1

Définition du médicament (I)Définition du médicament (I)

Définition du Code de la Santé Publique (CSP) :

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal, en vue d'établir un diagnostic médical, ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques. »

2

Définition du médicament (II)Définition du médicament (II)

Différentes catégories :

Médicaments en « Préparations magistrales » (Officine/Hôpital): - préparés extemporanément par le Pharmacien (ou le Préparateur), - sur prescription médicale avec formule détaillée.

Médicaments dits « officinaux » : - préparés par le Pharmacien d'Officine ou l'Industrie Pharmaceutique, - composition issue de la Pharmacopée Française (Formulaire National).

« Préparations hospitalières » : - préparées par le Pharmacien Hospitalier (ou le Préparateur Hospitalier)

3

Définition du médicament (III)Définition du médicament (III)

Différentes catégories (suite) :

Spécialités pharmaceutiques : définition CSP

« On entend par Spécialité Pharmaceutique un médicament

Fabriqué par : Industrie Pharmaceutique

- préparé à l'avance,- présenté sous un conditionnement particulier,- caractérisé par une dénomination spéciale »

Autorisé par : AFSSaPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé),Certificat : AMM (Autorisation de Mise sur le Marché)

4

Définition du médicament (IV)Définition du médicament (IV)Différentes catégories (suite) :

Spécialités pharmaceutiques (suite) :

Dénominations :> Formule chimique,

> Dénomination chimique> Dénomination Commune Internationale (DCI) : quelques standards...

> Dénomination Spéciale = Nom de Spécialité >> nom déposé* ® MD

Conditionnement particulier :> Nom de Spécialité® + DCI (Principe(s) actif(s)),

> Dosage + Forme galénique + Nombre d'unités thérapeutiques,> Excipients (diluants, colorants, édulcorants, tampons...),

> Liste (toxicité) + Date de péremption + Numéro de lot,> Numéro d'AMM + Coordonnées du fabricant + Vignette + Prix,

> Indications + Pictogrammes… (et Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) dans conditionnement)

5

Origine des médicaments (I)Origine des médicaments (I)

Origine végétale (phytothérapie) :

Origine minérale : éléments divers, sels...

Origine animale :

> Plantes entières ou parties (fleur, queue, fruit, feuille, écorce, racine....)> Tisanes, Décoctions, Pommades...> Feuilles de Saule, de Menthe, d'Eucalyptus, Queues de Cerise...

> Principes actifs (alcaloïdes, hétérosides) obtenus par extraction+purification

> Chlorure ou Bicarbonate de Sodium,> Chlorure de Calcium ou Potassium...> Sulfates...

> organes, tissus, glandes, hormones... > héparines> origine humaine : Médicaments Dérivés du Sang (MDS)

6

Origine des médicaments (II)Origine des médicaments (II)

Origine microbiologique :

Par Hémi-synthèses ou Synthèses : chimie organique

Par biotechnologies : génie génétique... > Insertion d'ADN dans un microorganisme (ex : E Coli) > production...

> Bactéries ou Virus attenués ou tués > Vaccins (Antigrippal, BCG, DTCP, HB...)

> Champignons (Penicilliums...) > Antibiotiques...

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Essais thérapeutiques (I)Essais thérapeutiques (I)Recherche fondamentale :

> Extraction, hémi-synthèse, Synthèse, Bio-synthèse...> Dépôt Brevet industriel : propriété pendant plusieurs années

Recherche toxicologique ou pré-cliniques :

> Animaux de différentes espèces : souris, rat, cobaye, chien, singe...> Doses sans effets indésirables (NOAEL) en mg/kg,

> Doses toxiques, doses létales (DL50) en mg/kg,> Pharmacodynamie, organes et tissus atteints...

Recherche clinique :> Transposition chez l'Être Humain : 4 phases successives

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Essais thérapeutiques (II)Essais thérapeutiques (II)Recherche clinique (suite) :

> Loi Huriet-Sérusclat / 1988 (modifiée à plusieurs reprises)> Instauration des CCPPRB (Comité Consultatif de Protection des

Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale),Devenus CPP (Comité de Protection des Personnes) en 2005-2006.

Assemblée d'une quinzaine de membres (professions santé et société civile)> Analyse méthodologique et lettre d'information-consentement> Avis favorable, sous réserve, défavorable (+ avis AFSSaPS)> Signature par le patient du Consentement écrit et éclairé.

Méthodologies :> Promoteur, Investigateur, ARC, Technicien de Recherche Clinique...> Verum, placebo, double placebo, comparateur...> Simple-aveugle, double-aveugle, cross-over, run-in, wash-out...> Randomisation...

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Essais thérapeutiques (III)Essais thérapeutiques (III)Recherche clinique (suite) :

Essais de Phase I :> Suivi de la toxicité, doses uniques, doses multiples, escalade de doses (DMT)...> Etudes de Pharmacocinétique (temps distribution, métabolisme, temps

élimination, interactions avec le repas, avec d ’autres médicaments...),> Sujets sains (études sans bénéfice individuel direct) sauf exception...

Essais de Phase II :> Pharmacodynamie (activité),> Recherche de la dose efficace et optimale (moins d ’effets indésirables),> Malades (nombre n).

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Essais thérapeutiques (IV)Essais thérapeutiques (IV)Recherche clinique (suite) :

Essais de Phase III :> Suivi d'efficacité, essais comparatifs...> Malades (nombre N)

> Dépôt du dossier (analytique+toxicologie+clinique) auprès de l'AFSSaPS Commission d'AMM >> Obtention AMM (numéro JORF + RCP)

> Commission de transparence :- ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu),- Taux de remboursement à la demande du fabricant (100%, 65%, 35%, NR),- Agrément aux collectivités (Etablissements de soins),- Prix public (JORF).

>> Commercialisation (ville et/ou hôpital)

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Essais thérapeutiques (V) et suite...Essais thérapeutiques (V) et suite...

Recherche clinique (suite) :

Cas particuliers :> « Usage Compassionnel » (post-essai…),> Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) : AFSSaPS, nominative, cohorte...> Echantillons médicaux…(en nombre limité)

Essais de Phase IV : essais post-AMMSuivi de Pharmacovigilance > Centres Régionaux PV (Imputabilité)> Informations ascendantes (« Déclarations de pharmacovigilance ») :

« tout professionnel de santé doit déclarer les effets graves ou inattendus… »

> Informations descendantes (retraits de lots, de médicaments),AFSSaPS, Industrie pharmaceutique, CRPV...

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Prescription des médicaments (I)Prescription des médicaments (I)Prescription de médicaments = Acte médical (Docteur en Médecine)

= « Ordonnance »(Exceptions : Sages-femmes, dentistes, vétérinaires)

Mentions obligatoires d ’une ordonnance :> Papier à entête (coordonnées du prescripteur / adresse / service hospitalier…)> Date de l ’ordonnance,> Nom (+ Prénom), âge, sexe (+ poids/taille si nécessaire) du malade,> Nom du(des) médicament(s) (en clair) ou formule détaillée si préparation,> Dosage,> Forme galénique,> Voie d ’administration,> Posologie (+ précision sur le repas si nécessaire),> Durée de traitement,> Signature du prescripteur,

> Si nécessaire : grossesse (trimestre), allergie(s), insuffisances (rénale, hépatique, diabète…)

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Prescription des médicaments (II)Prescription des médicaments (II)Démarche de prescription :

> Historique médicamenteux : « bilan + inventaire » thérapeutiqueréponse aux précédents traitements, autres traitements, automédication, alimentation…

> Choix du(des) médicament(s) et du(des) dosage(s) :

8000 spécialités pour 1500-2000 principes actifsMédecin généraliste : 200 spécialitésMédecin spécialiste : 100 spécialités voire beaucoup moins !

> Diagnostic > Symptôme / Pathologie > Prescription…> Prescription destinée à optimiser le diagnostic : radiologie, explo fonctionnelles

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Prescription des médicaments (III)Prescription des médicaments (III) > Choix de la forme galénique et de la voie d ’administration :

Différentes formes pharmaceutiques / disponibilité de la voie orale…Selon le degré d ’urgence, l ’observance...

> Choix de la posologie :Nombre d ’unités thérapeutiques par prise,Nombre d ’unités thérapeutiques par jour (24 heures),

Moment de la journée (matin, repas, à jeun, au coucher…),Rapporté au poids du malade : mg/kg…

Rapporté à la surface corporelle (taille+poids) du malade : mg/m²... Terrains particuliers : insuffisance rénale, hépatique…Cas du dépassement de la posologie recommandée : faire confirmer par le

prescripteur...> Choix de la durée du traitement :Souvent négligé : arrêt prématuré, poursuite intempestive… (ex : antibiotique…)

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PharmacocinétiquePharmacocinétiquedes médicaments (I)des médicaments (I)

Devenir des médicaments dans l’organisme

4 étapes :

Schéma du circuit dans l’organisme : différentes notions...

Etape 1 / Résorption

Définition : passage du médicament dans la circulation générale

Différents types : diffusion à travers des membranes cellulaires (lipides+protéines),

- par diffusion facilitée (transporteurs membranaires) : saturable...- par transport actif (transporteurs membranaires + énergie)...

- par diffusion passive :en phase lipidique, en phase aqueuse...balance liposolubilité-hydrosolubilité-ionisation...

résorption > distribution > bio-transformation > élimination

puis dans les cellules (phase plutôt aqueuse)

Courbe temps/concentration, zones inefficace-thérapeutique-toxique, cinétiques,comparatif Oral-IV, doses uniques-répétées...

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PharmacocinétiquePharmacocinétiquedes médicaments (II)des médicaments (II)

Biodisponibilité :

de 0 à 100 % (Cas de la forme intraveineuse)Pas de notion de vitesse...

Facteurs pouvant influencer la résorption :

- exogènes :

- physiopathologiques :

pourcentage ou fraction de médicament qui passe dans la circulation générale (sang)

* alimentation : repas, à jeûn, laitages...* médicaments : interactions médicamenteuses…

ex : anti-acides, ralentisseurs ou accélérateurs de la vidange gastrique

âge, position du corps, grossesse,activité physique, diarrhées, constipation...

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PharmacocinétiquePharmacocinétiquedes médicaments (III)des médicaments (III)

Etape 2 / Distribution

Définition : diffusion du médicament dans l’organismeau niveau plasmatique et tissulaire ( > action pharmacologique)

« Volume de distribution » (ensemble des tissus et organes) : en litres

Circulation du médicament dans le sang sous 2 formes :Fixation protéique :

* Forme liée (aux protéines plasmatiques) : Albumine plasmatiqueFraction inactive (non diffusible) > réserve de médicament

* Forme libre :Fraction active (diffusible) > action pharmacologique

Fixation réversible, ré-équilibre permanent...Soumis à des fluctuations dans certaines pathologies (brûlés…)

Diffusion tissulaire :

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PharmacocinétiquePharmacocinétiquedes médicaments (IV)des médicaments (IV)

Etape 3 / Bio-transformation

Définition : métabolismes par des processus enzymatiques (enzymes)

Exemple au niveau du foie : Cytochrome P450 (CYTP450)avec plusieurs sous-familles(3A4, 2D6…)

Lieux : au niveau du foie principalement (mais aussi tube digestif, poumons…)Objectif : pour activer un médicament et/ou pour l’élimination d ’un médicament > Formation de métabolites

> Actions chimiques diverses : oxydation, hydrolyse, réduction…> Oxydases, Deshydrogénases, Carboxylases, Décarboxylases, acétylases...

Métabolites actifs (Bio-précurseur > Médicament actif) et métabolites inactifsMétabolites toxiques (Exemple : Isoniazide > Acétyl -Isoniazide)Facteurs modifiant la biotransformation :

- Insuffisance hépatocellulaire (hépatites, cirrhoses…)- Variations individuelles, ethniques, et génétiques… (ex: acétyleurs lents ou rapides)- Alimentation / médicaments associés : induction / inhibition enzymatique

Choux, brocolis, pamplemousse… Phénobarbital, Rifampicine... / Cimétidine...

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PharmacocinétiquePharmacocinétiquedes médicaments (V)des médicaments (V)

Etape 4 / Elimination (Excrétion)Définition : élimination des médicaments et des métabolites ( > Hydrosolubles...)Elimination rénale (urines) principalement, biliaire (selles), pulmonaire...

Demi-vie d ’élimination : T1/2 > temps nécessaire pour l ’élimination de la moitiéde la concentration d ’un médicament dans le sang

Variations intra-individuelles et inter-individuelles...Conditionne le nombre de prises par 24 heures...Notions d ’accumulation : Etat d ’équilibre (ex : anti-épileptiques)

Epuration de l ’organisme (Wash-out…) en 5-6 demi-viesElimination rénale : néphron, glomérule, tubule proximal, tubule distal...

> filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire active, réabsorption tubulaire passive...Facteurs modifiant l’élimination :

- Insuffisance rénale : mesurée par la Créatinine, Clairance à la Créatinine…> Accumulation médicaments/métabolites : diminuer la posologie ou arrêt...

- Facteurs exogènes : pH notamment alcalinisation...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (I)des médicaments (I)

Pharmacie Galénique : science de préparer, conserver et présenter les médicaments

Médicament = principe(s) actif(s) + excipient(s)… contenu dans un récipient (conditionnement primaire),… rangé dans un emballage (conditionnement secondaire)

Excipient : diluant, lubrifiant, colorant, solvant pour injectable...Récipient : blister, pilulier, seringue, flacon...Emballage avec notice explicative (Résumé des Caractéristiques du Produit)

Formes unidoses, formes multidoses...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (II)des médicaments (II)

Formes orales (> effet systémique)

Circuit : cavité buccale > tube digestif (oesophage) > estomac...… Désagrégation > Dissolution > Absorption-Résorption

> Circulation sanguine > Sites d'action

Biodisponibilité & Courbe temps-concentration...

Indication : utilisé dans les cas de non urgence (délai d'action > injectable IV)

Contre-indications (CI) : malades ne pouvant pas déglutir (comateux) Porteurs de sonde digestive...

CI relatives : anesthésie générale prévue dans les 12h qui suivent(risque de fausse-routes)

A ingérer en position assise ou semi-assise, avec un grand verre d'eau (au moins 60 ml)Tenir compte des repas en fonction du principe actif

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (III)des médicaments (III)

Formes orales (suite)

Comprimés, gélules, capsules molles...Comprimés sécables, tétrasécables... Comprimés spéciaux : retards, gastro-résistants, à matrice, à libération prolongée (LP),

Multi-couches, dragées...… Ne pas ouvrir ou couper ou écraser

Sinon la cinétique est modifiée...

- Formes sèches :

- Formes liquides ou destinées à être diluées avant emploi :

Sirops, gouttes buvables, solutions, suspensions, émulsions, sachets,comprimés effervescents, lyocs, granulés pour sirop, ampoules buvables...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (IV)des médicaments (IV)

Formes orales ( 2e suite)

Sirops : apport de sucre (attention aux diabétiques, risque cariogène)

Granulés pour sirop : reconstituer jusqu’au trait (eau minérale ou bouillie),Agiter avant utilisation, conservation 8 jours au réfrigérateur

Comprimés effervescents : apport de sodium, à l’abri de la lumière et de l’humidité

Quelques questions : comment masquer un goût ? Peut-on boire une ampoule injectable ?

1 cuillère à soupe = 15 ml1 cuillère à dessert = 10 ml1 cuillère à café = 5 ml

Doseurs, compte-gouttes,Pipettes-doseuses (en ml, en kg…)…Ne pas mélanger entre spécialités !

> Résorption plus rapide > Intérêt pour les enfants, personnes âgées, malades souffrant de troubles psychiques...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (V)des médicaments (V)

Formes orales ( 3e suite)

> Action plus rapide

> Permet d ’éviter « l’effet de 1er passage hépatique »

Ne pas déglutir sa salive

- Formes à délitement buccal (formes perlinguales ou sublinguales) :

> Comprimés perlinguaux ou sublinguaux...

Formes bucco-pharyngées (voie locale)

Action locale médicamenteuse : désinfectante, cicatrisante...

Bain de bouche, gargarisme, collutoire, soin de bouche,pastilles à sucer, comprimés à usage local, tampons...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (VI)des médicaments (VI)

Formes entérales

> Bien vérifier le diamètre de la sonde...

Administration par sonde entérale introduite dans le tube digestif

> Après dissolution, dilution, mise en suspension...

Formes rectales

Suppositoires, pommades, lavements...

> En cas de vomissements, pour éviter les sucs gastriques...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (VII)des médicaments (VII)

Formes injectables / voie parentérale (> effet systémique)

Propriétés :

- Stérilité

- Neutralité - Isotonicité

- Limpidité

pH 7,4 (mais pouvoir tampon du sang…)

Notions de : reconstitution, dissolution, dilution, solvant...Incompatibilités physico-chimiques

Absence de germes

> Solutés isotoniques, hypertoniques, hypotoniques...détection de précipité, trouble...

- Absence de substances pyrogènes (pouvant provoquer des manifestations fébriles)

Pression osmotique du sang,

Flacons, seringues, poches mono ou multicompartimentales,ampoules 2 pointes, ampoules bouteille...

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (VIII)des médicaments (VIII)

- Voie intraveineuse (IV) :

- Voie péridurale :

IVD : Intra-Veineuse Directe / BolusPerfusion continuePour les administrations urgentes, quand la voie orale est indisponibleVeines superficielles ou veines profondes (anticancéreux, nutrition parentérale)

Anesthésie, Analgésie

Aiguille, seringue, poches, set de transfert, perfuseur, spike...

Formes injectables / voie parentérale (suite)

28

Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (IX)des médicaments (IX)

- Voie Sous-Cutanée (SC) ou Intra-Dermique (ID) :

- Voie Intra-Musculaire (IM) :

Diffusion plus lente que la voie IVExemple : vaccins

CI : patients sous anticoagulants

Formes injectables / voie parentérale (2e suite)

29

Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (X)des médicaments (X)

- Voie Intra-Articulaire :

- Voie Transcutanée :

Anti-inflammatoires

Patchs

Infiltrations

Formes injectables / voie parentérale (3e suite)

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Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (XI)des médicaments (XI)

Abord respiratoire :

Voie Nasale :

Anti-inflammatoires, béta-stimulants...

Aérosol : brouillard constitué de fines particules solides ou liquidesen suspension dans l'air

Générateurs d'aerosols

Voie Auriculaire :

Antiseptique, désinfectante, décongestionnant...

Antiseptique, désinfectante, décongestionnant...

31

Formes galéniques / Voies d'administrationFormes galéniques / Voies d'administrationdes médicaments (XII)des médicaments (XII)

Voie Vaginale :

Voie Percutanée :

Voie Ophtalmique :

Ovules, Comprimés vaginauxAntiseptiques, anti-fongiques...

Balance E/H ou H/ECrème, pommade, gel, cérat, lotion, solution, pâte, liniment, poudre, emplâtre...

Mêmes propriétés que les injectables

Collyres, pommades et gels ophtalmiques, implants...

32

Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses

Effets liés à l'administration simultanée de plusieurs médicaments

Effets bénéfiques ou effets indésirablesSynergie, potentialisation, antagonisme...

Catégories :

« Associations contre-indiquées ».

Différents types :Interactions pharmacocinétiques : lors de la résorption, de la distribution,

du métabolisme, de l'élimination...

« Associations déconseillées »,« Précautions d'emploi »,

« A prendre en compte »,

Interactions pharmacodynamiques : au niveau de l'organe ou du tissu> Modification de l'intensité de l'effet pharmacologique

> Modification de l'intensité et/ou de la nature de l'effet pharmacologique

33

Documentation médicamenteuseDocumentation médicamenteuse Rubriques :

PrésentationsIndicationsPosologies

Contre-indicationsInteractions médicamenteusesSurdosage

Effets indésirablesPrécautions d'emploi,

Conditions de reconstitution, de dilution, de conservation, péremption...Propriétés pharmacodynamiques

Renseignements administratifs

Vidal*, Dorosz*, Thériaque*...

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Surveillance thérapeutiqueSurveillance thérapeutique Surveillance dite « ordinaire » :

Observance médicamenteuseMesure de la non-observanceCauses de la non-observance

Surveillance de l ’efficacitéSurveillance de la toléranceEffets indésirables attendus ou connus

Amélioration de l’observance

Conséquences de la non-observance

Surveillance particulière des traitements :Effets indésirables inattendus

Malades dits « à risque » Médicaments à marge thérapeutique étroiteSuivi thérapeutique (laboratoire)