tumeur >7 cm plus de 50% des cas
Tumeurs du rein à cellules rénales
� Carcinome à cellules claires (75%)� Carcinome papillaire 1 et 2 (10%)� Carcinome chromophobe (5%)� Oncocytome (5%)� Carcinome des tubes collecteurs (1%)� Carcinome kystique multiloculaire� Carcinome avec translocation Xp.11� Carcinome associé au neuroblastome� Carcinome médullaire� Carcinome fusiforme tubulomucineux� Adénome papillaire� Carcinome inclassable
� Carcinome tubulokystique� Carcinome folliculaire� Carcinome papillaire à cellules claires� Carcinome papillaire oncocytique� Carcinome à stroma léiomyomateux� Carcinome associé à l’insuffisance rénale terminale � Carcinome avec translocation TFE� ……
Un univers en expansion rapide…..
+ 39 autres types de tumeurs ”non à cellules rénales ” !
(tumeurs possiblement héréditaires)
Classification OMS 2004 Nouvelles entités
Principales tumeurs à cellules rénales
75% 5% 5% 5% 5%Linehan et al., Semin Cancer Biol 2013
Prédispositions héréditaires au cancer rénal
� 2-3% des cas (soit 200 à 300 nouveaux par an) ?� Une dizaine d ’affections décrites� Tumeurs rénales précoces, multiples et bilatérales� Association à d ’autres manifestations cliniques � Surveillance spécifique traitement précoce
� Transmission autosomique dominante� Quatre gènes majeurs ( VHL, FH, FLCN, MET)� Diagnostic présymptomatique si mutation identifiée� Gènes mutés dans 60% des cancers sporadiques
Clinique
Génétique
5
Carcinomes papillaires de type 1
Carcinomespapillaires de type 2
CarcinomesChromophobes
Tumeurs hybrides Oncocytomes
Carcinomes à cellules claires
Maladie de VHL VHL
3p25-26Suppresseur
(1993)
““““HPRC““““MET
7q31.2-31.3Oncogène
(1997)
Léiomyomatose FH
1q42.3-43Suppresseur
(2002)
Birt-Hogg-Dubé FLCN
17p11.2Suppresseur
(2002)
Les quatre prédispositions majeures
6
Voies de signalisation et cancer rénal
Voie HIFVoie mTOR
VascularisationProlifération
Cancer rénal
VHL FHMET FLCN
7Thérapies ciblées
Prédispositions héréditaires au cancer du rein
Maladie de VHL (80%)
Autres syndromes
Une présentation clinique protéiforme
Cancer rénal en commun, mais..
”…Lutter contre les errances diagnostiques et le sentiment de
solitude des patients…”
19 Centres en 2013
dont PREDIR
…et CARARE (B. Escudier )
10
SNCBicêtre
F. BenoudibaS. BobinPh. DavidC. LacroixF. Parker
Rétine Lariboisière
A. Gaudric V. KrivosicP. Massin
SurrénalesHEGP
P.F. PlouinF. Zinzindohoué
Pancréas Beaujon
A. CouvelardP. Hammel
A. Sauvanet
OncogénétiqueGrossesses
NeckerY. Dumez
Reins
NeckerJ.M. Corréas
D. Joly V. Verkarre
BicêtreJ.J. PatardS. FerlicotL. Rocher
HEGPA. Méjean S. Oudard
IGRB. Escudier
HEGPA.P. Gimenez-Roqueplo
K. Lahlou-Laforêt
BicêtreS. RichardS. Deveaux
J. Patri
CoordinationBicêtre
S. Richard-S. DeveauxM.L. Fourneaux
P. Benusiglio
Composition du Centre Expert National
11
DermatologieCochinM.F. Avril
8 Laboratoires de diagnostic génétique(Réseau Oncogénétique Tumeurs Rares INCa)
Le Centre PREDIR sur le terrain
25 Centres régionaux
En relation quotidienne avec les patients
Bicêtre
Lyon
Angers
Bordeaux
Brest
Clermont Ferrand
Lille
Limoges
Marseille
Nantes
Reims
Rouen
Toulouse
Tours
Nancy
Strasbourg
Besançon
Grenoble
Poitiers
Montpellier
Amiens
Nice
Orléans
Caen
Rennes
Villejuif
Paris
Site web : www.predir.org 12
(Coordonnés par un Néphrologue)
Maladie de von Hippel-Lindau (VHL)
� 1/36.000 naissances � Hémangioblastomes du SNC (75%) et de la rétine (50% )� Cancer rénal à cellules claires (50-70%), multifoca l, bilatéral, souvent kystique; kystes rénaux� Phéochromocytomes (24%)� Kystes (78%) et tumeurs endocrines (10%) du pancréa s� Tumeur du sac endolymphatique (5%)
Génétique� Gène suppresseur de tumeur VHL (3p25-26) � Rôle ++ dans la réponse à l’hypoxie (voie HIF)� Mutation somatique : 75% des cancers sporadiques
Clinique
VHL : des tumeurs hypervascularisées
Hémangioblastomes
TSEL Cancer rénal Phéo TE pancréas
Né en 1832 Née en 1830
Affecté
Cancer rénal et maladie de VHL
31 patients connus
I
II
III
IV
V
VI
VII
16
Né en 1832 Née en 1830
Affecté
Cancer rénal et maladie de VHL
Cancer rénal
12 patients avec cancer rénal sur 21 examinés
Diagnostic : 37 ±±±± 13 ans (22-63)
I
II
III
IV
V
VI
VII
17
Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013
Le gène VHL et la réponse tissulaire à l’hypoxie
Angiogenèse Erythropoïèse
Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013
Le gène VHL et la réponse tissulaire à l’hypoxie
Tumeurs vascularisées Polyglobulie
Le gène VHL a bien d’autres fonctions !Li and Kim, J Cell Mod Med 2011
Corrélations génotype -phénotype
1 2B 2A 2C
R167W L188V Y98H
HIF HIF normal
Protéine tronquée Substitution d ’’’’acide aminé
HIF HIF
- 18 301 km 2
- 1 326 000 habitants
La République autonome de Tchouvachie
Polyglobulie de Chuvash
- Polyglobulie congénitale avec EPO élevée
- Affection autosomale récessive
- Age de diagnostic : 16 ans (6-22)
- Angiomes vertébraux (54,5%), varices (74,4 %)
- Pas de manifestation tumorale
- Mort prématurée par AVC : 42 ans (26-70)
- Mutation VHL homozygote avec effet fondateur
R200W
Cancer rénal papillaire héréditaire (HPRC)
� Incidence estimée 1/500.000 ? � Carcinomes papillaires de type 1 (40%), multiples e t bilatéraux, âge moyen 40 ans (20-70)
� Pas d’autre manifestation clinique
� Oncogène MET (7q31.2-31.3)� Récepteur du HGF (Hepatocyte Growth Factor)� Mutation activatrice (trisomie 7 somatique)� Muté dans 13% des cancers sporadiques
Génétique
Clinique
Léiomyomatose avec cancer rénal (HLRCC)
� Incidence estimée 1/100.000 � Léiomyomes cutanés (75%) et utérins (100%)� Cancer rénal (20%) : âge moyen 45 ans (10-70 ans), papillaire type 2, agressif et souvent unique
Génétique
Clinique
� Gène suppresseur de tumeur FH (1q42-43)� Fumarate hydratase (cycle de Krebs)� Voie HIF (inhibition des PHD quand FH muté)� Pas de mutation dans les cancers sporadiques
Léiomyomescutanés
Cancer rénal
papillaire type 2
Léiomyomatose : manifestations cliniques
Toro et al., 2002
D. Bessis
Léiomyomesutérins
Localisation et rôle de FH
Linehan et al., Nat Rev Urol 2010, modifié
Syndrome de Birt-Hogg -Dubé (BHD)
� Incidence estimée 1/100.000� Fibrofolliculomes cutanés (75%, visage et tronc)� Pneumothorax (24%) et kystes pulmonaires (80%)� Cancer rénal (20%) bilatéral et multifocal, âge moy en 47 ans (20-83) : tumeurs hybrides ++, chromophobes, oncocytomes
Génétique
Clinique
� Gène suppresseur de tumeur FLCN (17p11.2)� Folliculine (voie mTOR) � Rares mutations dans les cancers sporadiques
Manifestations cliniques du BHD
Zbar et al., 2002
Fibrofolliculomes
Cancer rénal
Kystes pulmonaires
Kluger et al., 2010
Gènes de prédisposition aux cancers du rein
PI3K
Akt AMPK
LKB1
mTORC2
mTORC1
HIF-α VHLPHD
Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)
Oxygen sensingIron sensing
MET
Rheb
TSC2
TSC1
FH
FNIP1 FNIP2
FLCN
Energy sensingNutrient sensing
Angiogenèse
Croissance et prolifération cellulaire
Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
�Décrite en 1880. 1/6000 naissances � Angiofibromes faciaux, tumeurs de Koenen, angiomyolipomes rénaux, nodules sous-épendymaires ou tubers corticaux multiples, hamartomes rétiniens� Cancer rénal 1-2%, à cellules claires ou papillaire s
�Autosomique dominant� Gènes suppresseurs TSC1 (9q34) et TSC2 (16p13.3)� Complexe hamartine/tubérine inactivation de mTO R� Pas de mutation dans les cancers sporadiques
Génétique
Clinique
Cancer rénal à cellules claires familial (FRCC)
� Incidence estimée 1/100.000 ?� Cancer rénal à cellules claires (80% ?) : âge moyen 53 ans (30-81 ans)� Bilatéral ou multifocal : 20 %� Pas d’autre manifestation clinique
Génétique
Clinique
� Absence de mutation des gènes connus (95%)� Très rarement : mutation FLCN ou SDHB
Autres prédispositions au cancer rénal
Affections déjà connues :
� Cancer à cellules claires avec translocation constitutionnelle du chromosome 3� Syndrome des paragangliomes héréditaires
� Drépanocytose (cancers médullaires)
� Diabète MODY5 (cancers chromophobes)
� Syndrome de Cowden (papillaires et chromophobes)
� Syndrome de Li Fraumeni ?
� Hyperparathyroïdie avec tumeurs des machoires
Autres prédispositions au cancer rénal
Nouveaux gènes de prédisposition :
� Variant E318K de MITF (Bertolotto et al. 2011) : mélanome malin (x 5) et cancer rénal
� Mutations de BAP1 (Pena-Llopis et al. 2012) : mélanome uvéal, mésothéliome, méningiome, adénocarcinome bronchique, cancer rénal
� Autres gènes suspectés : PBRM1 ?
VHL
BAP1PBRM1MITF
3p
mutation somatique dans 41% des K à cellules claire s
Voies de signalisation et cancer du rein
PI3K
Akt AMPK
LKB1
mTORC2
mTORC1
HIF-α VHLPHD
Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)
Oxygen sensingIron sensing
Energy sensingNutrient sensing
MET
Rheb
TSC2
TSC1
FH
FNIP1 FNIP2
FLCN
SDHB
MITFTFE3
TFEB
PTEN
Angiogenèse
Le puzzle se
complète !
Croissance et prolifération cellulaire
Possibilités actuelles de thérapeutiques ciblées
PI3K
Akt AMPK
LKB1
mTORC2
mTORC1
HIF-α VHLPHD
Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)
Oxygen sensingIron sensing
Energy sensingNutrient sensing
MET
Rheb
TSC2
TSC1
FH
FNIP1 FNIP2
FLCN
SDHB
MITFTFE3
TFEB
PTEN
Angiogenèse
Croissance et prolifération cellulaire
TemsirolimusEverolimus
SunitinibSorafenib
Crizotinib
Conséquences cliniques du diagnostic
� Risque de nouvelles tumeurs rénales� Tumorectomie à partir de 3 cm (VHL, BHD, HPRC)� Radiofréquence/cryoablation (tumeurs multiples)� Sauf léiomyomatose : exérèse des tumeurs quelque so it la taille� Risque de lésions extra-rénales traitables� Possibilité de traitements ciblés
� Test génétique : VHL 5 ans, FH 10 ans, FLCN et MET 18 ans � Surveillance des porteurs du gène muté
37
Pour le patient
Pour sa famille
Patients recensés par le Centre PREDIR
VHL : 1208(386 familles)
BHD : 124(55 familles)
LCU : 102(49 familles)
FRCC : 80(45 familles)
Autres : 19(7 familles)
1519 patients au 21/11/2013 38
Arbre décisionnel (recommandations AFU 2013)
Patient présentant l’un des critères suivants
- Tumeur rénale unique avant 50 ans (carcinome à cellules claires) ou quelque soit l’âge (papillaire type 1, papillaire type 2, chromophobe, tumeur hybride oncocytome-chromophobe) - Tumeurs rénales multiples ou bilatérales - Antécédent familial de tumeur rénale - Association à d’autres manifestations cliniques (personnelles ou chez les apparentés)
Consultation d’Oncogénétique
Cellules claires Papillaire type 1 Papillaire type 2 Chromophobe
Tumeur hybride
Oncocytome
FH FLCN MET FLCN si mul ple
ou familial
VHL
SDHB <40 ans FLCN et caryotype
si familial
Analyse géné que
ciblée
Tumeur(s) rénale(s) isolée(s)
Manifesta ons cliniques
syndromiques
PREDIR 2012, simplifié 39
Quelques observations
K chromophobe à 56 ans
40
CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo
Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans
Quelques observations
K chromophobe à 56 ans
K rénal à 34 ans
K rénalà 24 ans
Pneumothorax à 52 ans
Fibrofolliculome à 27 ansMicrokystes pulmonaires
+
+
Mutation FLCN
CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo
Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans
Quelques observations
K chromophobe à 56 ans
K rénal à 34 ans
K rénalà 24 ans
Pneumothorax à 52 ans
Fibrofolliculome à 27 ansMicrokystes pulmonaires
+
+
Mutation FLCN
CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo
Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans
Mutation FH
4
+
Quelques observations
K chromophobe à 56 ans
K rénal à 34 ans
K rénalà 24 ans
43
Pneumothorax à 52 ans
Fibrofolliculome à 27 ansMicrokystes pulmonaires
+
+
Mutation FLCN Mutation VHL
- -
3+
+
+
CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo
Hb rétinienCCR à cellules claires
Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans
Mutation FH
4
+
53 ans, infection urinaire
Tumeur 14 cm rein D
CCR à cellules claires
Tout n’est pas résolu……
51 ans, lombalgie
Tumeur 8 cm rein D
CCR à cellules claires
33 ans, pyélonéphrite
Tumeur 3 cm rein D
CCR à cellules claires
Echo à 69 ans
CCR à cellules claires
Echo à 41 ans
CCR à cellules claires
Echo à 53 ans
CCR à cellules claires
Echo à 56 ans
CCR à cellules claires
44
Pas de mutation
des gènes connus
Avenir : exome
Conclusion
Les prédispositions héréditaires au cancer rénal sont rares (2 -3%) mais :
� un diagnostic précoce permet � une surveillance clinique spécifique� un dépistage présymptomatique familial
� la plupart des lésions sont accessibles à un traite ment efficace si elles sont découvertes tôt
� ces affections ont fait progresser la physiopatholo gie et ouvert la voie aux traitements ciblés.
45
Les Professeurs Jean-Pierre GRUNFELD et Philippe LE SAVRE
Le Centre Expert National Cancers Rares PREDIR
Le Réseau d’Oncogénétique INCa/AP -HP““““Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au c ancer du rein ””””
L’Institut National du Cancer
Le Laboratoire de Génétique Oncologique EPHE (INSER M U753)
et l’Association VHL -France
Remerciements