Plan
• Introduction
• Généralités sur les agents anticancéreux
• Illustrations
Ŕ Chimiothérapies conventionnelles
Ŕ Thérapies ciblées
Ŕ Hormonothérapie
Introduction
• Cancer : 1ère cause de mortalité en France
• Depuis quelques années, le cancer a tendance à devenir une maladie « chronique » Ŕ Testicule : taux de survie à 5 ans = 95%
• Demain, le cancer ce sera Ŕ plus de patients
Ŕ suivis plus longtemps
Ŕ pris en charge en ville
Introduction
• Les progrès à la fois pharmacologiques et galéniques de ces 15 dernières années ont favorisé l’émergence de formes orales d’anticancéreux
• Sur l’ensemble des anticancéreux en cours de développement dans l’industrie pharmaceutique, 1/4 sont administrables per os
Le pharmacien d’officine
• De par sa proximité, en 1ère ligne
- Prévention, dépistage et informations en amont de la maladie + Relais campagnes nationales de santé publique (tabac et cancer
bronchique, soleil et mélanome)
+ Communication sur les dépistages organisés (mammographie, Hemoccult)
- Rôle dans l’accompagnement des soins de support
Conseils en nutrition, sur la prise en charge de la douleur
- Prévention et gestion des effets indésirables
- Education thérapeutique des patients
Contexte réglementaire : Plan Cancer 2003- 2007
Organisation en réseaux
• Coordonne l’ensemble des acteurs
• Promotion et amélioration de la qualité
• Harmonise les pratiques, définit les référentiels et les standards
• Partage d’expérience
• Contrôle qualité
• Formation
• Information aux professionnels et aux patients
Pour justifier cette intervention
pharmaceutique…
• Un certain nombre de patients ne
prennent pas leur traitement de façon
optimale
• Cela impacte directement la survie pour
certains cancers
• Et a des conséquences économiques
Marin D et al. J Clin Oncol. 2010
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Incid
ence c
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ulé
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MM
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Nombre de mois écoulés depuis l'instauration du traitement par imatinib
Observance ≤ 90 % (n = 23)
Observance > 90 %
P < 0,0001
Exemple de la LMC
Plan
• Introduction
• Généralités sur les agents anticancéreux
• Illustrations
Ŕ Chimiothérapies conventionnelles
Ŕ Thérapies ciblées
Ŕ Hormonothérapie
Avantages de la voie orale
• Evite les risques liés à l’administration IV
(risques d’extravasation ou d’infection, …)
• Libère les patients des contraintes liées aux
hospitalisations (stress et inconfort) et améliore
leur qualité de vie (poursuite des activités …)
=> Meilleure acceptation de la maladie
Inconvénients de la voie orale
• La nature de l’alimentation (fibres, graisses) peut interférer avec l’absorption du médicament
• Les traitements associés peuvent modifier l’activité (efficacité et toxicité) du médicament
CYP450
Interactions médicamenteuses
cimétidine, antifongiques azolés,
inhibiteurs des protéases du VIH,
macrolides, …
+ jus de pamplemousse
anticonvulsivants,
antituberculeux,…
+ millepertuis
+
CYP 34A
-
[substrats]sg [substrats]sg
Précautions d’emploi
• Essayer de prendre le médicament aux mêmes heures tous les jours pour ne pas l'oublier
• En cas d'oubli d’une prise, continuer à suivre normalement le traitement (ne jamais doubler la dose!)
• Prévenir le médecin en cas de dose doublée pour compenser un oubli
Précautions d’emploi
• Avaler les médicaments tels quels avec un verre d’eau sans les sucer ni les mâcher ni les croquer
• Ne pas couper ni écraser les comprimés, ne pas ouvrir les gélules, ne pas ouvrir ni écraser les capsules
• Ne pas laisser les médicaments à la vue ni à la portée des enfants
• N
Précautions d’emploi • Manipuler de préférence les
médicaments avec des gants. Sinon, se laver soigneusement les mains avant et après chaque manipulation
• En cas de contact avec la peau, laver abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer sous l'eau courante pendant au moins 15 minutes
• Ne jamais jeter les médicaments dans la poubelle
Effets indésirables des agents
anticancéreux
• Différents selon les mécanismes d’actions
• A prendre en compte +++ Ŕ altération de la qualité de vie
Ŕ risques de moindre observance
Prescription restreinte Un médicament peut être classé par son AMM dans une ou
plusieurs des cinq catégories de médicaments soumis à
prescription restreinte (listes consultables sur le site
www.meddispar.fr)
• Médicament à prescription hospitalière (PH)
Prescription obligatoire par un médecin exerçant en
établissement de santé (public ou privé).
• Médicament à prescription initiale hospitalière (PiH)
Première prescription par un médecin exerçant en
établissement de santé (public ou privé).
Dispensation par les officines de ville
(sauf inscription sur la liste de rétrocession)
• Médicament nécessitant une
surveillance particulière pendant
le traitement (SP)
règles de surveillance particulières
• Médicament à prescription
réservée à certains médecins
spécialistes (PRS)
traitement de pathologies complexes et
difficiles à diagnostiquer
OU +/- ET/OU
médicament réservé à l’usage hospitalier
(catégorie RH)
médicament réservé à l’usage hospitalier
(catégorie RH)
Plan
• Introduction
• Généralités sur les agents anticancéreux
• Illustrations
Ŕ Chimiothérapies conventionnelles
• Mécanismes d’action
• IM
• EI principaux et conseils
• Monographies
Ŕ Thérapies ciblées
Ŕ Hormonothérapie
Mécanismes d’action des
anticancéreux cytotoxiques
poisons du fuseau
(vinca-alcaloïdes,
taxanes)
- antimétabolites (5-FU)
- inhibiteurs topo-isomérase I
Point de
restriction
Cytotoxiques phase de cycle
indépendants
Cytotoxiques phase de cycle
dépendants
Interaction directe
avec l’ADN
-agents alkylants (moutardes
azotées, platines)
- inhibiteurs topo-isomérase II
(anthracyclines,étoposide)
Action au niveau du cycle cellulaire
Interactions médicamenteuses
communes à tous les cytotoxiques
• Vaccins vivants atténués (risque de maladie vaccinale mortelle) Ŕ Association contre-indiquée avec le vaccin anti-amarile
Ŕ Association déconseillée avec les autres (utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe)
• Phénytoïne (association déconseillée) Ŕ Diminution de l'absorption digestive par les cytotoxiques
Ŕ Augmentation du métabolisme hépatique des cytotoxiques
• Anticoagulants oraux Ŕ Co-prescription fréquente en raison de l’augmentation du risque
thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales
Ŕ Contrôle plus fréquent de l'INR en cas d’interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, sirolimus, tacrolimus) : Ŕ Immunodépression excessive avec risque de syndrome
lymphoprolifératif
Toxicité hématologique
• Anémie (fatigue, essoufflement)
• Neutropénie (risque infectieux)
• Lymphopénie (immunodépression)
• Thrombopénie (risque hémorragique)
Anticancéreux (hémato)toxiques +++
par action directe sur cellules sanguines
…
Thrombopénie
- Respect NFS (2-3/sem)
- Appeler médecin selon
recommandations = <
50 000/µl, < 30 000/µl
- Rappeler aux patients 1ers signes
d’alerte = pétéchies (petites tâches),
ecchymoses (bleus), hémorragies
des muqueuses (nez, gencives)
Il n’existe aucun traitement de la thrombopénie (EI potentiellement
mortel) hormis transfusion plaquettes
Leuconeutropénie
Neutropénie fébrile sévère
------------------
- PNN < 500/µl
- Fièvre
> 38,3-38,5°C 1 fois ou >
38°C 2 fois à 12 h d’intervalle
HOSPITALISATION
PNN
Jours 5 15
Chimiothérapie
Tout patient « immunodéprimé » peut décéder d’une banale
infection (bactérienne, virale, fongique)
Prévention des infections
Suivi ++ NFS
(même si 2-
3x/semaine)
Surveillance T°
(éviter voie
rectale)
Se laver régulièrement
les mains Eviter contact
personnes « infectées »
Rappeler aux patients les signes d’infection =
fièvre, frissons, toux, maux de gorge, nez qui
coule, éruptions cutanées…
Aliments cuits
Appeler urgemment le médecin…
Prévention des infections
Etre strictement
observant vis-à-
vis des
traitements anti-
infectieux
d’autant plus
qu’ils seront
pris plusieurs
mois (fin
immuno-
dépression)
+ Speciafoldine®
acide folique 1 cp 3 x / sem
anti-opportunistes (pneumocystose,
toxoplasmose)
anti-herpétiques
500 mg matin et soir
Remarque :
Prophylaxie antifongique
en cas de neutropénie <
1000/µl prolongée
Fluconazole en 1er
Chimiothérapie
neutropéniante
Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF)
Diminuent durée et profondeur neutropénie Prophylaxie Iaire et IIaire
Administration > 24h chimiothérapie
jusqu’à fin nadir
Lenograstim / T° amb
Filgrastim / Frigo
Neupogen®
+ biosimilaires (Biograstim,
Nivestim, Ratiograstim,
Tevagrastim, Zarzio)
Sous
cutanée
Douleurs
osseuses
PEG Filgrastim / Frigo
Neulasta®
Forme pégylée
1 seule injection / cycle
12 j entre 2 injections
+ antibiothérapie type Orelox® cefpodoxime en cas de
symptômes…
Anémie
Par la fatigue, essoufflement engendrés,
elle altère la qualité de vie du patient
Inflammatoire (cancers bronchiques)
Toxicité directe de l’agent anticancéreux
…
Anémie
Agents stimulant l’erythropoïèse (ASE, EPO)
N’agissent pas immédiatement…pas toujours…
Différents schémas (/sem, /3 sem)
Sous
cutanée
Hb cible 10-12 g/dl, au-delà
risque HTA, thrombose… Bien prendre le fer si coprescrit !!!!!
500 µg / 3 sem 30 000 UI / sem 40 000 UI / sem
+ Eporatio et autres biosimilaires (Eprex) = Abseamed, Binocrit, Retacrit
Alopécie
- Chute des cheveux, des
cils et des sourcils débutant
10 à 20 jours après le début
traitement
- Toujours réversible à l’arrêt
du traitement
- Début repousse 1 mois
après fin traitement, 1 cm /
mois
Effet indésirable fréquemment observé notamment avec
Alopécie
- Prévention / conseils :
- casque réfrigérant, froid
(vasoconstriction), cheveux
mouillés
- Coupe courte avant CT
- Bandeaux, foulards
- Prothèses capillaires : prise en
charge forfait sécurité sociale,
acheter prothèse avant début
traitement
Nausées et vomissements
- Les vomissements peuvent être
liés au fait que l’estomac est vide!
- Pas d’interdit alimentaire strict
mais « adaptation » individuelle du
patient = éviter les aliments qu’ils ne
supportent pas
- Fractionner les repas plutôt que de
manger de grandes quantités en
une fois
Potentiel émétogène des
agents cytotoxiques oraux
Nausées et vomissements
- Règles diététiques habituelles
(éviter les boissons chaudes et les
aliments frits, gras ou épicés)
- En cas de vomissements :
• Se rincer la bouche à l’eau froide
et attendre 1 à 2 heures avant de
manger
• Ne pas reprendre le médicament
ni doubler la prise suivante
• Prise des anti-émétiques
15 mn avant
Diarrhées
- Règles diététiques habituelles
mais surtout hydratatation +++
(> 2 litres / jour)
- Conseiller Tiorfan®, Smecta®,
[lopéramide (jusqu’à 16 mg / j)]
- Contacter l’oncologue si ≥ 4
selles / jour ( dose 75% - 50%),
risque IR, hypokaliémie…
Les diarrhées sont fréquentes
avec nombreux agents
anticancéreux comme
50%
• Inflammation des muqueuses
digestives (cellules à renouvellement
rapide)
• Mucite buccale = stomatite (aphte)
• Peut aller jusqu’à la nécrose
• Difficultés voire impossibilité
d’avaler cp et alimentation
• état nutritionnel = majoration
toxicité chimiothérapie
Les mucites sont fréquentes
avec de nombreux agents
anticancéreux
Mucites
Prévention :
-Envoyer le patient chez le dentiste
pour bilan bucco-dentaire (remise en
état, détartrages, avulsions…)
- Maintenir salivation
- Hygiène buccale stricte
- Brossage soigneux des dents
¤ après chaque repas
¤ de la gencive à la dent
¤ sans appuyer + brosse à dents souple
Recommandations AFSOS 2011
Mucites
« Interdits » alimentaires :
Agrumes
Alcools
Epices dont moutarde, Ketchup,
sauce tomate
Fruits crus
Tomates
Croûtes de pain
Recommandations AFSOS 2011
Mucites
Bains de bouche :
- Dès début traitement
- Bicarbonate de sodium 1,4% seul
¤ minimum 3-6 / jour (rinçage après
brossage)
¤ en gargarisme 30-60 secondes
¤ recracher
Recommandations AFSOS 2011
Chlorhexidine
Bicarbonate +
Xylocaïne +
Fungizone + …
Mucites
Si mycose : BdB bicarbonaté +
Fungizone® 10% susp buv OU
Triflucan® / Mycostatine®
- 3-4 BdB x / jour
- doit être avalé (mycose non
strictement oropharyngée)
OU Loramyc® cp gingival
- gencive au dessus de l’incisive
- le matin après brossage des dents
Candidose oro-pharyngée
Recommandations AFSOS 2011
Une des complications des mucites…
Souvent accompagnés de douleurs
importantes qui handicapent le patient
Atteintes réversibles
Syndrome main-pied
• Picotements puis engourdissement, gonflement et rougeur au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds
➡ atteinte érythémateuse diffuse et œdémateuse, sans zones blanches
Collection V Sibaud
Collection S Barete
Toxicité sur la reproduction
• Utiliser une contraception efficace durant
le traitement et plusieurs mois après…
• Eviter l'utilisation des médicaments durant
la grossesse et en cas d'allaitement
Spécialités orales
disponibles en ville
• Altrétamine - HEXASTAT®
• Busulfan - MYLERAN®
• Capécitabine - XELODA®
• Chlorambucil - CHLORAMINOPHÈNE®
• Cyclophosphamide - ENDOXAN®
• Étoposide - CELLTOP®
• Fludarabine - FLUDARA®
• Hydroxyurée - HYDREA®
• Melphalan - ALKERAN®
• Mercaptopurine - PURINETHOL®
• Méthotrexate - NOVATREX®
• Pipobroman - VERCYTE ®
• Procarbazine NATULAN ®
• Topotécan - HYCAMTIN®
• Vinorelbine - NAVELBINE®
Capécitabine (génériques à venir)
• Classe thérapeutique : antimétabolite
• Prescription / délivrance : PH RS + SP
• Présentations : comprimés à 150 et 500 mg
• Indications : Ŕ cancer du sein , cancers colorectaux Ŕ Cancer de l’estomac (schéma continu)
• Posologies : Ŕ 2500 mg/m²/j J1 J14 puis 7 jours d’arrêt Ŕ 1300 mg/m²/j tous les 21 jours (schéma continu)
• Administration : 2 prises quotidiennes (matin et soir), dans les 30 minutes suivant les repas
Capécitabine
(génériques à venir)
• Effets indésirables : Ŕ Diarrhées (50%)
Ŕ Nausées et vomissements
Ŕ Mucites, stomatites
Ŕ Syndrome main-pied
Ŕ Neutropénie (sauf en continu)
Ŕ Éruptions cutanées, démangeaisons, assèchement
Ŕ Fatigue, perte d’appétit
• Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP3A4
Fludarabine
• Classe thérapeutique : antimétabolite
• Prescription / délivrance : PiH RS
• Présentation : comprimé à 10 mg (existe en IV)
• Indications : LLC
• Posologie : 40 mg/m²/j J1 J3 voire J1 J5 tous les 28 jours (soit 7 comprimés / jour pour 1,73 m²)
• Administration : avec de l’eau, indifféremment à jeun ou au cours d’un repas
Fludarabine
• Effets indésirables : Ŕ Nausées et vomissements
Ŕ Mucites
Ŕ Toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie, lymphopénie avec infections létales…)
Ŕ Neuropathies périphériques, troubles visuels qui peuvent être 1ers signes neurotoxicité +++
• Interactions médicamenteuses Ŕ Cf anticancéreux cytotoxiques
> 30%
Vinorelbine
• Classe thérapeutique : poison du fuseau (vinca-alcaloïde)
• Prescription / délivrance : PH RS + SP
• Présentations : capsules à 20 mg et 30 mg
(existe en IV) conservation au réfrigérateur
• Indications : Ŕ cancer du sein M+
Ŕ cancer du poumon (CBNPC)
• Posologies : 60 mg/m²/semaine pdt 3 semaines (1er cycle) puis 80 mg/m²/semaine si bonne tolérance hématologique ; ne pas dépasser 160 mg/semaine
• Administration : prise unique hebdomadaire (jour fixe) à la fin d’un repas
Vinorelbine
• Effets indésirables
Ŕ Nausées, vomissements 75%
Ŕ Toxicité hématologique 70%
Ŕ Diarrhées 50 % >> constipation (IV)
Ŕ Alopécie, fatigue, perte de poids 30%
Ŕ Neuropathies périphériques débutant par une perte des réflexes ostéo-tendineux et des paresthésies 10%
• Interactions médicamenteuses Ŕ Cf anticancéreux cytotoxiques
Plan
• Introduction
• Généralités sur les agents anticancéreux
• Illustrations
Ŕ Chimiothérapies conventionnelles
Ŕ Thérapies ciblées
• Mécanismes d’action
• IM
• EI principaux et conseils
• Monographies
Ŕ Hormonothérapie
1/x
Effets indésirables
• Les thérapies ciblées ont apporté de nouveaux espoirs
en cancérologie mais aussi de nouvelles toxicités
• Thérapies ciblées ne veut pas dire absence de toxicité
• Les mécanismes physiopathologiques de ces toxicités
restent encore mal connus
• Les thérapies ciblées sont des médicaments dont le
développement est récent et pour lesquels le recul est
peu important
Effets indésirables
• Le plus fréquemment :
Ŕ troubles digestifs (diarrhées)
Ŕ réactions cutanées +++
Ŕ perturbations métaboliques
Ŕ fatigue
Ŕ HTA
Ŕ complications thrombo-emboliques
Thérapies ciblées orales
disponibles en ville
• Dasatinib Sprycel®
• Erlotinib Tarceva®
• Everolimus Afinitor®
• Gefitinib Iressa®
• Imatinib Glivec®
• Lapatinib Tyverb®
• Nilotinib Tasigna®
• Sunitinib Sutent®
• Sorafénib Nexavar®
• Vémurafénib Zelboraf®
Imatinib
• Classe thérapeutique : ITK bcr-abl
• Prescription / délivrance : PiH RS
• Présentation : comprimés à 100 mg ou 400 mg
• Indications / posologies : Ŕ LMC Ph+ : 400 à 600 mg/j en 1 prise voire 800 mg/j
Ŕ LAL Ph+ : 600 mg/j en 1 prise
Ŕ GIST, SMD/SMP : 400 mg/j en 1 prise
• Administration : avec un grand verre d’eau pendant le repas « le plus important » (tolérance digestive)
2003
62
Imatinib(2) (ITK1)
Evolution de la survie dans la LMC au cours du temps
(Centre M.D. Anderson (n=1736)(1))
Évolution du traitement de 1ère ligne dans
la LMC-PC
Chimiothérapies(3)
Greffe de cellule
souches
hématopoïétiques(3)
Interféron alpha(3)
2005
2000
1990
1980
1970
1950
1960 Pro
ba
bil
ité
de
su
rvie
Années
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
2 4 6 8 10 12 14 16
Année
Imatinib
1990-1999
1980-1989
<1980
Total
276
841
404
215
Décés
23
385
313
212
85%
Helmann R et al. Lancet. 2007; 370: 342-350
Arrivée des ITK de
2ème génération(3)
L’imatinib a « transformé » le pronostic de la LMC en
ciblant l’anomalie bcr-abl
Imatinib
• Effets indésirables Ŕ Toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie)
Ŕ Diarrhée ; nausées, vomissements
Ŕ Rashs cutanés, photosensibilisation
Ŕ Œdèmes +++ (paupières, membres inférieurs, …) => suivi poids
Ŕ Troubles musculo-squelettiques +++ (crampes, arthralgies)
Ŕ Syndrome confusionnel, asthénie
Ŕ Toxicité hépatique (surveillance)
Ŕ Troubles cardiaques (au long terme)
• Interactions médicamenteuses Ŕ substrat du CYP3A4
Ŕ inhibiteur des CYP 3A4/5, 2C9 et 2D6 (AVK!)
Ŕ Éviter l’association au paracétamol
Erlotinib
• Classe thérapeutique : anti-EGFR (ITK)
• Prescription / délivrance : PH RS + SP
• Présentation : comprimés à 25, 100 ou 150 mg
• Indications : Ŕ cancer du poumon (CBNPC)
Ŕ cancer du pancréas
• Posologie : 100 à 150 mg / jour voire moins…
• Administration : une seule prise quotidienne, à jeun (1 heure avant ou 2 heures après le repas)
Erlotinib
• AMM :
- 1ère ligne CBNPC chez patients mutés EGFR
- traitement de maintenance après 1ère ligne d’une
bithérapie par sels de platine
- 2ème ligne après échec d’une bithérapie par sels de platine
Shepherd FA, NEJM 2005
Erlotinib
• Effets indésirables Ŕ Diarrhées +++
Ŕ Toxicité hépatique
Ŕ Réactions cutanées +++ (arrêter immédiatement le traitement et contacter rapidement le médecin en cas d’éruption bulleuse SJ/L)
Ŕ Troubles respiratoires (dyspnée, toux)
Ŕ Affections oculaires (sécheresse, conjonctivite, …)
Ŕ Anorexie
• Interactions médicamenteuses Ŕ Substrat et inhibiteur modéré du CYP3A4
• Dans tous les cas:
Ŕ Toilette avec pain surgras dermatologique sans savon + photo-protection
Ŕ Attention maquillage
Ŕ Cyclines en préventif ?
• Toxicité de grade 2
Ŕ Traitement local par gel de métronidazole, ou gel de clindamycine ou
érythomycine
Ŕ Anti-histaminique oral si prurit associé
Ŕ Biseptine® et Avibon® perionyxis
Ŕ Tétracycline oral
Ŕ Pas d’anti-rétinoique (pas de comédon, aggravation sécheresse)
• Grade 3-4 : discuter arrêt du traitement (décision médicale)
Toxicité cutanée des
inhibiteurs de l’EGFR
Les TKI anti-angiogéniques:
sunitinib et sorafenib
VEG
F
PGD
F
VEGFR PDGFR
Survie, prolifération,
migration cellulaire
Formation vasculaire,
maturation
Perméabilité
vasculaire
Sunitinib
Sunitinib
• Classe thérapeutique : anti-VEGFR (ITK)
• Prescription / délivrance : PH RS + SP
• Présentation : gélules à 12.5 mg, 25 mg ou 50 mg
• Indications : Ŕ cancer du rein M+ ,cancer du pancréas
Ŕ GIST
• Posologie : 37,5 à 75 mg/j J1 J28 puis 2 semaines d’arrêt (1 cycle = 6 semaines)
• Administration : en 1 prise quotidienne, indifféremment à jeun ou en cours de repas
2006
Sunitinib
• Bénéfice en SSP :
• 11 mois versus 5 mois
• Tendance à une amélioration
de la SG :
• 13 % versus 17 % de décès
• HR : 0,42 (p = 0,02) 95% IC 0,33-0,52
• Amélioration du taux de
réponse (critères RECIST?)
• Supériorité en terme de qualité
de vie (versus interféron ?)
Motzer et al, NEJM 2007
Bras sunitinib Bras
interféron
Progression 92 (25) 170 (45)
Toxicité 30 (8) 47 (13)
Retrait de
consentement 4 (1) 31 (8)
Violation du
protocole 1 (<1) 1 (<1)
Sunitinib
• Effets secondaires : Ŕ Toxicité hématologique (neutropénie)
Ŕ Nausées et vomissements
Ŕ Stomatite (brûlures sans ulcération)
Ŕ Fatigue
Ŕ Hypertension artérielle et troubles cardiovasculaires
Ŕ Syndrome main-pied, coloration jaune de la peau
Ŕ Modification couleurs des cheveux
• Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP3A4
Sorafénib
• Classe thérapeutique : anti-VEGFR (ITK)
• Prescription / délivrance : PH RS + SP
• Présentation : comprimé à 200 mg
• Indications : Ŕ cancer du rein
Ŕ cancer du foie
• Posologie: 800 mg / jour (= 4 comprimés)
• Administration : 2 prises quotidiennes (matin et soir), en dehors des repas ou au cours d’un repas pauvre en graisses (si repas riche en graisses, prendre 1h avant ou 2 h après)
Sorafénib et carcinome rénal
• Bénéfice en SSP :
• 5,5 mois versus 2,8 mois
• Survie globale :
• 19,3 mois versus 15,9 mois
• Cross over du bras placebo pour
le bras sorafenib
• Amélioration du taux de
réponse (critères recist ?)
• Pas d’étude de qualité de vie
• Arrêt pour toxicité :
Ŕ 10 % versus 8%
Escudier et al, NEJM 2007
93% 55 %
Sorafénib
• Effets secondaires : Ŕ Toxicité hématologique (anémie, neutropénie et thrombopénie)
Ŕ Diarrhée ; nausées et vomissements
Ŕ Stomatites (brûlures sans ulcération)
Ŕ Éruptions cutanées, démangeaisons, assèchement
Ŕ Syndrome main-pied
Ŕ Alopécie, modification de la pilosité, hypertrichose (transitoire, souvent partielle)
Ŕ Hypertension artérielle (en début de traitement)
• Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP34A
Ŕ Anticoagulants oraux (contrôle INR)
Ŕ Néomycine (diminue l’exposition au produit)
Ŕ Anti-acides (absorption du produit diminuée)
Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur
zones de pression ou d’appuis
Halo inflammatoire
Hyperkératose
Collection V. Sibaud
• Renouvellement épidermique sous-jacent
• Desquamation parfois en lambeaux ou fragmentée adhérente,
donnant parfois un aspect craquelé
Moyens médicamenteux
• Crèmes émollientes : Dexeryl®, Cold Cream® …
• Topiques cicatrisants :
• à base de vitamine A (Avibon®)
• au beurre de karité (Cicaplast Baume B5®)…
• Préparation magistrale à visée thérapeutique :
• Cérat de Galien
• Dermocorticoïdes :
• Fort (Diprosone®)
• Très fort (Dermoval® ou Diprolène®)
• Kératolytiques sous surveillance du dermatologue
• à base d’acide salicylique (Akérat-30 ®) ou Vaseline Salicylée 30%
• à base d’urée concentrée : (Xérial 50 extrême®)
Mesures associées
• Soins podologiques :
Ŕ Protection des zones de frictions
Ŕ Utilisation d’orthèses siliconées
Ŕ Répartition des points de pression : semelles orthopédiques
• Soins de pédicure :
- détersion douce des zones d’hyperkératose ou callosités
- en dehors des phases inflammatoires
• Toilette au savon surgras
• Bains de mains et de pieds tièdes de 15 minutes
• Evaluation et traitement de la douleur
• En cas de nécessité, une adaptation de la posologie du sunitinib ou du
sorafenib peut être discutée de manière pluridisciplinaire
Vémurafenib
• Classe thérapeutique : ITK BRAF
• Prescription / délivrance : PH RS + SP
• Présentation : comprimé 240 mg
• Indications : mélanome malin
• Posologie : 1920 mg / jour (= 8 comprimés)
• Administration : 2 prises quotidiennes (matin & soir), plutôt au cours des repas
2012
Vémurafenib
• Effets indésirables : Ŕ Photosensibilité, réactions cutanées +++ (port
chapeau, écrans solaires >30…)
Ŕ Survenue carcinome épidermoïde 20 % => suivi
mensuel dermatologique
Ŕ Arthralgies, fatigue, nausées, alopécie >10%
Ŕ Troubles hépatiques et cardiaques (allongement QT)
• Interactions médicamenteuses :
Ŕ Inducteur et substrat du CYP3A4
Plan
• Introduction
• Généralités sur les agents anticancéreux
• Illustrations
Ŕ Chimiothérapies conventionnelles
Ŕ Thérapies ciblées
Ŕ Hormonothérapie
• Mécanismes d’action
• IM
• EI principaux et conseils
• Monographies
1/x
HORMONES ET CANCER
• 25% de cancers en relation directe avec les hormones :
Ŕ cancer du sein
Ŕ cancer de l'endomètre (et vagin)
Ŕ cancer de la prostate
• Nécessité de connaître les mécanismes d’action afin de
proposer des traitements
• Ces traitements sont remarquablement actifs, ayant plus une
valeur palliative (amélioration globale de la survie et de la
qualité de celle-ci) que curative (guérison).
RO E2 RO
P
Co-
activateur
P P
P
P Ser
Ser
Prolifération cellulaire
c-jun c-fos
RO
ADN
Membrane
Transcription des gènes sous la
dépendance des oestrogènes
Noyau
Physiologie des récepteurs
hormonaux
Comment agir ?
• Bloquer la liaison de l’hormone à son
récepteur SERM : Selective Estrogen Receptor Modulator
SERD : Selective Estrogen Receptor Down regulator
• Supprimer la synthèse hormonale Au niveau central : agoniste de la LHRH, castration
Au niveau périphérique : anti-aromatase
Tamoxifène (SERM)
• Découvert en 1960
• Dérivé oestrogénique, modifié pour avoir une activité
oestrogénique minimum (antagoniste partiel)
• Liaison au RE au niveau cytoplasmique
• Comment ça marche ?
Migration dans le noyau
Liaision à l’ADN du couple tam-RE
Recrutement de co-recepteur
Pas de transcription génique
Cellules bloquées en G1
Mort cellulaire
RO E2 RO
P
Co-
activateur
P P
P
P Ser
Ser
Prolifération cellulaire
c-jun c-fos
RO
ADN
Membrane
Tam Co-
répresseur
P P
Absence de transcription des
gènes sous la dépendance des
oestrogènes
Noyau
Homonothérapie et cancer du sein :
tamoxifène (SERM)
Indications
• Situation adjuvante
Femmes non ménopausées (seul ou en association de la
LHRH)
En seconde intention chez la femme ménopausée
Posologie : 20 mg/j pendant 5 ans
• En situation métastatique Posologie : 20 mg/j
Jusqu’à progression tumorale
• D’où viennent les oestrogènes chez la femme
ménopausée ?
• Les androgènes d’origine surrénalienne sont
transformés en oestrogènes par l’aromatase
• L’aromatase présente dans le tissu adipeux, le
tissu musculaire, le follicule pilleux et les cellules
tumorales
• Cette enzyme va donc être une nouvelle cible
thérapeutique
Les anti-aromatases
Les anti-aromatases
o Anti-aromatases de type I Stéroïdiens
inhibiteurs suicides
exemestane (Aromasine ™) voie orale quotidienne
o Anti-aromatases de type II Inhibition réversible et temporaire de la réductase du cytochrome
P450
anastrozole (Arimidex®), létrozole (Fémara®) voie orale quotidienne
En clinique: pas de différence notable en terme d'efficacité et d'effets indésirables
Indications
• Situation adjuvante Femmes ménopausées (en première intention)
Posologie : 1 cp/j pendant 5 ans
Exceptionnellement : femmes non ménopausées en
association avec un agoniste de la LHRH
• En situation métastatique
Femmes ménopausées en 1ère intention, jusqu’à progression
tumorale
Après échec du tamoxifène en association avec un agoniste
de la LHRH
Anastrozole Tamoxifène P
Bouffées chaleur 35,7% 40,9% < 0,0001
Nausées 12,7% 12,4% 0,7
fatigue 18,6% 17,6% 0,3
Tbles de l’humeur 19,3% 17,3% 0,2
arthralgies 35,6% 29,4% < 0,0001
Saignements vag 5,4% 10,2% < 0,0001
Sécheresse vag 3,5% 13,2% < 0,0001
Cancer endomètre 0,2% 0,8% 0,02
Pb cardio-vasculaire 4,1% 3,4% 0,1
MTE 2,8% 4,5% 0,0004
Cataracte 5,9% 6,9% 0,1
The lancet, january 2005
Quelles toxicités ?
En résumé : quelle hormonothérapie en
adjuvant ?
• Femmes non ménopausées
Tamoxifène
Tamoxifène et agonistes de la LH-RH
• Femmes ménopausées
Ŕ Anti-aromatases
Ŕ Tamoxifène
• Femmes ménopausées par la chimiothérapie
Tam 2 ans puis anti-aromatases 3 ans
Cancer de la prostate
• Castration chirurgicale pour les cancers métastatiques :
effet thérapeutique parfois spectaculaire
disparition des douleurs métastatiques dans les 24 H
chute très rapide du taux de PSA
Efficacité 2 ans environ
• Effets secondaires = hypogonadisme
bouffées de chaleur
diminution disparition de la libido
impuissance sexuelle
Cancer de la prostate et agonistes de la
LH-RH
• Hypogonadisme sans traumatisme de la castration
traitement coûteux
mêmes conséquences physiologiques
Traitement transitoire (retour à la normale dès l'arrêt de
l'administration du médicament).
Cancer de la prostate et agonistes de la
LH-RH
• Hypogonadisme sans traumatisme de la castration
traitement coûteux
mêmes conséquences physiologiques
Traitement transitoire (retour à la normale dès l'arrêt de
l'administration du médicament).
• Association préalables d'anti-androgènes.
• En association avec la radiothérapie dans les stades
précoces
• Efficacité transitoire dans les stades métastatiques (2 ans)
Anti-androgènes
• Compétition avec les androgènes naturels au niveau des
récepteurs hormonaux
• Affinité supérieure par rapport aux hormones
• Leur efficacité est cependant bien moins grande, en
comparaison avec celle du tamoxifène
• Anti-androgènes non stéroidiens
Inhibition translocation du récepteur androgéniques du
cytoplasme vers le noyau
Nilutamide (Anandron®)
Bicalutamide (Casodex®)
Flutamide (Eulexine®, Flutamide®)
• Pas de diminution de testostérone
Pas de bouffée de chaleur
Pas ou peu d’atteinte de la libido
Atteinte variable de la puissance sexuelle
Anti-androgènes
• Les anti-androgènes stéroidiens
Bloquent réaction des cellules tumorales aux androgènes
Acétate de cyprotérone (Androcur®)
Action supplémantaire au niveau de l’hypothalamus :
rétrocontrôle sur la sécrétion d’androgènes par le testicule
• Effets secondaires :
Perte libido
Impuissance, asthénie
Gynécomastie
Thrombose veineuse
Toxicité hépatique
Anti-androgènes
Traitements hormonaux et cancer
• Disparition des signes cliniques :
80% des cancers de prostate
30 à 40% des cancers du sein
20% des cancers de l’endomètre
• Efficacité temporaire et hormonorésistance
• Comment ?
Insensibilité globale des cellules cancéreuses
Existence initiale de cellules insensibles
Induction de cellules insensibles sous l’effet des médicaments
Inefficacité de nos moyens thérapeutiques
Abiratérone
• Hormonothérapie : anti-androgène (inhibiteur biosynthèse)
• Prescription / délivrance : PiH annuelle RS
• Présentation : comprimé à 250 mg [lactose - sodium]
• Indication : cancer de la prostate M+
• Posologie : 1000 mg / jour (= 4 comprimés) (association avec 10 mg de prednisone/prednisolone per os)
• administration : une seule prise quotidienne, avec un verre d’eau, au moins 2 heures après un repas ; ne rien manger pendant au moins 1 h après la prise
2012
Abiratérone
• Mécanisme d’action : inhibiteur de la biosynthèse des androgènes
Ŕ au niveau testiculaire
Ŕ au niveau surrénalien
Ŕ au niveau tumoral
• AMM : cancer prostate métastatique réfractaire à la castration
Abiratérone
• Effets indésirables : Ŕ Hypertension artérielle, hypokaliémie, rétention
hydrique ( excès minéralocorticoïdes)
Ŕ Infection urinaire (boire suffisamment)
Ŕ Troubles hépato-biliaires (surveillance)
• Interactions médicamenteuses : Ŕ substrat du CYP 3A4
Ŕ inducteur du CYP2D6 (substrats = désipramine, flécaïnide, halopéridol, métoprolol, propanolol, propafénone, rispéridone, venlaflaxine, codéine, oxycodone et tramadol)
• Spécialités en cours de demande de prise en charge : Ŕ Axitinib (INLYTA®) [comprimés] : cancer du rein
Ŕ Crizotinib (XALKORI®) [gélules] : cancer du poumon (CPNPC)
• Spécialité inscrite sur la liste de rétrocession : Ŕ Lenalidomide - REVLIMID® [gélules] : myélome multiple
• Médicaments en ATU (rétrocédables) Ŕ Enzalutamide [capsule molle] : cancer de la prostate
Ŕ Midostaurine [gélule] : hématologie (ASM, MCL)
Ŕ Pomalidomide [gélules] : myélome multiple
Ŕ Ponatinib [comprimé] : LMC et LAL Ph+
Ŕ Regorafenib [comprimé] : cancer colo-rectal
Ŕ Vismodegib [gélule] : carcinome baso-cellulaire (BCC)
http://pactonco.pfizer.fr
• PACT Onco − Personnalisation de l'ACcompagnement
du patienT en ONCOlogie
• Documents ayant pour vocation d’informer les différents
acteurs du parcours de soin, de l’oncologue au patient,
de l’hôpital au domicile, en passant par le médecin
traitant et le pharmacien.
• Service d'accompagnement à distance des patients traités par chimiothérapie orale mis en place par le RFPC*
* Réseau de Formation des Pharmaciens d'officine en Cancérologie
• Objectif : Permettre aux patients de prendre leur chimiothérapie orale à domicile dans les
meilleures conditions de sécurité et d'observance
• Fonctionnement : Ŕ Les patients inscrits par leur médecin sont appelés par une infirmière avant et
après chaque prise de chimiothérapie orale
Ŕ Le pharmacien d'officine est préalablement contacté par l'infirmière qui lui apporte les informations nécessaires à la bonne délivrance de la chimiothérapie orale
Ŕ Le médecin prescripteur a accès en permanence aux données concernant son patient sur un site internet sécurisé et est alerté par Persolien en cas d’évènement grave (effet indésirable sévère ou erreur médicamenteuse)
• Disponible au niveau national depuis novembre 2012
Entretenir les liens hôpital ville autour de projets :
Ŕ Fiches médicaments (patients et professionnels)
Ŕ Poster « Essentiel à savoir sur la chimiothérapie orale »
Ŕ Autres idées …
Appel à candidatures d’officinaux au sein du groupe thématique régional
La suite …