DIAGNOSTIC PRECOCE ET TRAITEMENT DE L’ENFANT INFECTE PAR LE VIH

M Folquet Amorissani

2

INTRODUCTION

Afrique subsaharienne: • VIH

– Taux élevé de personnes VIH+

• Grande vulnérabilité des enfants de moins de 5 ans (surtout < 2 ans)– Morbidité et mortalité élevées– Fragilité accrue si VIH+

Introduction

3

INTRODUCTION

VIH pédiatrique = urgence qui semble être ignorée −50% de décès des nourrissons avant leur 2ème

anniversaire ( en Afrique) – Moins de 6 % sous ARV

• PTME: Problèmes d’accès universel aux soins– Seulement 33 % reçoivent les ARV en PTME– Diagnostic précoce de l’enfant

• = Premier défi opérationnel en Afrique

• Rétention dans les programmes de soins

Introduction

Causes de mortalité chez les moins de 5 ans dans les pays à faible revenu

OMS; Statistiques sanitaires 2010

DIAGNOSTIC PRECOCE

ARGUMENTS

Collaboration IeDEA, WADA pédiatrie, NIHAge médian à l’initiation du TAR : 5 ans (EIQ : 2-9) en 2008

Centre Nombre d’enfants

<12 mois

12-35 mois

36-59 mois

60+ mois

N % % % %

UPEIV 71 0 41 18 41

CePReF 304 1 19 19 61

CHU Yopougon 647 1 16 16 67

CIRBA 126 5 26 23 46

MTCT plus 74 12 54 11 23

FAJARA 22 0 14 18 68

Korle BU Hosp 125 2 18 22 58

Hop G. Touré 657 3 31 19 47

Hop A Royer 100 1 13 15 70

Total 2126 (100%)

22 24 18 56 %

Projet Pédi-test

Objectif = Mesurer et décrire l’acceptabilité sociale de la proposition systématique chez les enfants < 6 mois à Abidjan,–du dépistage familial du VIH à point d’entrée

pédiatrique–de prise en charge thérapeutique spécifique.

Etude PEDI-TEST ANRS 12165, Abidjan

9

Graphique 1 : déterminants de l’acceptabilité parentale du dépistage VIH de l’enfant (n=2962)

Acceptabilité du dépistage VIH de l’enfant selon le statut VIH prénatal de la mère (n=2986), Abidjan Côte d'Ivoire

5361 64

40 37

62

15 14

45

0

20

40

60

80

100

120

Inconnu (n=1093) Non infectée (n=1829) Infectée (n=55)

Statut VIH prénatal de la mère

Po

urc

enta

ge

Offre de dépistage VIH pour l’enfant

Acceptabilité maternelle

Retour pour le dépistage de l’enfant

Acceptabilité parentale

Acceptabilité du dépistage VIH de l’enfant selon le statut VIH prénatal de la mère (n=2986), Abidjan Côte d'Ivoire

5361 64

40 37

62

15 14

45

0

20

40

60

80

100

120

Inconnu (n=1093) Non infectée (n=1829) Infectée (n=55)

Statut VIH prénatal de la mère

Po

urc

enta

ge

Offre de dépistage VIH pour l’enfant

Acceptabilité maternelle

Retour pour le dépistage de l’enfant

Acceptabilité parentale

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PEDITEST : Leçons apprises

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Principe du dépistage de l’enfant bien accepté par les mères, mais– Acceptabilité meilleure chez les femmes

dépistées en prénatal, – Femmes de statut VIH inconnu refusent plus, le

dépistage de leur enfant,– Consentement requis du père = principal

obstacle au dépistage de l’enfant.

n= 375Infection à VIH diagnostiquée avant 12 semaines et %CD4 >25

%Bras 1

Traitement reporté

N=125

Bras 2

TARV à court terme (jusqu’à un

an)N=125

Bras 3

TARV à long terme(jusqu’à deux ans)

N=125

TART (mise en route ou reprise) lorsque %CD4 <20 %ou événement clinique

TARV = ZDV + 3TC + LPV/r

Suivi pendant un minimum de 3,5 ans

Méthodes

• Etude CHER (Afrique du sud 2007) – Efficacité du TARV précoce avec [AZT-3TC-

LPV/r] en 2 prises/j, débuté dès 12 semaines de vie

Réduction significative de:- 76 % de la mortalité infantile - 75 % de la progression de la maladie à 12 mois

Leçons apprises

Le coût du TARV pédiatrique précoce par rapport au traitement différé

en Afrique du Sud

A comparative cost analysis of the first year of the Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) trial

Gesine Meyer-Rath1,2,3, Avy Violari4, Mark Cotton5, Buyiswa Ndibongo2, Alana Brennan1,2,3, Lawrence Long2,3, Ravindre

Panchia4, Ashraf Coovadia6, Diana M Gibb7, Sydney Rosen1,2

1 Center for Global Health and Development, Boston University, US2 Health Economics and Epidemiology Research Office (HE2RO), Wits Health Consortium, South Africa

3 Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, South Africa4 Perinatal HIV Research Unit, University of the Witwatersrand, South Africa

5Children’s Infectious Diseases Clinical Research Unit, Stellenbosch University, South Africa6 Department of Paediatrics and Child Health, University of the Witwatersrand, South Africa

7 Medical Research Council Clinical Trials Unit, UK

Results: Cost per child [2009 USD]

Scenario Early therapy Deferred therapy Routine careMean time in care 10 months 9 months 3 months

Cost item Cost % Cost % Cost %

Antiretroviral drugs $245 18% $127 5% $35 1%

Diagnostics $243 18% $341 14% $58 2%

Staff/ overheads $515 38% $726 30% $266 9%

Total outpatient cost $1,004 74% $1,195 49% $359 12%

Total inpatient cost $346 26% $1,237 51% $2,523 84%

Total cost $1,349 $2,432 $2,90895% CI 1,244 - 1,464 1,982 - 2,889 2,273 - 3,743

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Cost difference mostly due to difference in frequency of hospitalisations:• Early therapy: 2 days/ child (max: 68 days)• Deferred therapy: 7 days/ child (max: 84 days)• Routine care: 13 days/ child (max: 121 days)

Total inpatient cost $346 26% $1,237 51% $2,523 84%

• Impacts positifs– Facilite l’identification des enfants infectés par le VIH

• PCR mis à la disposition de tous de façon uniforme

– Facilite la prise en charge médicale (PEC plus précoce)– Réduit la morbidité et la mortalité

• Plus de patients, mais en meilleur santé : moins de cas graves, donc prise en charge plus simple, avec possibilité de délégation de tâches

– Amélioration de la qualité de vie

Diagnostic précoce (SALY 2010)

Implications : • Révision de la quantification des ARV• Diffusion des directives• Formation et engagement des prestataires de soins• Renforcement des capacités des prestataires • Renforcement des structures de soins en ressource

humaine• Recrutement et formation des agents communautaires• Renforcement du plateau technique des laboratoires

Diagnostic précoce (SALY 2010)

TRAITEMENT ARV

Quand commencer ?

Age du NRS

<24 mois 24 à 59 mois

≥ 5 ans

CD4 en % TOUS les enfants

<25%

CD4 (cells/ mm3)

<750 350

Quand commencer (SALY 2010)

Arguments

• Morbidité et mortalité élevées des moins de 24 mois

• Accès au diagnostic précoce limité• Etude CHER:

– réduction significative de la Mortalité et de la progression de la maladie en cas de diagnostic et de traitement précoce

• Marqueurs de pronostic

Comment commencer?

Synthèse première ligne, pédiatrie Schémas thérapeutiques retenus

AZT

3TC EFV*

NVP**ABC

Choix préférentiel: AZT + 3TC + NVP ou EFV (si âge>3ans et poids>10 à kg)

Observations particulières - Si contre-indication AZT, donner ABC => ABC + 3TC + NVP/EFV- FTC peut remplacer 3TC chez les enfants >3 mois si disponible.- Filles pubères : donner de la NVP avec prudence si CD4 >250/mm3 ; éviter EFV pendant le 1er trimestre de grossesse ou en cas de grossesse possible.

- **Si Névirapine utilisé en PTME: AZT + 3TC + Lop/r

Arguments

• Arrêt progressif de la prescription du d4T– Alternative à l’AZT en cas d’anémie pour une

durée limitée– Sinon TDF chez les plus de 12 ans . Dans le cas

contraire ABC

• INNRT:– Schéma simple, molécules disponibles, efficacité

virologique reconnue équivalente aux IPs.– Problème de résistance ( Palumbo P, NEJM 2010)

BILAN BIOLOGIQUE

Examens de laboratoire

Pré ART Sous ART Tous

les 6 mois

Test diagnostique VIH -

Hémogramme

CD4

Biochimie (ALAT, ASAT, créatinine, glucose)

Charge Virale - -

Bilan biologique pré-ART et sous ART (Saly 2010)

En cas d’échec clinique et ou immunologique, CV nécessaire

Examens à ajouter au bilan initial

= Recherche d’antigène HBs Arguments :

– Prévalence élevée de la coïnfection VIH/HVB – Implication du résultat sur le choix des

combinaisons thérapeutiques à utiliser– Voies de contamination identiques chez

l’enfant pour les 2 virus– Existence de molécules efficaces sur les deux

virus en même temps

Définition clinique, immunologique et virologique de l’échec thérapeutique d’un traitement de 1ère ligne

Échec Clinique Survenue d’un événement clinique de stade OMS 4 (sauf IRIS et exceptions)

Échec Immuno (CD4)

Retour des CD4 à leur niveau de départ (ou moins) ou

Chute de 50 % par rapport au pic ou Persistance des CD4 < 100

ÉchecVirologique

Charge Virale > 1000 copies/ml

Lorsque la CV est supérieure à 1000 copies, faire un renforcement de l’observance et contrôle de la charge virale un mois plus tard. Si diminution d’au moins un log maintien de la première ligne.

Dans les nouvelles recommandations de l’OMS ABC/3TC est le squelette préférentiel pour la 2e ligne

ABC/3TCNVP

EFV

OU

ABC + ddI retiré comme squelette préférentiel de 2e ligne

dT/3TCNVP

EFV

OU

AZT/3TCNVP

EFV

ABC/3TC+LPV/r*(ABC+ddI alternative)

AZT/3TC+LPV/r*(AZT+ddI alternative)

ABC/3TC+LPV/r*(ABC+ddI alternative)

2e Ligne (en ordre préférentielle)1ere Ligne (en ordre préférentielle)

* Les enfants exposés à la NVP lors de la PTME seront sur le LPV/r en 1ere ligne et NVP ou EFV en 2eme ligne

FAQPeut-on mettre un patient sur 3TC après avoir développé

une résistance dans une traitement de première ligne?

Oui.

La mutation M184V du virus au molécule de lamivudine peut rendre le virus moins réplicatif et plus sensible au ténofovir et à la zidovudine selon les deux études suivantes:

Campbell, T.B., et al., Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Clin Infect Dis, 2005. 41(2): p. 236-42.

Averbuch, D., et al., Diminished selection for thymidine-analog mutations associated with the presence of M184V in Ethiopian children infected with HIV subtype C receiving lamivudine-containing therapy. Pediatr Infect Dis J, 2006. 25(11): p. 1049-56.

Traitement ARV des cas particuliers* VIH-2 ou VIH-Dual

Première intention

* Seconde intention: Association de 3 INRT si CD4 ≥ 250/mm3 ou entre 15 % et 25 % chez les moins de 5 ans.

AZT* 3TC

IP/RTV-LPV/RTV- SAQ/RTV**

AZT + 3TC + ABC

Choix préférentiel: AZT + 3TC/FTC + LPV/RTV•*Si Anémie alternative à l’AZT

•= TDF si âge > 12 ans; ABC si âge < 12 ans•** Si poids > 25 kg

Traitement ARV des cas particuliersCo-infection VIH/VHB (VIH/Ag HbS+)

* Si ALAT > 3 N, éviter Efavirenz* Choix préférentiel: AZT + 3TC + LPV/RTV• Enfants de plus 12 ans:

– Transaminases < 3N: TDF + 3TC + EFV– Transaminases > 3N: TDF + 3TC + LPV/r ou ABC

AZT 3TC LPV/RTVEFV

DETERMINANTS DE LA MORTALITÉ ET DES PERDUS DE VUE AU COURS DU TRAITEMENT ARV

Objectif = Etude de la mortalité et des perdus de vue 18 mois après le début des ARV

18-month Kaplan-Meier probability of death

Pro

ba

bili

ty o

f D

eat

h

Time (months)

IeDEA Region Asia/Pacific East AfricaSouthern Africa W est Africa

Pro

ba

bili

ty o

f D

ea

th

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Time (months)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

N=13,611 - Log Rank test: p < 0.0001

Asia/Pacific 5.8 (4.7 ; 7.2)

IeDEA Region Probability M18, % (95% CI)

Age at Baseline <12 months [1-3[ years [3-5[ years[5-10[ years +10 years

Pro

ba

bilit

y o

f D

ea

th

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Time (months)

0 3 6 9 12

West Africa 8.9 (7.8; 10.1)

Age at Baseline <12 months [1-3[ years [3-5[ years[5-10[ years +10 years

Pro

ba

bility

o

f D

ea

th

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Time (months)

0 3 6 9 12 Southern Africa 6.4 (5.8 ; 7.1)

East Africa 5.5 (4.6 ; 6.5)

Correlates of 18-month mortality, adjusted analysisVariables at HAART initiation Décès à18 M%

(n=777) aRR CI (95%) p

Age

10-15 ans 5.5 Ref. - -

5-10 ans 4.3 0.8 (0.7-1.0) 0.14

3-5 ans 4.0 0.9 (0.6-1.1) 0.29

1-3 ans 5.7 1.2 (0.9-1.5) 0.18

<12 mois 12.8 2.8 (2.2-3.6) <0.01

Stade clinique

A,B ou I,II,III 4.1 Ref. - -

AIDS or IV 10.1 2.0 (1.7-2.4) <0.01

Inconnu 5.4 1.2 (0.9-1.5) 0.13

%CD4

≥ 20% 4.2 Ref. - -

10%-20% 4.3 1.2 (0.8-1.6) 0.34

<10% 9.9 2.9 (2.2-3.8) <0.01

Missing 5.0 1.5 (1.2-2.1) <0.01

Anémie sévère (hgb <7 g/dl)

Non 6.6 Ref. - -

Oui 20.4 2.8 (2.1-3.6) <0.01

Inconnu 4.2 1.0 (0.9-1.3) 0.58

Que retenir ?• Risques de mortalité et de perdus de vue

à 18 mois diffèrent selon les régions• Déterminants de mortalité identifiés • Des exemples de réduction des perdus de

vue existent (Asie)– Nécessité de plaider pour le libre accès à tous les

services liés au VIH pour les enfants– Approches novatrices et réalisables pour retenir

les enfants dans les programmes ART .

Propositions pour améliorer le taux de rétention dans les cohortes

• Dépistage précoce• Révision et renseignement systématiques des

fiches d’identification• Promotion du soutien nutritionnel et

alimentaire Enfants et mères ( ATPE)• Mise en place d’un journal de RDV

– (appel téléphonique systématique)

Propositions pour améliorer le taux de rétention dans les cohortes

• Informatisation des structures de PEC avec mise en place d’un logiciel adapté

• Prise en compte des conseillers communautaires (intégration, rémunération, fiches de poste)

• Définition claire du circuit de la mère et de l’enfant et renforcement des liens entre les services

• PEC gratuite des infections opportunistes

• Problèmes d’observance du traitement ARV– Groupe de soutien

• Début de sexualité – Problèmes idem à ceux des adultes

• Problème de l’annonce (Préparation ) • Difficultés pour quitter le groupe pédiatrique

– Consultation de transition, avant transfert• + Médecins d’adultes + psychologues ou assistant social.

NB. L’enfant doit être informé de son statut

Observations concernant les adolescents

PTME +

Diagnostic précoce

Traitement Précoce

= Piliers de la réussite de la PEC pédiatrique du VIH/SIDAAppropriation des recommandations par la partie nationale

Améliorer la santé des enfants de moins de 5 ansdéjà fragilisés par les maladies de l’enfance.

+

Merci pour votre attention