ANTICANCÉREUX ORAUX

DISPONIBLES EN VILLE

28 mars 2013

Plan

• Introduction

• Généralités sur les agents anticancéreux

• Illustrations

Ŕ Chimiothérapies conventionnelles

Ŕ Thérapies ciblées

Ŕ Hormonothérapie

Introduction

• Cancer : 1ère cause de mortalité en France

• Depuis quelques années, le cancer a tendance à devenir une maladie « chronique » Ŕ Testicule : taux de survie à 5 ans = 95%

• Demain, le cancer ce sera Ŕ plus de patients

Ŕ suivis plus longtemps

Ŕ pris en charge en ville

Evolution de la mortalité observée

Introduction

• Les progrès à la fois pharmacologiques et galéniques de ces 15 dernières années ont favorisé l’émergence de formes orales d’anticancéreux

• Sur l’ensemble des anticancéreux en cours de développement dans l’industrie pharmaceutique, 1/4 sont administrables per os

Le pharmacien d’officine

• De par sa proximité, en 1ère ligne

- Prévention, dépistage et informations en amont de la maladie + Relais campagnes nationales de santé publique (tabac et cancer

bronchique, soleil et mélanome)

+ Communication sur les dépistages organisés (mammographie, Hemoccult)

- Rôle dans l’accompagnement des soins de support

Conseils en nutrition, sur la prise en charge de la douleur

- Prévention et gestion des effets indésirables

- Education thérapeutique des patients

Contexte réglementaire : Plan Cancer 2003- 2007

Organisation en réseaux

• Coordonne l’ensemble des acteurs

• Promotion et amélioration de la qualité

• Harmonise les pratiques, définit les référentiels et les standards

• Partage d’expérience

• Contrôle qualité

• Formation

• Information aux professionnels et aux patients

Pour justifier cette intervention

pharmaceutique…

• Un certain nombre de patients ne

prennent pas leur traitement de façon

optimale

• Cela impacte directement la survie pour

certains cancers

• Et a des conséquences économiques

Marin D et al. J Clin Oncol. 2010

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Incid

ence c

um

ulé

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MM

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Nombre de mois écoulés depuis l'instauration du traitement par imatinib

Observance ≤ 90 % (n = 23)

Observance > 90 %

P < 0,0001

Exemple de la LMC

Plan

• Introduction

• Généralités sur les agents anticancéreux

• Illustrations

Ŕ Chimiothérapies conventionnelles

Ŕ Thérapies ciblées

Ŕ Hormonothérapie

Avantages de la voie orale

• Evite les risques liés à l’administration IV

(risques d’extravasation ou d’infection, …)

• Libère les patients des contraintes liées aux

hospitalisations (stress et inconfort) et améliore

leur qualité de vie (poursuite des activités …)

=> Meilleure acceptation de la maladie

Inconvénients de la voie orale

• La nature de l’alimentation (fibres, graisses) peut interférer avec l’absorption du médicament

• Les traitements associés peuvent modifier l’activité (efficacité et toxicité) du médicament

CYP450

Interactions alimentaires

Sorafenib c

Interactions médicamenteuses

cimétidine, antifongiques azolés,

inhibiteurs des protéases du VIH,

macrolides, …

+ jus de pamplemousse

anticonvulsivants,

antituberculeux,…

+ millepertuis

+

CYP 34A

-

[substrats]sg [substrats]sg

Précautions d’emploi

• Essayer de prendre le médicament aux mêmes heures tous les jours pour ne pas l'oublier

• En cas d'oubli d’une prise, continuer à suivre normalement le traitement (ne jamais doubler la dose!)

• Prévenir le médecin en cas de dose doublée pour compenser un oubli

Précautions d’emploi

• Avaler les médicaments tels quels avec un verre d’eau sans les sucer ni les mâcher ni les croquer

• Ne pas couper ni écraser les comprimés, ne pas ouvrir les gélules, ne pas ouvrir ni écraser les capsules

• Ne pas laisser les médicaments à la vue ni à la portée des enfants

• N

Précautions d’emploi • Manipuler de préférence les

médicaments avec des gants. Sinon, se laver soigneusement les mains avant et après chaque manipulation

• En cas de contact avec la peau, laver abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer sous l'eau courante pendant au moins 15 minutes

• Ne jamais jeter les médicaments dans la poubelle

Effets indésirables des agents

anticancéreux

• Différents selon les mécanismes d’actions

• A prendre en compte +++ Ŕ altération de la qualité de vie

Ŕ risques de moindre observance

Prescription restreinte Un médicament peut être classé par son AMM dans une ou

plusieurs des cinq catégories de médicaments soumis à

prescription restreinte (listes consultables sur le site

www.meddispar.fr)

• Médicament à prescription hospitalière (PH)

Prescription obligatoire par un médecin exerçant en

établissement de santé (public ou privé).

• Médicament à prescription initiale hospitalière (PiH)

Première prescription par un médecin exerçant en

établissement de santé (public ou privé).

Dispensation par les officines de ville

(sauf inscription sur la liste de rétrocession)

• Médicament nécessitant une

surveillance particulière pendant

le traitement (SP)

règles de surveillance particulières

• Médicament à prescription

réservée à certains médecins

spécialistes (PRS)

traitement de pathologies complexes et

difficiles à diagnostiquer

OU +/- ET/OU

médicament réservé à l’usage hospitalier

(catégorie RH)

médicament réservé à l’usage hospitalier

(catégorie RH)

Plan

• Introduction

• Généralités sur les agents anticancéreux

• Illustrations

Ŕ Chimiothérapies conventionnelles

• Mécanismes d’action

• IM

• EI principaux et conseils

• Monographies

Ŕ Thérapies ciblées

Ŕ Hormonothérapie

Mécanismes d’action des

anticancéreux cytotoxiques

poisons du fuseau

(vinca-alcaloïdes,

taxanes)

- antimétabolites (5-FU)

- inhibiteurs topo-isomérase I

Point de

restriction

Cytotoxiques phase de cycle

indépendants

Cytotoxiques phase de cycle

dépendants

Interaction directe

avec l’ADN

-agents alkylants (moutardes

azotées, platines)

- inhibiteurs topo-isomérase II

(anthracyclines,étoposide)

Action au niveau du cycle cellulaire

Interactions médicamenteuses

communes à tous les cytotoxiques

• Vaccins vivants atténués (risque de maladie vaccinale mortelle) Ŕ Association contre-indiquée avec le vaccin anti-amarile

Ŕ Association déconseillée avec les autres (utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe)

• Phénytoïne (association déconseillée) Ŕ Diminution de l'absorption digestive par les cytotoxiques

Ŕ Augmentation du métabolisme hépatique des cytotoxiques

• Anticoagulants oraux Ŕ Co-prescription fréquente en raison de l’augmentation du risque

thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales

Ŕ Contrôle plus fréquent de l'INR en cas d’interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse

• Immunosuppresseurs (ciclosporine, sirolimus, tacrolimus) : Ŕ Immunodépression excessive avec risque de syndrome

lymphoprolifératif

Effets indésirables des agents

cytotoxiques

Toxicité hématologique

• Anémie (fatigue, essoufflement)

• Neutropénie (risque infectieux)

• Lymphopénie (immunodépression)

• Thrombopénie (risque hémorragique)

Anticancéreux (hémato)toxiques +++

par action directe sur cellules sanguines

…

Thrombopénie

- Respect NFS (2-3/sem)

- Appeler médecin selon

recommandations = <

50 000/µl, < 30 000/µl

- Rappeler aux patients 1ers signes

d’alerte = pétéchies (petites tâches),

ecchymoses (bleus), hémorragies

des muqueuses (nez, gencives)

Il n’existe aucun traitement de la thrombopénie (EI potentiellement

mortel) hormis transfusion plaquettes

Leuconeutropénie

Neutropénie fébrile sévère

------------------

- PNN < 500/µl

- Fièvre

> 38,3-38,5°C 1 fois ou >

38°C 2 fois à 12 h d’intervalle

HOSPITALISATION

PNN

Jours 5 15

Chimiothérapie

Tout patient « immunodéprimé » peut décéder d’une banale

infection (bactérienne, virale, fongique)

Prévention des infections

Suivi ++ NFS

(même si 2-

3x/semaine)

Surveillance T°

(éviter voie

rectale)

Se laver régulièrement

les mains Eviter contact

personnes « infectées »

Rappeler aux patients les signes d’infection =

fièvre, frissons, toux, maux de gorge, nez qui

coule, éruptions cutanées…

Aliments cuits

Appeler urgemment le médecin…

Prévention des infections

Etre strictement

observant vis-à-

vis des

traitements anti-

infectieux

d’autant plus

qu’ils seront

pris plusieurs

mois (fin

immuno-

dépression)

+ Speciafoldine®

acide folique 1 cp 3 x / sem

anti-opportunistes (pneumocystose,

toxoplasmose)

anti-herpétiques

500 mg matin et soir

Remarque :

Prophylaxie antifongique

en cas de neutropénie <

1000/µl prolongée

Fluconazole en 1er

Chimiothérapie

neutropéniante

Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF)

Diminuent durée et profondeur neutropénie Prophylaxie Iaire et IIaire

Administration > 24h chimiothérapie

jusqu’à fin nadir

Lenograstim / T° amb

Filgrastim / Frigo

Neupogen®

+ biosimilaires (Biograstim,

Nivestim, Ratiograstim,

Tevagrastim, Zarzio)

Sous

cutanée

Douleurs

osseuses

PEG Filgrastim / Frigo

Neulasta®

Forme pégylée

1 seule injection / cycle

12 j entre 2 injections

+ antibiothérapie type Orelox® cefpodoxime en cas de

symptômes…

Anémie

Par la fatigue, essoufflement engendrés,

elle altère la qualité de vie du patient

Inflammatoire (cancers bronchiques)

Toxicité directe de l’agent anticancéreux

…

Anémie

Agents stimulant l’erythropoïèse (ASE, EPO)

N’agissent pas immédiatement…pas toujours…

Différents schémas (/sem, /3 sem)

Sous

cutanée

Hb cible 10-12 g/dl, au-delà

risque HTA, thrombose… Bien prendre le fer si coprescrit !!!!!

500 µg / 3 sem 30 000 UI / sem 40 000 UI / sem

+ Eporatio et autres biosimilaires (Eprex) = Abseamed, Binocrit, Retacrit

Alopécie

- Chute des cheveux, des

cils et des sourcils débutant

10 à 20 jours après le début

traitement

- Toujours réversible à l’arrêt

du traitement

- Début repousse 1 mois

après fin traitement, 1 cm /

mois

Effet indésirable fréquemment observé notamment avec

Alopécie

- Prévention / conseils :

- casque réfrigérant, froid

(vasoconstriction), cheveux

mouillés

- Coupe courte avant CT

- Bandeaux, foulards

- Prothèses capillaires : prise en

charge forfait sécurité sociale,

acheter prothèse avant début

traitement

Nausées et vomissements

- Les vomissements peuvent être

liés au fait que l’estomac est vide!

- Pas d’interdit alimentaire strict

mais « adaptation » individuelle du

patient = éviter les aliments qu’ils ne

supportent pas

- Fractionner les repas plutôt que de

manger de grandes quantités en

une fois

Potentiel émétogène des

agents cytotoxiques oraux

Nausées et vomissements

- Règles diététiques habituelles

(éviter les boissons chaudes et les

aliments frits, gras ou épicés)

- En cas de vomissements :

• Se rincer la bouche à l’eau froide

et attendre 1 à 2 heures avant de

manger

• Ne pas reprendre le médicament

ni doubler la prise suivante

• Prise des anti-émétiques

15 mn avant

Diarrhées

- Règles diététiques habituelles

mais surtout hydratatation +++

(> 2 litres / jour)

- Conseiller Tiorfan®, Smecta®,

[lopéramide (jusqu’à 16 mg / j)]

- Contacter l’oncologue si ≥ 4

selles / jour ( dose 75% - 50%),

risque IR, hypokaliémie…

Les diarrhées sont fréquentes

avec nombreux agents

anticancéreux comme

50%

• Inflammation des muqueuses

digestives (cellules à renouvellement

rapide)

• Mucite buccale = stomatite (aphte)

• Peut aller jusqu’à la nécrose

• Difficultés voire impossibilité

d’avaler cp et alimentation

• état nutritionnel = majoration

toxicité chimiothérapie

Les mucites sont fréquentes

avec de nombreux agents

anticancéreux

Mucites

Prévention :

-Envoyer le patient chez le dentiste

pour bilan bucco-dentaire (remise en

état, détartrages, avulsions…)

- Maintenir salivation

- Hygiène buccale stricte

- Brossage soigneux des dents

¤ après chaque repas

¤ de la gencive à la dent

¤ sans appuyer + brosse à dents souple

Recommandations AFSOS 2011

Mucites

« Interdits » alimentaires :

Agrumes

Alcools

Epices dont moutarde, Ketchup,

sauce tomate

Fruits crus

Tomates

Croûtes de pain

Recommandations AFSOS 2011

Mucites

Bains de bouche :

- Dès début traitement

- Bicarbonate de sodium 1,4% seul

¤ minimum 3-6 / jour (rinçage après

brossage)

¤ en gargarisme 30-60 secondes

¤ recracher

Recommandations AFSOS 2011

Chlorhexidine

Bicarbonate +

Xylocaïne +

Fungizone + …

Mucites

Si mycose : BdB bicarbonaté +

Fungizone® 10% susp buv OU

Triflucan® / Mycostatine®

- 3-4 BdB x / jour

- doit être avalé (mycose non

strictement oropharyngée)

OU Loramyc® cp gingival

- gencive au dessus de l’incisive

- le matin après brossage des dents

Candidose oro-pharyngée

Recommandations AFSOS 2011

Une des complications des mucites…

Souvent accompagnés de douleurs

importantes qui handicapent le patient

Atteintes réversibles

Syndrome main-pied

• Picotements puis engourdissement, gonflement et rougeur au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds

➡ atteinte érythémateuse diffuse et œdémateuse, sans zones blanches

Collection V Sibaud

Collection S Barete

Toxicité sur la reproduction

• Utiliser une contraception efficace durant

le traitement et plusieurs mois après…

• Eviter l'utilisation des médicaments durant

la grossesse et en cas d'allaitement

Spécialités orales

disponibles en ville

• Altrétamine - HEXASTAT®

• Busulfan - MYLERAN®

• Capécitabine - XELODA®

• Chlorambucil - CHLORAMINOPHÈNE®

• Cyclophosphamide - ENDOXAN®

• Étoposide - CELLTOP®

• Fludarabine - FLUDARA®

• Hydroxyurée - HYDREA®

• Melphalan - ALKERAN®

• Mercaptopurine - PURINETHOL®

• Méthotrexate - NOVATREX®

• Pipobroman - VERCYTE ®

• Procarbazine NATULAN ®

• Topotécan - HYCAMTIN®

• Vinorelbine - NAVELBINE®

Capécitabine (génériques à venir)

• Classe thérapeutique : antimétabolite

• Prescription / délivrance : PH RS + SP

• Présentations : comprimés à 150 et 500 mg

• Indications : Ŕ cancer du sein , cancers colorectaux Ŕ Cancer de l’estomac (schéma continu)

• Posologies : Ŕ 2500 mg/m²/j J1 J14 puis 7 jours d’arrêt Ŕ 1300 mg/m²/j tous les 21 jours (schéma continu)

• Administration : 2 prises quotidiennes (matin et soir), dans les 30 minutes suivant les repas

Capécitabine

(génériques à venir)

• Effets indésirables : Ŕ Diarrhées (50%)

Ŕ Nausées et vomissements

Ŕ Mucites, stomatites

Ŕ Syndrome main-pied

Ŕ Neutropénie (sauf en continu)

Ŕ Éruptions cutanées, démangeaisons, assèchement

Ŕ Fatigue, perte d’appétit

• Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP3A4

Fludarabine

• Classe thérapeutique : antimétabolite

• Prescription / délivrance : PiH RS

• Présentation : comprimé à 10 mg (existe en IV)

• Indications : LLC

• Posologie : 40 mg/m²/j J1 J3 voire J1 J5 tous les 28 jours (soit 7 comprimés / jour pour 1,73 m²)

• Administration : avec de l’eau, indifféremment à jeun ou au cours d’un repas

Fludarabine

• Effets indésirables : Ŕ Nausées et vomissements

Ŕ Mucites

Ŕ Toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie, lymphopénie avec infections létales…)

Ŕ Neuropathies périphériques, troubles visuels qui peuvent être 1ers signes neurotoxicité +++

• Interactions médicamenteuses Ŕ Cf anticancéreux cytotoxiques

> 30%

Vinorelbine

• Classe thérapeutique : poison du fuseau (vinca-alcaloïde)

• Prescription / délivrance : PH RS + SP

• Présentations : capsules à 20 mg et 30 mg

(existe en IV) conservation au réfrigérateur

• Indications : Ŕ cancer du sein M+

Ŕ cancer du poumon (CBNPC)

• Posologies : 60 mg/m²/semaine pdt 3 semaines (1er cycle) puis 80 mg/m²/semaine si bonne tolérance hématologique ; ne pas dépasser 160 mg/semaine

• Administration : prise unique hebdomadaire (jour fixe) à la fin d’un repas

Vinorelbine

• Effets indésirables

Ŕ Nausées, vomissements 75%

Ŕ Toxicité hématologique 70%

Ŕ Diarrhées 50 % >> constipation (IV)

Ŕ Alopécie, fatigue, perte de poids 30%

Ŕ Neuropathies périphériques débutant par une perte des réflexes ostéo-tendineux et des paresthésies 10%

• Interactions médicamenteuses Ŕ Cf anticancéreux cytotoxiques

Plan

• Introduction

• Généralités sur les agents anticancéreux

• Illustrations

Ŕ Chimiothérapies conventionnelles

Ŕ Thérapies ciblées

• Mécanismes d’action

• IM

• EI principaux et conseils

• Monographies

Ŕ Hormonothérapie

1/x

Mécanismes d’action des

thérapies ciblées

(HER1)

antiangiogéniques

Effets indésirables

• Les thérapies ciblées ont apporté de nouveaux espoirs

en cancérologie mais aussi de nouvelles toxicités

• Thérapies ciblées ne veut pas dire absence de toxicité

• Les mécanismes physiopathologiques de ces toxicités

restent encore mal connus

• Les thérapies ciblées sont des médicaments dont le

développement est récent et pour lesquels le recul est

peu important

Effets indésirables

Effets indésirables

• Le plus fréquemment :

Ŕ troubles digestifs (diarrhées)

Ŕ réactions cutanées +++

Ŕ perturbations métaboliques

Ŕ fatigue

Ŕ HTA

Ŕ complications thrombo-emboliques

Thérapies ciblées orales

disponibles en ville

• Dasatinib Sprycel®

• Erlotinib Tarceva®

• Everolimus Afinitor®

• Gefitinib Iressa®

• Imatinib Glivec®

• Lapatinib Tyverb®

• Nilotinib Tasigna®

• Sunitinib Sutent®

• Sorafénib Nexavar®

• Vémurafénib Zelboraf®

Imatinib

• Classe thérapeutique : ITK bcr-abl

• Prescription / délivrance : PiH RS

• Présentation : comprimés à 100 mg ou 400 mg

• Indications / posologies : Ŕ LMC Ph+ : 400 à 600 mg/j en 1 prise voire 800 mg/j

Ŕ LAL Ph+ : 600 mg/j en 1 prise

Ŕ GIST, SMD/SMP : 400 mg/j en 1 prise

• Administration : avec un grand verre d’eau pendant le repas « le plus important » (tolérance digestive)

2003

62

Imatinib(2) (ITK1)

Evolution de la survie dans la LMC au cours du temps

(Centre M.D. Anderson (n=1736)(1))

Évolution du traitement de 1ère ligne dans

la LMC-PC

Chimiothérapies(3)

Greffe de cellule

souches

hématopoïétiques(3)

Interféron alpha(3)

2005

2000

1990

1980

1970

1950

1960 Pro

ba

bil

ité

de

su

rvie

Années

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

2 4 6 8 10 12 14 16

Année

Imatinib

1990-1999

1980-1989

<1980

Total

276

841

404

215

Décés

23

385

313

212

85%

Helmann R et al. Lancet. 2007; 370: 342-350

Arrivée des ITK de

2ème génération(3)

L’imatinib a « transformé » le pronostic de la LMC en

ciblant l’anomalie bcr-abl

Imatinib

• Effets indésirables Ŕ Toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie)

Ŕ Diarrhée ; nausées, vomissements

Ŕ Rashs cutanés, photosensibilisation

Ŕ Œdèmes +++ (paupières, membres inférieurs, …) => suivi poids

Ŕ Troubles musculo-squelettiques +++ (crampes, arthralgies)

Ŕ Syndrome confusionnel, asthénie

Ŕ Toxicité hépatique (surveillance)

Ŕ Troubles cardiaques (au long terme)

• Interactions médicamenteuses Ŕ substrat du CYP3A4

Ŕ inhibiteur des CYP 3A4/5, 2C9 et 2D6 (AVK!)

Ŕ Éviter l’association au paracétamol

Erlotinib

• Classe thérapeutique : anti-EGFR (ITK)

• Prescription / délivrance : PH RS + SP

• Présentation : comprimés à 25, 100 ou 150 mg

• Indications : Ŕ cancer du poumon (CBNPC)

Ŕ cancer du pancréas

• Posologie : 100 à 150 mg / jour voire moins…

• Administration : une seule prise quotidienne, à jeun (1 heure avant ou 2 heures après le repas)

Erlotinib

• AMM :

- 1ère ligne CBNPC chez patients mutés EGFR

- traitement de maintenance après 1ère ligne d’une

bithérapie par sels de platine

- 2ème ligne après échec d’une bithérapie par sels de platine

Shepherd FA, NEJM 2005

Erlotinib

• Effets indésirables Ŕ Diarrhées +++

Ŕ Toxicité hépatique

Ŕ Réactions cutanées +++ (arrêter immédiatement le traitement et contacter rapidement le médecin en cas d’éruption bulleuse SJ/L)

Ŕ Troubles respiratoires (dyspnée, toux)

Ŕ Affections oculaires (sécheresse, conjonctivite, …)

Ŕ Anorexie

• Interactions médicamenteuses Ŕ Substrat et inhibiteur modéré du CYP3A4

Toxicité cutanée des

inhibiteurs de l’EGFR

Toxicité cutanée des

inhibiteurs de l’EGFR

Toxicité cutanée des

inhibiteurs de l’EGFR

• Dans tous les cas:

Ŕ Toilette avec pain surgras dermatologique sans savon + photo-protection

Ŕ Attention maquillage

Ŕ Cyclines en préventif ?

• Toxicité de grade 2

Ŕ Traitement local par gel de métronidazole, ou gel de clindamycine ou

érythomycine

Ŕ Anti-histaminique oral si prurit associé

Ŕ Biseptine® et Avibon® perionyxis

Ŕ Tétracycline oral

Ŕ Pas d’anti-rétinoique (pas de comédon, aggravation sécheresse)

• Grade 3-4 : discuter arrêt du traitement (décision médicale)

Toxicité cutanée des

inhibiteurs de l’EGFR

Les TKI anti-angiogéniques:

sunitinib et sorafenib

VEG

F

PGD

F

VEGFR PDGFR

Survie, prolifération,

migration cellulaire

Formation vasculaire,

maturation

Perméabilité

vasculaire

Sunitinib

Sunitinib

• Classe thérapeutique : anti-VEGFR (ITK)

• Prescription / délivrance : PH RS + SP

• Présentation : gélules à 12.5 mg, 25 mg ou 50 mg

• Indications : Ŕ cancer du rein M+ ,cancer du pancréas

Ŕ GIST

• Posologie : 37,5 à 75 mg/j J1 J28 puis 2 semaines d’arrêt (1 cycle = 6 semaines)

• Administration : en 1 prise quotidienne, indifféremment à jeun ou en cours de repas

2006

Sunitinib

• Bénéfice en SSP :

• 11 mois versus 5 mois

• Tendance à une amélioration

de la SG :

• 13 % versus 17 % de décès

• HR : 0,42 (p = 0,02) 95% IC 0,33-0,52

• Amélioration du taux de

réponse (critères RECIST?)

• Supériorité en terme de qualité

de vie (versus interféron ?)

Motzer et al, NEJM 2007

Bras sunitinib Bras

interféron

Progression 92 (25) 170 (45)

Toxicité 30 (8) 47 (13)

Retrait de

consentement 4 (1) 31 (8)

Violation du

protocole 1 (<1) 1 (<1)

Sunitinib

• Effets secondaires : Ŕ Toxicité hématologique (neutropénie)

Ŕ Nausées et vomissements

Ŕ Stomatite (brûlures sans ulcération)

Ŕ Fatigue

Ŕ Hypertension artérielle et troubles cardiovasculaires

Ŕ Syndrome main-pied, coloration jaune de la peau

Ŕ Modification couleurs des cheveux

• Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP3A4

Sorafénib

• Classe thérapeutique : anti-VEGFR (ITK)

• Prescription / délivrance : PH RS + SP

• Présentation : comprimé à 200 mg

• Indications : Ŕ cancer du rein

Ŕ cancer du foie

• Posologie: 800 mg / jour (= 4 comprimés)

• Administration : 2 prises quotidiennes (matin et soir), en dehors des repas ou au cours d’un repas pauvre en graisses (si repas riche en graisses, prendre 1h avant ou 2 h après)

Sorafénib et carcinome rénal

• Bénéfice en SSP :

• 5,5 mois versus 2,8 mois

• Survie globale :

• 19,3 mois versus 15,9 mois

• Cross over du bras placebo pour

le bras sorafenib

• Amélioration du taux de

réponse (critères recist ?)

• Pas d’étude de qualité de vie

• Arrêt pour toxicité :

Ŕ 10 % versus 8%

Escudier et al, NEJM 2007

93% 55 %

Sorafénib

• Effets secondaires : Ŕ Toxicité hématologique (anémie, neutropénie et thrombopénie)

Ŕ Diarrhée ; nausées et vomissements

Ŕ Stomatites (brûlures sans ulcération)

Ŕ Éruptions cutanées, démangeaisons, assèchement

Ŕ Syndrome main-pied

Ŕ Alopécie, modification de la pilosité, hypertrichose (transitoire, souvent partielle)

Ŕ Hypertension artérielle (en début de traitement)

• Interactions médicamenteuses : Ŕ Substrat du CYP34A

Ŕ Anticoagulants oraux (contrôle INR)

Ŕ Néomycine (diminue l’exposition au produit)

Ŕ Anti-acides (absorption du produit diminuée)

Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur

zones de pression ou d’appuis

Halo inflammatoire

Hyperkératose

Collection V. Sibaud

• Renouvellement épidermique sous-jacent

• Desquamation parfois en lambeaux ou fragmentée adhérente,

donnant parfois un aspect craquelé

Moyens médicamenteux

• Crèmes émollientes : Dexeryl®, Cold Cream® …

• Topiques cicatrisants :

• à base de vitamine A (Avibon®)

• au beurre de karité (Cicaplast Baume B5®)…

• Préparation magistrale à visée thérapeutique :

• Cérat de Galien

• Dermocorticoïdes :

• Fort (Diprosone®)

• Très fort (Dermoval® ou Diprolène®)

• Kératolytiques sous surveillance du dermatologue

• à base d’acide salicylique (Akérat-30 ®) ou Vaseline Salicylée 30%

• à base d’urée concentrée : (Xérial 50 extrême®)

Mesures associées

• Soins podologiques :

Ŕ Protection des zones de frictions

Ŕ Utilisation d’orthèses siliconées

Ŕ Répartition des points de pression : semelles orthopédiques

• Soins de pédicure :

- détersion douce des zones d’hyperkératose ou callosités

- en dehors des phases inflammatoires

• Toilette au savon surgras

• Bains de mains et de pieds tièdes de 15 minutes

• Evaluation et traitement de la douleur

• En cas de nécessité, une adaptation de la posologie du sunitinib ou du

sorafenib peut être discutée de manière pluridisciplinaire

Vémurafenib

• Classe thérapeutique : ITK BRAF

• Prescription / délivrance : PH RS + SP

• Présentation : comprimé 240 mg

• Indications : mélanome malin

• Posologie : 1920 mg / jour (= 8 comprimés)

• Administration : 2 prises quotidiennes (matin & soir), plutôt au cours des repas

2012

Vémurafenib

• Effets indésirables : Ŕ Photosensibilité, réactions cutanées +++ (port

chapeau, écrans solaires >30…)

Ŕ Survenue carcinome épidermoïde 20 % => suivi

mensuel dermatologique

Ŕ Arthralgies, fatigue, nausées, alopécie >10%

Ŕ Troubles hépatiques et cardiaques (allongement QT)

• Interactions médicamenteuses :

Ŕ Inducteur et substrat du CYP3A4

L’approvisionnement se fait

directement auprès du

laboratoire

IMPORTANT

Plan

• Introduction

• Généralités sur les agents anticancéreux

• Illustrations

Ŕ Chimiothérapies conventionnelles

Ŕ Thérapies ciblées

Ŕ Hormonothérapie

• Mécanismes d’action

• IM

• EI principaux et conseils

• Monographies

1/x

HORMONES ET CANCER

• 25% de cancers en relation directe avec les hormones :

Ŕ cancer du sein

Ŕ cancer de l'endomètre (et vagin)

Ŕ cancer de la prostate

• Nécessité de connaître les mécanismes d’action afin de

proposer des traitements

• Ces traitements sont remarquablement actifs, ayant plus une

valeur palliative (amélioration globale de la survie et de la

qualité de celle-ci) que curative (guérison).

Physiologie des récepteurs

hormonaux

RO

E2

RO

ADN

Membrane

Noyau

Hsp

Hsp

RO E2 RO

P

Co-

activateur

P P

P

P Ser

Ser

Prolifération cellulaire

c-jun c-fos

RO

ADN

Membrane

Transcription des gènes sous la

dépendance des oestrogènes

Noyau

Physiologie des récepteurs

hormonaux

Comment agir ?

• Bloquer la liaison de l’hormone à son

récepteur SERM : Selective Estrogen Receptor Modulator

SERD : Selective Estrogen Receptor Down regulator

• Supprimer la synthèse hormonale Au niveau central : agoniste de la LHRH, castration

Au niveau périphérique : anti-aromatase

Tamoxifène (SERM)

• Découvert en 1960

• Dérivé oestrogénique, modifié pour avoir une activité

oestrogénique minimum (antagoniste partiel)

• Liaison au RE au niveau cytoplasmique

• Comment ça marche ?

Migration dans le noyau

Liaision à l’ADN du couple tam-RE

Recrutement de co-recepteur

Pas de transcription génique

Cellules bloquées en G1

Mort cellulaire

RO E2 RO

P

Co-

activateur

P P

P

P Ser

Ser

Prolifération cellulaire

c-jun c-fos

RO

ADN

Membrane

Tam Co-

répresseur

P P

Absence de transcription des

gènes sous la dépendance des

oestrogènes

Noyau

Homonothérapie et cancer du sein :

tamoxifène (SERM)

Indications

• Situation adjuvante

Femmes non ménopausées (seul ou en association de la

LHRH)

En seconde intention chez la femme ménopausée

Posologie : 20 mg/j pendant 5 ans

• En situation métastatique Posologie : 20 mg/j

Jusqu’à progression tumorale

• D’où viennent les oestrogènes chez la femme

ménopausée ?

• Les androgènes d’origine surrénalienne sont

transformés en oestrogènes par l’aromatase

• L’aromatase présente dans le tissu adipeux, le

tissu musculaire, le follicule pilleux et les cellules

tumorales

• Cette enzyme va donc être une nouvelle cible

thérapeutique

Les anti-aromatases

Les anti-aromatases

Les anti-aromatases

o Anti-aromatases de type I Stéroïdiens

inhibiteurs suicides

exemestane (Aromasine ™) voie orale quotidienne

o Anti-aromatases de type II Inhibition réversible et temporaire de la réductase du cytochrome

P450

anastrozole (Arimidex®), létrozole (Fémara®) voie orale quotidienne

En clinique: pas de différence notable en terme d'efficacité et d'effets indésirables

Indications

• Situation adjuvante Femmes ménopausées (en première intention)

Posologie : 1 cp/j pendant 5 ans

Exceptionnellement : femmes non ménopausées en

association avec un agoniste de la LHRH

• En situation métastatique

Femmes ménopausées en 1ère intention, jusqu’à progression

tumorale

Après échec du tamoxifène en association avec un agoniste

de la LHRH

Anastrozole Tamoxifène P

Bouffées chaleur 35,7% 40,9% < 0,0001

Nausées 12,7% 12,4% 0,7

fatigue 18,6% 17,6% 0,3

Tbles de l’humeur 19,3% 17,3% 0,2

arthralgies 35,6% 29,4% < 0,0001

Saignements vag 5,4% 10,2% < 0,0001

Sécheresse vag 3,5% 13,2% < 0,0001

Cancer endomètre 0,2% 0,8% 0,02

Pb cardio-vasculaire 4,1% 3,4% 0,1

MTE 2,8% 4,5% 0,0004

Cataracte 5,9% 6,9% 0,1

The lancet, january 2005

Quelles toxicités ?

En résumé : quelle hormonothérapie en

adjuvant ?

• Femmes non ménopausées

Tamoxifène

Tamoxifène et agonistes de la LH-RH

• Femmes ménopausées

Ŕ Anti-aromatases

Ŕ Tamoxifène

• Femmes ménopausées par la chimiothérapie

Tam 2 ans puis anti-aromatases 3 ans

Cancer de la prostate

• Castration chirurgicale pour les cancers métastatiques :

effet thérapeutique parfois spectaculaire

disparition des douleurs métastatiques dans les 24 H

chute très rapide du taux de PSA

Efficacité 2 ans environ

• Effets secondaires = hypogonadisme

bouffées de chaleur

diminution disparition de la libido

impuissance sexuelle

Cancer de la prostate et agonistes de la

LH-RH

• Hypogonadisme sans traumatisme de la castration

traitement coûteux

mêmes conséquences physiologiques

Traitement transitoire (retour à la normale dès l'arrêt de

l'administration du médicament).

Cancer de la prostate et agonistes de la

LH-RH

• Hypogonadisme sans traumatisme de la castration

traitement coûteux

mêmes conséquences physiologiques

Traitement transitoire (retour à la normale dès l'arrêt de

l'administration du médicament).

• Association préalables d'anti-androgènes.

• En association avec la radiothérapie dans les stades

précoces

• Efficacité transitoire dans les stades métastatiques (2 ans)

Anti-androgènes

• Compétition avec les androgènes naturels au niveau des

récepteurs hormonaux

• Affinité supérieure par rapport aux hormones

• Leur efficacité est cependant bien moins grande, en

comparaison avec celle du tamoxifène

• Anti-androgènes non stéroidiens

Inhibition translocation du récepteur androgéniques du

cytoplasme vers le noyau

Nilutamide (Anandron®)

Bicalutamide (Casodex®)

Flutamide (Eulexine®, Flutamide®)

• Pas de diminution de testostérone

Pas de bouffée de chaleur

Pas ou peu d’atteinte de la libido

Atteinte variable de la puissance sexuelle

Anti-androgènes

• Les anti-androgènes stéroidiens

Bloquent réaction des cellules tumorales aux androgènes

Acétate de cyprotérone (Androcur®)

Action supplémantaire au niveau de l’hypothalamus :

rétrocontrôle sur la sécrétion d’androgènes par le testicule

• Effets secondaires :

Perte libido

Impuissance, asthénie

Gynécomastie

Thrombose veineuse

Toxicité hépatique

Anti-androgènes

Traitements hormonaux et cancer

• Disparition des signes cliniques :

80% des cancers de prostate

30 à 40% des cancers du sein

20% des cancers de l’endomètre

• Efficacité temporaire et hormonorésistance

• Comment ?

Insensibilité globale des cellules cancéreuses

Existence initiale de cellules insensibles

Induction de cellules insensibles sous l’effet des médicaments

Inefficacité de nos moyens thérapeutiques

Abiratérone

• Hormonothérapie : anti-androgène (inhibiteur biosynthèse)

• Prescription / délivrance : PiH annuelle RS

• Présentation : comprimé à 250 mg [lactose - sodium]

• Indication : cancer de la prostate M+

• Posologie : 1000 mg / jour (= 4 comprimés) (association avec 10 mg de prednisone/prednisolone per os)

• administration : une seule prise quotidienne, avec un verre d’eau, au moins 2 heures après un repas ; ne rien manger pendant au moins 1 h après la prise

2012

Abiratérone

• Mécanisme d’action : inhibiteur de la biosynthèse des androgènes

Ŕ au niveau testiculaire

Ŕ au niveau surrénalien

Ŕ au niveau tumoral

• AMM : cancer prostate métastatique réfractaire à la castration

Abiratérone

• Effets indésirables : Ŕ Hypertension artérielle, hypokaliémie, rétention

hydrique ( excès minéralocorticoïdes)

Ŕ Infection urinaire (boire suffisamment)

Ŕ Troubles hépato-biliaires (surveillance)

• Interactions médicamenteuses : Ŕ substrat du CYP 3A4

Ŕ inducteur du CYP2D6 (substrats = désipramine, flécaïnide, halopéridol, métoprolol, propanolol, propafénone, rispéridone, venlaflaxine, codéine, oxycodone et tramadol)

• Spécialités en cours de demande de prise en charge : Ŕ Axitinib (INLYTA®) [comprimés] : cancer du rein

Ŕ Crizotinib (XALKORI®) [gélules] : cancer du poumon (CPNPC)

• Spécialité inscrite sur la liste de rétrocession : Ŕ Lenalidomide - REVLIMID® [gélules] : myélome multiple

• Médicaments en ATU (rétrocédables) Ŕ Enzalutamide [capsule molle] : cancer de la prostate

Ŕ Midostaurine [gélule] : hématologie (ASM, MCL)

Ŕ Pomalidomide [gélules] : myélome multiple

Ŕ Ponatinib [comprimé] : LMC et LAL Ph+

Ŕ Regorafenib [comprimé] : cancer colo-rectal

Ŕ Vismodegib [gélule] : carcinome baso-cellulaire (BCC)

http://pactonco.pfizer.fr

• PACT Onco − Personnalisation de l'ACcompagnement

du patienT en ONCOlogie

• Documents ayant pour vocation d’informer les différents

acteurs du parcours de soin, de l’oncologue au patient,

de l’hôpital au domicile, en passant par le médecin

traitant et le pharmacien.

• Service d'accompagnement à distance des patients traités par chimiothérapie orale mis en place par le RFPC*

* Réseau de Formation des Pharmaciens d'officine en Cancérologie

• Objectif : Permettre aux patients de prendre leur chimiothérapie orale à domicile dans les

meilleures conditions de sécurité et d'observance

• Fonctionnement : Ŕ Les patients inscrits par leur médecin sont appelés par une infirmière avant et

après chaque prise de chimiothérapie orale

Ŕ Le pharmacien d'officine est préalablement contacté par l'infirmière qui lui apporte les informations nécessaires à la bonne délivrance de la chimiothérapie orale

Ŕ Le médecin prescripteur a accès en permanence aux données concernant son patient sur un site internet sécurisé et est alerté par Persolien en cas d’évènement grave (effet indésirable sévère ou erreur médicamenteuse)

• Disponible au niveau national depuis novembre 2012

Entretenir les liens hôpital ville autour de projets :

Ŕ Fiches médicaments (patients et professionnels)

Ŕ Poster « Essentiel à savoir sur la chimiothérapie orale »

Ŕ Autres idées …

Appel à candidatures d’officinaux au sein du groupe thématique régional

La suite …

Merci de votre attention Merci à l’UTIP, l’URPS, l’Ordre régional

des pharmaciens,

la CERP, OCP et Alliance Healthcare,

ainsi qu’aux partenaires industriels

(Janssen, Novartis, Pfizer et Roche)