d · (paris), pr jean-philippe neau (poitiers), pr jean-pierre olié (paris), pr jean pelletier...

ScléroSe en plaqueS2e partie - la biologie

Coordonné par Christine Lebrun-Frénay et Mikael Cohen

revue plur id iSc ipl inaire en neurologie

Mars 2012 • volume 15 • n° 146 • 8 E

dossier (p.95)

d www.neurologies.fr

1 Les anticorps neutralisant l’interféron-bêta : quelle signification ? Faut-il les doser ? - Emmanuelle Le Page, Catherine Massart et Gilles Edan

2 Les anticorps NMO-IgG : un marqueur de la neuromyélite optique - Nicolas Collongues

3 Place des biomarqueurs dans la sclérose en plaques : marqueurs actuels et perspectives - Laure Michel

4 Biomarqueurs et traitements de la sclérose en plaques : pharmacogénétique, l’exemple de la cohorte Bionat - David Brassat

dialogue

douleur entretien avec Michel Lantéri-Minet, Président de la sFeTd(Société Française d’Etude et de Traitement de la douleur) p. 88

Savoir y penSer

Les symptômes cognitivoformesQuelle place dans la pratique neurologique ? p. 92

Catherine Thomas-Antérion et Frédéric Dubas

MiSe au point

imagerie et traitement chirurgical de l’épilepsie partielle pharmacorésistanteLa place de l’irM et des nouvelles techniques d’imagerie p. 123

Charles Mellerio

sommaireMars 2012 • Vol. 15 • N° 146

Assemblés à cette publication : 2 bulletins d’abonnement (2 pages et 4 pages). Cette publication comporte une surcouverture Novartis de 2 pages

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RédacteuR en chef

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comité de Rédaction

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Pr David Adams (Le Kremlin-Bicêtre), Dr Caroline Arquizan (Montpellier), Dr Nadine Attal (Boulogne), Pr Jean-Philippe Azulay (Marseille), Pr Franck Baylé (Paris), Dr Catherine Belin (Bobigny), Dr Florent Borgel (Grenoble), Pr Emmanuel Broussolle (Lyon), Dr Gaëlle Bruneteau (Paris), Dr Catherine Chiron (Paris), Pr Christophe Cognard (Toulouse), Dr Bernard Croisile (Lyon), Pr Philippe Decq (Créteil), Dr Olivier Delalande (Paris), Pr Philippe Derambure (Lille), Dr Thierry Dubard (Reims), Pr Franck Durif (Clermont Ferrand), Dr Marie Girot (Lille), Dr Hassan Hosseini (Créteil), Dr Lucette Lacomblez (Paris), Dr Michel Lantéri-Minet (Nice), Dr Laurent Maurs (Tahiti), Dr Caroline Papeix (Paris), Pr Pascale Pradat-Diehl (Paris), Pr Didier Smadja (Fort-de-France), Dr Bruno Stankoff (Paris), Pr Marc Verny (Paris), Pr Hervé Vespignani (Nancy),

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Revue pluR id isc ipl inaiRe en neuRologie

n ActuAlitÉs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 87

n diAlogue douleur:entretienavecMichellantéri-Minet,présidentdelasFetd (sociétéFrançaised’etudeetdetraitementdeladouleur) . . . . . . . p. 88

n sAvoirypenser lessymptômescognitivoformes: quelleplacedanslapratiqueneurologique? . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 92 Catherine Thomas-Antérion (Saint-Etienne) et Frédéric Dubas (Angers)

ndossier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 95

sclÉroseenplAques

2epartie-labiologieDossier coordonné par Christine Lebrun-Frénay et Mikael Cohen

quelleplacepourlabiologiedanslefuturdelascléroseenplaques?..p.95Christine Lebrun-Frénay et Mikael Cohen (Nice)

1n lesanticorpsneutralisantl’interféron-bêta: quellesignification?Faut-illesdoser? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p.96 Emmanuelle Le Page, Catherine Massart et Gilles Edan (Rennes)

2n lesanticorpsnMo-igg: unmarqueurdelaneuromyéliteoptique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p.103 Nicoles Collongues (Strasbourg)

3n placedesbiomarqueursdanslascléroseenplaques: marqueursactuelsetperspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p.110 Laure Michel (Nantes)

4n Biomarqueursettraitementsdelascléroseenplaques: pharmacogénétique,l’exempledelacohorteBionat. . . . . . . . . . . .p.117 David Brassat (Toulouse)

n MiseAupoint traitementchirurgicaldel’épilepsie: placedelaneuroimagerieirM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 123 Charles Mellerio (Paris)

nBulletind’ABonneMent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 116npetitesAnnonces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 122nrendez-vousdel’industrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 132ncongrès:quAndsouMettrevosABstrActs?. . . . . p. 132nneuroAgendA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 133

actualités

Neurologies • Mars 2012 • vol. 15 • numéro 146 87

Parkinson

Plan Parkinson 2011-2014

Pharmacovigilance

Le point sur Tysabri®

Epidémiologie

Etat des lieux des AVC en France

S uite au lancement du programme d’actions Parkinson en juillet 2011, un Comité de pilo-

tage interministériel réunissant les représentants des ministères de la Santé, de la Recherche, des Solidarités et de la Cohésion sociale, de l’AP-HP, de la CNAMTS, de la HAS, de France Parkinson et de la Fédération française des groupements de parkinsoniens a été créé. Il permet de mobiliser l’ensemble des acteurs concernés et de préciser les modalités opérationnelles d’atteinte des 20 mesures issues des propositions du Livre blanc élaboré par les associations. Le “Plan national d’actions Parkinson 2011-201“ est officiellement

L Afssaps a fait le point au 18 février sur les cas de LEMP sous Tysabri® : 20 en France, dont 4

fatals (sur environ 6 000 patients traités depuis la mise sur le marché). Les facteurs de risque : traite-ment antérieur par immunosuppresseur, quelle que soit la durée du traitement par Tysabri®, présence d’Ac antivirus JC, durée du traitement par Tysabri® (risque majoré si > 24 mois). L’Afssaps rappelle que les patients doivent être informés de ce risque avant le début du traitement et après 2 ans si le traitement est poursuivi. Une IRM doit être réalisée dans les 3 mois précédant l’instauration, puis an-nuellement. Il faut être attentifs à l’apparition ou l’aggravation de symptômes évocateurs de LEMP :

L e rapport de la DREES 2011 “L’état de santé de la population française” publie un chapitre sur

les AVC, 1re cause de handicap moteur de l’adulte, 2e cause de démence, 3e cause de mortalité (env. 32 300 décès en 2008, 22,1 % des décès par ma-ladie de l’appareil circulatoire), et l’une des causes d’hospitalisation en urgence mobilisant le plus de ressources. Selon le Registre français des AVC, les taux standardisés d’incidence n’ont pas diminué entre 1985 et 2009, en partie en raison de la plus grande sensibilité des moyens diagnostiques et, pour les dernières années, de l’élargissement de la définition des AVC. On observe une diminution des taux standardisés d’hospitalisation pour AVC entre 2000 et 2007 (-5,8 %). Pour les causes médicales

mis en place. Dans ce cadre, les actions prioritaires sont focalisées sur une structuration de l’offre hospitalière à deux niveaux d’intervention : un ni-veau interrégional de coordination des acteurs, reposant sur 7 centres interrégionaux de coordi-nation et un niveau régional de mobilisation et de coordination de la filière de soins au plus près des malades pour assurer la continuité des soins entre l’hôpital et le domicile.Il s’agira aussi de mobiliser les ARS et les acteurs du secteur médicosocial, pour compléter le dispositif de prise en charge, ou encore élaborer et diffuser une mallette d’information sur la maladie. ß

troubles cognitifs, psychiatriques ou visuels. Les 1ers symptômes peuvent être difficiles à différen-cier d’une poussée. Or, le pronostic dépend de la précocité du diagnostic et de sa prise en charge. En cas de suspicion, le traitement doit être immé-diatement suspendu. En cas de LEMP, des séances d’échange plasmatique ou d’immunoadsorption accélèrent l’élimination du natalizumab (mais sans efficacité établie à ce jour). De façon quasi constante, un syndrome inflammatoire de re-constitution immunitaire (IRIS), pouvant aggraver l’état du patient, est observé quelques jours ou se-maines après arrêt du traitement et réalisation des échanges plasmatiques, avant amélioration. ß

de décès, on observe une diminution continue (et ancienne) des taux standardises de décès pour maladies cérébrovasculaires (-50 % entre 1990 et 2008 et -28 % entre 2000 et 2008), et des dis-parités géographiques importantes : taux de décès élevés en Réunion, Guyane, Nord-Pas-de Calais, Bretagne, Picardie et Haute-Normandie. Le BEH du 6 mars montre une augmentation alarmante chez les plus jeunes : pour les hommes, +15,7% chez les 25-34 ans, +18,5% 35-44 ans, +13,1% 45-54 ans, +5,8% 55-64 ans ; pour les femmes : +20,8% chez les 15-24 ans,+23,4% 25-34 ans, +27,9% 35-44 ans, +17,7% 45-54 ans. Plus de 125 000 personnes ont été hospitalisées : 97 151 pour AVC et 28 527 pour AIT. ß

Alzheimer : nouveAu tAux de remboursement A compter du 15 mars 2012, le taux de remboursement d’Aricept®, Ebixa®, Exelon® et générique (Rivastigmine® Elan), et Reminyl® passe de 65 % à 15 %. Le taux de participation de l’assuré est donc désormais de 85 %. Cette mesure fait suite à la réévaluation par la HAS du Service Médical Rendu de ces spécialités.Pour en savoir plus : www.fondationdefrance.org

EN BREFrupture de stock de di-hydAn®

En raison d‘une rupture d’approvisionnement de Di-Hydan® 100 mg, compr sécable (phénytoïne) pour une durée indéterminée, l’Afssaps met à disposition une spé-cialité comparable disponible en Belgique : Diphantoine® 100 mg, comprimé quadrisé-cable (phénytoïne sodique), du laboratoire Kela Pharma, qui ne sera distribuée qu’auprès des pharmacies hospitalières, pouvant néanmoins la délivrer aux patients ambulatoires.

stAblon® réévAluéLa Commission d’AMM indique que le rapport bénéfice/risque de Stablon® (tianeptine, Servier, épisodes dépressifs majeurs), reste favorable sous réserve de mesures destinées à limiter le risque d’abus et pharma-codépendance (notamment renforcement et sécurisation des conditions de prescription et délivrance), et d’information des professionnels de santé et patients. L’impact de ces mesures sera évalué à un an.

Dialogue

88� Neurologies • Mars 2012 • vol. 15 • numéro 146

Neurologies :  Lors  du  précédent  congrès  de  la SFETD qui s’était tenu à Marseille, vous avez été élu Président de cette société. Pouvez-vous nous faire  un  bref  bilan  de  ce  qui  s’est  passé  depuis cette date ?

Michel Lantéri-Minet : La Société, qui a fêté l’an der-nier ses 10 ans d’âge, est donc aujourd’hui bien orga-nisée, performante et efficace. Depuis un an, date du renouvellement du conseil d’administration et de son bureau, nous avons toutefois organisé deux séminaires de réflexion afin de définir les orientations futures que nous souhaitions lui donner. Il nous a paru en effet né-cessaire de renforcer certains objectifs déjà existants, et d’en créer de nouveaux.

Parmi les premiers, je citerai le référencement né-cessaire de la Société comme seul interlocuteur reconnu par les pouvoirs publics pour la prise en charge de la douleur chronique : ainsi a-t-il été ac-cepté par la DGOS que les correspondants régionaux de la SFETD, mis en place au prix d’un énorme travail depuis 6 ans sous l’impulsion d’Alain Serrie, ancien Président, soient considérés comme référents pour les différentes ARS. Un autre élément positif de la repré-sentativité institutionnelle est le fait que, pour le futur programme douleur de l’action ministérielle, notre société ait été très rapidement contactée, afin que nous puissions intégrer officiellement le groupe projet auprès des responsables de la DGOS.

Il existe indéniablement un gros effort à fournir pour le développement des recommandations de bonnes pratiques professionnelles. Notre rôle est en effet

de fournir des standards utiles à la communauté des praticiens français, en établissant des textes précis qui ne soient pas des traductions de guidelines d’origine américaine ou autre. Nous avons ainsi commencé un programme d’actualisation, en partenariat avec la So-ciété Française d’Etude des Migraines et des Céphalées ainsi qu’avec l’Association des Neurologues de Langue Française, dans le domaine de la céphalée chronique quotidienne et débuté la rédaction de recommanda-tions concernant l’anesthésie locorégionale dans la douleur chronique en partenariat avec la Société Fran-çaise d’Anesthésie et Réanimation.

D’autres projets sont actuellement examinés. Il n’est pas toujours facile de les mettre en œuvre, dans la mesure où nous souhaitons travailler en partenariat avec d’autres sociétés savantes, ce qui implique en gé-néral une étape préalable de préparation.

Neurologies :  Toutes  les  spécialités  considèrent effectivement  l’établissement  de  recommanda-tions comme un élément essentiel de la pratique médicale. Il semble bien néanmoins que la finali-sation de celles-ci passe désormais plus souvent par  les  sociétés  savantes  que  par  les  instances officielles…

MLM : Les recommandations de bonnes pratiques professionnelles nous posent problème : souhaitons-nous obtenir un aval de la HAS ? Personnellement, cela me semble important, mais il devient de plus en plus difficile de développer un projet et d’obtenir “a poste-riori” un label de la HAS. Le cahier des charges est par-

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Douleur : entretien avec Michel lantéri-MinetLes missions de la SFETD

n Le point avec Michel Lantéri-Minet, président de la Société Fran-

çaise d’Etude et de Traitement de la Douleur, à l’issue de son dernier

congrès (Paris, 19 novembre 2011) sur les objectifs, les actions et les

perspectives de la SFETD.�

douleur : entretien avec Michel lantéri-Minet


ticulièrement développé, et d’une telle lourdeur qui le rend particulièrement difficile à mettre en œuvre. Par ailleurs émerge aujourd’hui de manière cruciale le problème des conflits d’intérêts, sur lequel la HAS est particulièrement vigilante ; sa rigueur est telle qu’il va devenir difficile de trouver des experts qu’elle puisse agréer. De ce fait, on tente de plus en plus de créer des recommandations en accord avec les experts des so-ciétés savantes intéressées.

Neurologies :  Quelles  autres  impulsions  ont  été données depuis un an ?

MLM. :  Le temps me manque pour citer les actions que nous avons entreprises dans différents domaines. Nous avons par exemple décidé de privilégier l’inter-face avec les associations d’usagers, et d’accorder une priorité à la thématique de l’éducation thérapeutique, qui nous paraît essentielle.

Nous avons aussi initié un programme d’aide aux nou-veaux jeunes collègues engagés dans le DESC “Mé-decine de la douleur - Médecine palliative”. Notre politique est basée sur une volonté d’ouverture : nous nous sommes ainsi rapprochés du réseau recherche national de l’INSERM sur la douleur et le programme des “Journées Thématiques Douleur” sera désormais élaboré en tenant compte des souhaits d’autres socié-tés savantes. Par ailleurs, nous restons en contact permanent avec les autorités de santé : comme je l’ai dit, nous avons été conviés comme partenaire à part entière à l’éva-luation du plan douleur 2006-2010 et à l’élaboration du futur programme national d’actions douleur 2011-2015, qui devrait être finalisé au printemps de cette année. Et la liste n’est pas exhaustive….

Neurologies : Pouvons-nous évoquer les orienta-tions du dernier congrès de la SFETD ? Et quelles sont les perspectives ?

MLM : En premier lieu, nous avons décidé d’en chan-ger le format, en abandonnant l’idée d’un thème unique. Ainsi, pour cette année, 4 axes de réflexion ont été retenus par le Comité scientifique présidé par Serge PERROT :1. “Placebo et empathie : comment la douleur parle à l’esprit” ; 2. “Quelle place pour les opioïdes dans le traitement de la douleur ?” ;

3. “Peut-on prévenir la douleur ?” ;4. “Douleur de la personne vulnérable”. Nous avons par ailleurs privilégié l’ouverture à des orateurs internationaux, en instaurant un service de traduction en temps réel, afin de faciliter échanges et discussions.

La deuxième nouveauté est la mise en place d’un fo-rum de discussion sur l’évolution des structures de prise en charge de la douleur chronique, en s’ap-puyant sur le rapport d’évaluation du 3e Plan douleur du gouvernement (2006-2010).

La troisième nouveauté de ce congrès a été la mise en place d’une session spécifiquement dédiée à la re-cherche translationnelle dans le domaine de la dou-leur. La SFETD met en effet en place un partenariat avec le réseau INSERM-Douleur, les instances diri-geantes de cette institution estimant comme indis-pensable de faciliter les échanges entre les cliniciens et les fondamentalistes. A l’évidence, jusqu’à ce jour, le monde de la recherche médicale en France, dans le domaine de la douleur comme dans les autres, apparaît aux yeux des étran-gers comme particulièrement cloisonné. A l’évidence, la recherche est encore aujourd’hui trop “dominée” essentiellement par les “molécularistes”, dont les axes de recherche sont souvent orientés de manière trop restreinte, parfois sur un seul des systèmes de régulation de la douleur ou même sur un seul canal ionique. Face à ceux-ci, les cliniciens se sont rappro-chés des physiologistes et ont largement ouvert le do-maine de recherche en essayant d’apprécier les voies de modulation dans leur globalité. Des physiologistes eux-mêmes commencent à s’intéresser, chez l’animal, aux interactions avec l’anxiété, qui sont analogues à celles que nous rencontrons en clinique. Pour cette raison, nous avons organisé au sein de ce congrès des ateliers, ou workshops permettant une rencontre des uns et des autres, et des échanges fructueux à plus ou moins long terme. Le succès de ces sessions nous in-cite vivement à les reconduire l’an prochain.

Dans le même esprit, nous avons lancé un appel d’offres pour stimuler les travaux de recherche dans le domaine de la douleur. La dotation n’est pas négli-geable, puisque le montant de la bourse proposée est de 100 000 €. Mais nous serons intransigeants sur la qualité du travail présenté : il devra s’agir de projets originaux, menées selon les bonnes pratiques, axés aussi bien sur des thématiques cliniques que fonda-mentales avec des perspectives cliniques.

Douleur : entretien avec Michel lantéri-MinetLes missions de la SFETD


Dialogue

Cette orientation vers la recherche translationnelle doit servir à étayer la qualité de notre congrès, qui a désormais atteint sa phase de maturité et représente un événement national annuel. Nous devons rester sur le standard d’un vrai congrès scientifique, tout en res-pectant sa dimension pluriprofessionnelle : psycholo-gues et infirmiers, par exemple, sont à l’évidence inté-ressés par des problématiques spécifiques… Je pense que, pour l’avenir, nous aurions intérêt à faire venir des professionnels non médecins, souvent très impliqués dans le traitement de la douleur, particulièrement à l’étranger. C’est le cas, pour ne citer qu’elles, des nurses nord-américaines ou canadiennes ; les kinésithéra-peutes aussi ont également beaucoup à dire sur le su-jet : cette pratique pourrait être une formidable moti-vation pour un meilleur partage interdisciplinaire…

Neurologies :  Compte  tenu  de  toutes  ces  orien-tations  nouvelles,  quel  est  le  bilan  du  dernier congrès de la SFETD ?

MLM. : Cela a été un grand succès. Une courbe de fré-quentation en constante augmentation fait que nous

approchons des 2 000 participants, ce qui constitue une dynamique stimulante. L’audience dans les sessions plénières a été telle que nous avons été techniquement débordés : nous avons été obligés de louer en urgence 200 appareils supplémentaires de traduction simulta-née. Je crois que nous avons réussi à garder un équilibre entre les sessions plénières, où tout le monde se réunit, essentiellement consacrées à l’évocation des thèmes gé-néraux de haut niveau scientifique, et les espaces plus restreints où chacun peut avoir la chance de se consa-crer davantage aux sujets plus spécifiques. Nous allons tenter pour 2012 d’accentuer cette tendance, en met-tant en place les sessions plénières de manière systéma-tique le matin, les après-midi étant réservés aux activi-tés plus focalisées. Par ailleurs existent déjà un forum infirmier, un forum sciences humaines, un forum sur les structures organisationnelles… Nous aimerions étendre cette formule à d’autres thé-matiques : par exemple, mettre en place en 2012 un forum dédié à la pédiatrie et un forum douleur en rhu-matologie, dans le cadre du CEDR (Cercle d’Etude de la Douleur en Rhumatologie). n

Propos recueillis par Michel Bodin

d les derniers numéros feuilletables en ligne, d les archives des revues (articles en pdf, revues en version numérique), d les numéros spéciaux dédiés aux congrès français et internationaux, et les suppléments,d les actualités, régulièrement mises à jour, d les agendas des congrès, en France et dans le monde, d les petites annonces, consultation et multidiffusion des annonces sur les sites des revues et sur offres-sante.fr,d les newsletters mensuelles,d et bien d’autres rubriques…

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Savoir y penSer…


La classification du DSM IV-TR a abandonné le terme d’hystérie et distingue les

troubles somatoformes (conver-sion et somatisation), l’amnésie dissociative et la personnalité his-trionique (1). Le terme de symp-tôme somatomorphe (SSM) peut être préféré à celui de trouble so-matoforme : “somatoforme” est une chimère gréco-latine et “trouble” méconnaît la dimension du sens.

Un certain nombre d’articles neurologiques anglosaxons a ré-cemment souligné leur fréquence dans l’exercice neurologique (de 10 à 30 %), l’enjeu médico-écono-mique et le pronostic défavorable dans le temps, ce d’autant que le diagnostic a été tardif (2-6). Or le diagnostic de SSM doit pouvoir être un “diagnostic positif” et non plus seulement un diagnostic d’éli-mination (6, 7).

* CM2R-Unité de Neuropsychologie, CHU de Saint-Etienne. ** Département de Neurologie, CHU d’Angers.

1 Le patronyme a été modifié en restant proche du patronyme du sujet.

Le cerveau est certes du soma, mais un soma suffisamment sin-gulier pour que nous proposions de dénommer les symptômes so-matomorphes à expression cogni-tive (langage, mémoire, attention, etc.) d’un néologisme : “symptôme cognitivoforme” (7).

Le cas de Madame “Soulier”1

Madame “Soulier”, 56 ans, aide-soignante, consulte pour « 2 plaintes de mémoire ». Elle oublie « tout ce qui est survenu avec (ses) enfants : le premier cela va encore… mais celui qui a 19 ans, (elle) ne se souvient de rien et c’est triste ». Depuis « quelque temps », elle oublie « au travail et avec (sa) mère. (Elle) n’est pas triste et n’a pas de souci ».

L’examen neuropsychologique étant normal, le médecin lui pose quelques questions.

Voit-elle souvent sa mère ? « Tous les jours ; la pauvre est très isolée ». Alors qu’elle avait 15 ans et encore 2 frères très jeunes, sa mère est partie « sans explication, disparue » : alors (elle) « a été habiter chez le père et a servi de maman ». Il y a 20 ans, enceinte de son 2e fils, elle a recherché sa mère et l’a « retrouvée ».Mais sa mère est « une personne exigeante et personne n’a voulu la voir ! Moi, j’ai pu parce que je ne lui ai ja-mais demandé pourquoi elle était partie ! Moi, je ne cherche pas à savoir. Je ne pose pas de questions ».

Le médecin l’interroge sur son travail. Elle a un poste aménagé de nuit après « plus de deux ans d’arrêt de travail, pour des talal-gies : les deux pieds horribles ne me tenaient plus. Cela me broyait et (sa) mère, la pauvre, elle ne tenait plus debout aussi : elle avait les ulcères variqueux

Les symptômes cognitivoformes Quelle place dans la pratique neurologique ?

n Le symptôme cognitivoforme (SCF), formation de l’inconscient (comme le rêve) à partir des

éléments de l’histoire du sujet, repose, de la même façon que le symptôme somatomorphe

(SSM), sur deux éléments principaux : les incohérences ou discordances sémiologiques et la

disproportion entre la plainte (ou le déficit cognitif) et son retentissement.

Une pratique clinique de la neurologie, de la médecine en général, peut être sous-tendue et

par la médecine scientifique et par certains concepts psychanalytiques. Il n’y a là aucune in-

compatibilité. Bien au contraire, il y a complémentarité entre deux canaux d’écoute, l’un pour la

sémiologie neurologique et l’autre pour le discours du sujet de l’inconscient.

� Catherine Thomas-Antérion* et Frédéric Dubas**

LES SyMptôMES CogNitivofoRMES


et des jambes horribles ». Cela « a fini par passer » : au bout de deux ans, « il fallait que je tra-vaille sinon je perdais tout ».

Le médecin l’interroge sur sa mémoire et lui demande inci-demment comment va celle de sa mère. Depuis quelque temps, « justement elle se répète beau-coup » et Mme S. demande alors si on peut « lui expliquer ce qu’elle a » (sa mère !).

Le neurologue se contente de l’informer des services d’aide à la personne et Mme S. ne s’en froisse pas, bien au contraire, posant beaucoup de questions pratiques. Savoir que ces aides existent est un premier pas et une réponse à sa question.

LeS SymptômeS cognitivoformeSLes symptômes cognitivoformes, comme les symptômes somatomor-phes, reposent sur deux éléments principaux, bien connus, que sont :• d’une part, les incohérences ou discordances sémiologiques ;• et, d’autre part, la disproportion entre la plainte (ou le déficit co-gnitif ou le signe) et son retentis-sement.

La situation présente est carac-téristique : une plainte suffisam-ment insolite pour être “enten-due” contraste avec un examen neuropsychologique normal. Par-fois, celui-ci peut être perturbé et, comme dans la situation d’un symptôme moteur ou sensitif, il est alors généralement incohé-rent, voire exagérément perturbé. S’il est parfois difficile d’exclure un élément d’amplification, les sujets sont très différents des simula-teurs dont la plainte est revendica-trice et les bilans très hétérogènes.

L’association des SCF et des SSM est extrêmement fréquente. L’en-tretien doit les rechercher. Mme S. a dans son passé un SSM doulou-reux qui a duré 2 ans.

La résolution des symptômes SM ou CF survient parfois après un temps long pendant lequel le symptôme peut fluctuer, ce qui conduit alors à revoir les sujets et à prescrire éventuellement de nouveaux examens. Concernant la douleur des talons, la patiente pré-cise que « cela a fini par passer ».

La situation la plus difficile à distin-guer des SCF est celle de l’anxiété. Les sujets anxieux se « plaignent beaucoup » et ont le plus souvent un examen neuropsychologique nor-mal. Ils n’ont pas une plainte intri-gante, bizarre, insolite. Par ailleurs ils ont des symptômes anxieux ; les comorbidités étant fréquentes, cela ne suffit pas toutefois pour affirmer le diagnostic. Surtout, leur plainte est prolixe et détaillée et les sujets évoquent notamment avoir du mal à se concentrer, à faire deux choses à la fois et vivre des trous de mé-moire très inquiétants (1).

Les SSM et les SCF, formation de l’inconscient (comme le rêve), ne révélant pas (ou pas seulement) une lésion somatique avec laquelle ils peuvent entretenir des liens complexes, se forment surtout à partir des éléments de l’histoire du sujet (8). A partir de soubasse-ments liés notamment à l’histoire de vie, les SSM et SCF saisissent toute occasion pour se manifester. Le fait que le sujet énonce un évé-nement personnel douloureux ne conduit pas pour autant à porter le diagnostic de SSM ou un SCF. Une décompensation anxieuse entraî-nant la survenue de troubles co-gnitifs au décours d’une difficulté personnelle est loin d’être rare. Par

contre, l’association d’un symp-tôme insolite et d’un réseau de signifiant repéré dans le discours permet d’évoquer le diagnostic de SSM ou de SCF.

L’écoute du réSeau de SignifiantSIl nous semble possible, sans être psychanalystes et en exerçant dans le dispositif scénique et dans les coordonnées tout à fait habi-tuelles de la médecine dite somati-cienne (avec la sémiologie médicale comme référentiel d’interprétation des symptômes somatiques et co-gnitifs), de montrer que la psycha-nalyse constitue le cadre d’écoute le plus fécond pour l’approche, en médecine, des symptômes somato-morphes et cognitivoformes (9). Nous pensons qu’il est possible de repérer - au moins dans un cer-tain nombre de cas - un réseau de signifiants, permettant d’affirmer le diagnostic sans méconnaître que le symptôme peut entretenir des liens avec une lésion/occa-sion somatique (7). Le recueil de ces données permet de limiter les examens, d’inviter le sujet à construire sa propre lecture (en se gardant bien de le faire à sa place) et en le rassurant, en parlant de le-vée possible du “trouble fonction-nel” (terme ordinairement bien compris par les sujets qui l’évo-quent souvent d’eux-mêmes) ou au moins d’amélioration. Mme S. raconte - comme il est fréquent de le constater - que les talalgies et la boiterie qui y étaient associées se sont résolues spontanément.

L’écoute de La Situation

La cLinique Le symptôme est très rapidement exposé : oubli au travail et avec la


Savoir y penSer…

mère qui justement oublie aussi, sans l’abondance de détails qu’au-rait marqué le discours d’un sujet anxieux. On note un récit d’am-nésie rétrograde dont le caractère disproportionné et bizarre (oublie ses enfants et surtout le deuxième) suggère d’emblée un SCF. L’entre-tien met en évidence un antécédent de SSM. Il est impossible en si peu de temps de connaître la personna-lité de la patiente. Dans le temps de la consultation, elle n’est pas indif-férente (10), théâtrale ou anxieuse ; tout au plus se qualifie-t-elle de ri-goureuse dans son travail.

Le réseau de signifiantsIl est aisé de repérer la place que la mère occupe dans le discours. La mère a disparu puis a été retrou-vée, en ne voulant rien savoir de son histoire, la mère avec qui elle oublie. Mme S. a 2 enfants dont elle n’a pas de souvenirs, surtout son deuxième enfant, dont elle était enceinte lorsqu’elle a retrouvé sa mère. Elle a servi à 15 ans de pe-tite maman au père. Le chiffre 2 scande son discours : 2 plaintes de mémoire, 2 frères, 2 fils, enceinte de son deuxième fils, 2 ans de talal-gies. Aide-soignante (figure mater-nelle), elle est reclassée de nuit, ce qui lui permet de soigner la journée sa mère. Elle va jusqu’à “épouser” les symptômes de sa mère : jambes et pieds horribles. De plus, Mme S. demande des explications sur la mémoire de sa mère alors qu’elle consulte pour sa propre mémoire. Tous ces éléments suggèrent une identification imaginaire. Le même

adjectif “horrible” est utilisé pour qualifier les ulcères variqueux de sa mère et ses talalgies.

une proposition d’interprétationDans le discours, nous notons la place du départ (la confusion des rôles), l’impossibilité d’envisager tout ce qui pourrait l’écarter une deuxième fois de sa mère : s’envisa-ger à son tour comme mère (symbo-liquement elle oublie les souvenirs des enfants), avoir un compagnon (elle est « tout à fait seule depuis 13 ans » précisera-t-elle), exercer un travail de jour (est reclassée la nuit), et au point d’avoir pendant 2 ans un symptôme qui limite les déplace-ments et la maintient donc auprès de sa mère. La seule résolution pos-sible de la difficulté psychologique semble être la fusion. Encore pe-tite fille dévouée à sa maman, il est possible qu’elle puisse ainsi vouloir oublier cette période qui a marqué la fin de son enfance. L’expression « servi de maman » est énoncée sans que le médecin ne la relève.

L’accompagnement thérapeutiqueL’objectif n’est pas la disparition à tout prix de la plainte mnésique mais on peut encourager Mme S. à “récupérer”. Le terme de symp-tômes fonctionnels cognitifs, plus compréhensible que celui de SCF, est énoncé. La patiente d’elle-même, traduit : « C’est comme les pieds ! ». Lorsque Mme S. inter-roge le médecin sur sa mère, ce-lui-ci suggère la possibilité (mais

pas l’obligation) de s’autoriser une mise à distance en évoquant « les services d’aide à la personne ». A aucun moment Mme S. ne posera de questions quant au devenir de sa propre mémoire ou ne fera ex-plicitement de lien entre sa mé-moire et celle de se mère. Le méde-cin ne le fait pas à sa place et juge inopportun la proposition d’une psychothérapie. Aucun examen complémentaire n’est prescrit.

en concLuSionUne approche clinique issue de la psychanalyse peut conforter le diagnostic de symptôme somato-morphe (et de SCF) et, surtout, per-mettre un type d’écoute et d’accom-pagnement thérapeutique nourris de sens et pas seulement guidés par une interprétation de “bon sens” et par un objectif de disparition ou de soulagement du symptôme “à tout prix” (11-13). Une pratique clinique de la neurologie, de la médecine en général, peut être sous-tendue et par la médecine scientifique et par certains concepts psychanalytiques. Il n’y a là aucune incompatibilité. Bien au contraire, il y complémenta-rité entre deux canaux d’écoute, l’un pour la sémiologie neurologique et l’autre pour le discours du sujet de l’inconscient (7). n

1. APA. Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 4th eds. Washington, DC : American Psychiatric Association, 1994.2. Aybek S, Kanaan RE, David AS. The neuropsychiatry of conversion disor-der. Curr Opin Psychiatry 2008 ; 2 : 275-80.3. Fink P, Steen Hansen M, Sondergaard L. Somatoform disorders among first-time referrals to a neurology service. Psychosomatics 2005 ; 46 : 540-8.4. Kanaan R, Armstrong D, Barnes P, Wessely S. In the psychiatrist’s chair: how neurologists understand conversion disorder. Brain 2009 ; 132 : 2889-96.5. Stone J, Carson R, Duncan R et al. Symptoms unexplained by organic disease in 1144 new neurology out-patients. Brain 2009 ; 132 : 2878-88.6. Friedman JH, La France WC. Psychogenic disorders. Arch Neurol 2010 ; 67 : 753-5.7. Dubas F, Thomas-Antérion C. Le sujet, son symptôme, son histoire. Etude

du symptôme somatomorphe. Paris : Les Belles Lettres, 2012.8. Freud S, Breuer J. Etudes sur l’Hystérie (1895). Paris : PUF, 2002.9. Freud S. Conseils aux médecins. La technique psychanalytique (1912). Paris : PUF, 2007.10. Stone J, Smyth R, Carson A. La belle indifference in conversion symp-toms and hysteria: systematic review. Br J Psychiatry 2006 ; 188 : 204–9.11. Stone J, Sharpe M, Rothwell PM, Warlow CP. The 12 year prognosis of unilateral functional weakness and sensory disturbance. J Neurol Neuro-surg Psychiatry 2003 ; 74 : 591-612. Kroenke K. Efficacy of treatment for somatoform disorders: a review of randomized controlled trials. Psychosom Med 2007 ; 69 : 881-8.13. McKeon A, Ahlskog JE, Bower JH et al. Psychogenic tremor: long-term prognosis in patients with electrophysiologically confirmed disease. Mov Disord 2009 ; 24 : 72-6.

BiBliographie

mots-clés : Symptôme cognitivoforme, troubles

somatomorphes, inconscient,

psychanalyse, cognition, anxiété

DOSSIER

ScléROSE En plaquES2e partie

la biologieDossier coordonné par christine lebrun-Frénay et Mikael cohen

1 les anticorps neutralisant l’interféron bêta :

quelle signification ? Faut-il les doser ? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 96

Emmanuelle Le Page, Catherine Massart et Gilles Edan (Rennes)

2 les anticorps nMO-IgG :

un marqueur de la neuromyélite optique � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 103

Nicolas Collongues (Strasbourg)

3 place des biomarqueurs dans la sclérose en plaques :

marqueurs actuels et perspectives � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 110

Laure Michel (Nantes)

4 Biomarqueurs et traitements de la sclérose en plaques :

pharmacogénétique, l’exemple de la cohorte Bionat � � � � � � � � � p� 117

David Brassat (Toulouse)

Diagnostiquer une sclérose en plaques dès (ou avant ?) les premières manifestations cliniques à l’aide d’un prélèvement sanguin,

prédire l’évolution de la maladie ou la réponse aux traitements avant même leur instauration ?

Aujourd’hui, cette phrase ressemble au scénario d’un film de science-fiction ! Et pourtant, le domaine des biomarqueurs demeure un domaine passion-nant, actuellement en plein essor, et qui pourrait permettre de faciliter notre travail au quotidien.

Dans ce dossier, nous vous présenterons les bio-marqueurs actuellement utilisés en pratique quo-tidienne, à savoir les anticorps anti-médicaments (Emmanuelle Le Page) et les anticorps anti-NMO (Nicolas Collongues), qui permettent maintenant de définir un nouveau spectre de pathologies démyélinisantes du système nerveux central, les aquaporinopathies, dont les mécanismes physio-

pathologiques, le pronostic et la prise en charge thérapeutique sont radicalement différents de ceux de la sclérose en plaques.

Enfin, deux articles nous feront voyager dans le futur. Laure Michel nous donnera un aperçu des biomar-queurs les plus prometteurs actuellement en cours de développement ou d’utilisation dans le domaine de la recherche. David Brassat fera le point sur les avancées en terme de pharmacogénomique.

Fiction ou réalité de ce que sera la prise en charge de nos malades dans le futur ? Nous espérons que ce dossier vous permettra de susciter votre curiosité et vous donnons rendez- vous d’ici quelques années ! n

Christine Lebrun-Frénay et Mikael Cohen(CHU de Nice, Réseau PACASEP, Centre de Recours régional de prise en charge de la SEP)

quelle place pour la biologie dans le futur de la sclérose en plaques ?

ScléroSe en plaqueS - 2e partie - la biologie

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10 anS DE cOntROvERSESLe thème des anticorps neutrali-sant l’interféron (NAB pour Neu-tralizing AntiBodies) est une vé-ritable saga qui s’est déroulée au cours de la dernière décennie. Une longue controverse a opposé les sceptiques nord-américains aux Européens du Nord convain-cus de la perte d’efficacité des in-terférons (IFN) induite par le dé-veloppement de NAB.

Des premières recommandations européennes ont été publiées en 2005 par l’EFNS Task Force (1) composée d’experts européens particulièrement impliqués dans le domaine des NAB, après revue des données publiées jusqu’en sep-tembre 2004. A l’époque, ces recom-mandations ont été plus ou moins appliquées en pratique courante en Europe, surtout suivies au Da-nemark et en Scandinavie où l’arrêt d’un traitement par IFN était obli-gatoire ou fortement recommandé devant un taux élevé de NAB. Deux ans plus tard, le Comité Thérapeutique et Technologique

* Service de Neurologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes. ** Laboratoire d’Hormonologie, CHU Pontchaillou, Rennes

de l’AAN (2) publiait un rapport remettant en question la signifi-cation des NAB, concluant à l’ab-sence de preuve suffisante pour éditer des recommandations. En juin 2009, un consortium in-ternational (NABINMS Consor-tium), financé dans le cadre d’un projet de recherche européen, re-groupant des experts européens et nord-américains s’est réuni à Amsterdam pour faire une syn-thèse des données publiées après 2005 sur le sujet (3). Ensuite, les données présentées à l’ECTRIMS en 2009 ont été inté-grées aux discussions.

Le consortium a conclu que si à l’échelle d’un groupe de pa-tients les NAB ont un effet sur l’efficacité du traitement par IFN-bêta, à l’échelle de l’indi-vidu, il s’agit d’un outil com-plémentaire aux données cli-niques et IRM habituellement utilisées pour apprécier la ré-ponse au traitement.

Il en est ressorti des nouvelles re-commandations publiées en juillet 2010 (3), intégrant des informa-tions sur le statut clinique et radio-logique des patients (Tab. 1).

LE DOSagE DES naBLa plupart des patients ( jusqu’à 78 %) développent des anticorps liants (BAB pour Binding AntiBo-dies) dont environ la moitié déve-loppe des NAB, or seuls les NAB peuvent entraîner une diminu-tion de la bioactivité de l’IFN-bêta (4).

Au début des années 2000, les méthodes de détection utilisées par les différentes équipes étaient très variées et en 2005 l’EFNS Task Force recommandait de tout d’abord screener les patients ayant développé des BAB (par méthode Elisa ou Western Blot ou radioim-munoprécipitation) puis de tester leurs sérums par méthode CPE (le gold standard) ou par test d’induc-tion du MxA, les prélèvements de-vant être analysés dans des labora-toires spécialisés pour ce dosage (1).

Le principe de la détection des NAB repose sur le fait que l’IFN-bêta a des propriétés antivirales démontrées par sa capacité à in-duire la synthèse de protéines antivirales. La technique consiste à incuber le sérum d’un patient donné en présence du type d’IFN-

1 Les anticorps neutralisant l’interféron-bêta

quelle signification ? Faut-il les doser ?

n Si à l’échelle d’un groupe de patients les NAB ont un effet sur l’efficacité du traitement, à

l’échelle de l’individu il s’agit d’un outil complémentaire aux données cliniques et IRM habituel-

lement utilisées pour déterminer l’efficacité ou non du traitement.

� emmanuelle le page*, catherine Massart**, gilles edan*


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bêta qu’il reçoit, puis à ajouter des dilutions sériques à des lignées de cellules en culture (des cellules A549) puis à les exposer au virus de l’encéphalomyocardite (EMC). La présence de NAB est démon-trée soit indirectement lorsque les lignées cellulaires sont détruites car soumises à l’effet cytotoxique du virus EMC (technique de CPE), soit directement lorsque la syn-thèse du MxA (protéine antivirale spécifique de l’IFN-bêta) ou de l’ARN messager du MxA n’est pas induite, témoignant de la perte de la bioactivité de l’IFN-bêta. Néan-moins, l’application pratique de la méthode MxA est restreinte en raison de ses contraintes : le pré-lèvement doit être effectué entre 3 et 12 h après une injection d’IFN-bêta et il est coûteux.

Dans les recommandations 2010 de l’EFNS Task Force (3), il était souligné la nécessité de standar-diser les procédures de détection et d’interprétation de la positivité des NAB selon les recommanda-tions de l’EMA (European Medi-cine Agency) : les cut-off déter-minant le seuil de positivité et le taux de NAB diffèrent selon le type d’IFN-bêta reçu par le patient (Tab. 1A), le résultat doit être expri-mé en TRU/ml (Tenfold Reduc-tion Unit), enfin le test utilisé doit être préparé uniquement avec de l’IFN-bêta-1a quel que soit le trai-tement du patient.

En France, le docteur C. Massart a validé une technique de détection des NAB selon la méthode CPE utilisant des lignées cellulaires Wish et le virus de la stomatite vé-siculaire (VSV). Elle a montré une corrélation hautement significa-tive à la méthode de référence par lignée cellulaire A549/virus EMC, le résultat étant exprimé en TRU/ml (5, 6).

Parallèlement, le screening des pa-tients ayant des BAB par méthode ELISA de recapture a été aban-donné compte tenu de son coût élevé. A partir de janvier 2010, elle a remplacé la détection par CPE (technique longue se déroulant sur 3 jours et nécessitant une in-frastructure adaptée à la manipu-lation de virus) par la technique de Luciferase Reporter Gene Assay (7), méthode plus courte et plus simple elle-même corrélée au test d’induc-tion du MxA. Elle a également équi-

pé son laboratoire de la technique de détection par méthode MxA.

En pratiquEDepuis 2010, le dosage est coté BHN150 à la nomenclature de Montpellier. Les laboratoires des centres hospitaliers peuvent acheminer leurs prélèvements à Rennes (Tab. 2) en faisant appel à leurs transporteurs habituels (Cerba, Biomnis…). Le test de dé-tection des NAB est facturé actuel-lement 40,50 euros.

tableau 1 - Recommandations 2010 de l’EFnS (3). conséquences pratiques des naB entre 1 et 2 ans de traitement par IFn-bêta.

a. cut-offs à utiliser en pratique clinique 

iFn-bêta-1a iFn-bêta-1b

nab- < 20 < 20

nab+ taux faible ou intermédiaire

20-100 20-400

nab+ taux élevé > 100 > 400

Taux exprimé en TRU/ml (Tenfold Reduction Unit).

B. Situation clinique et radiologique du patient

Va bien pas de poussée ; peu ou pas d’activité irM (↑ cl t2, gd+)

intermédiaire 1 poussée sous iFn-bêta ; peu ou pas d’activité irM

Va mal plusieurs poussées ou 1 poussée et franche activité irM

CL T2 = charge lésionnelle en T2 ; Gd+ = lésions rehaussées après injection de gadolinium.

c. Recommandations vis-à-vis du traitement par IFn-bêta selon le dosage des naB et le statut du patient

va bien Intermédiaire va mal

naB-négatifs

Détection retest à 12 mois retest à 12 mois pas de retest

traitement pas de changement pas de changement Switcher

naB-faibles

Détection retest entre 3 et 6 moisSi persiste Mxa

retest entre 3 et 6 moisSi persiste Mxa

pas de retestMxa peut être utile

traitement Si absence d’acti-vité Mxa switcher pour un non iFn

Si absence d’acti-vité Mxa switcher pour un non iFn

Switcher

naB-élevés

Détection retest entre 3 et 6 mois

retest entre 3 et 6 mois

pas de retest

traitement Si persiste switcher pour un non iFn

Si persiste switcher pour un non iFn

Switcher


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LES pOIntS cLEFS  DE La cOntROvERSE

impact cliniquE Et radiologiquE dEs naB sur l’Efficacité dEs ifn-BêtaC’est bien la difficulté à mettre en évidence les conséquences cli-niques de la présence de NAB chez les patients traités par IFN-bêta qui a été à l’origine de la contro-verse, faute d’argument suffisam-ment convaincant initialement pour établir un lien entre la perte d’efficacité du traitement et la pré-sence de NAB.

• L’expérience du Danemark (4) a été particulièrement enri-chissante et motivante dans le do-maine, avec publication en 2003 (Tab. 3) d’une grande étude longitu-dinale prospective : au Danemark, tous les patients ayant débuté un traitement par IFN-bêta ont été inclus prospectivement dans une base de données nationale colli-geant données cliniques et prélè-vements sanguins effectués tous les 6 mois. Un tirage au sort a per-mis de sélectionner 541 patients ayant débuté un IFN-bêta entre 1996 et 1999, afin d’étudier la fré-quence des NAB, leur cinétique et de préciser le seuil au-delà du-quel une perte de la bioactivité du traitement par IFN-bêta peut être suspectée. Une positivité était retenue lorsque 20 % de la capacité de l’IFN-bêta était neutralisée. Le statut NAB-positif ou NAB-néga-tif à 1 an de traitement était pré-dictif du risque d’en développer ultérieurement. La survenue de la première poussée sous IFN-bêta était significativement retardée de 244 jours chez les patients NAB-négatifs à 1 an par rapport aux patients NAB-positifs à 1 an. De plus, le Taux Annuel de Poussées (TAP) pendant les périodes NAB-

positives était significativement plus élevé (0,64-0,70) que pendant les périodes NAB-négatives (0,43-0,46 ; p < 0,03).

• Pour argumenter la justifica-tion des recommandations de 2005 (1), L’EFNS Task Force s’est aussi appuyée sur les résul-tats des études randomisées ou non, contrôlées, avec détection des NAB en aveugle, ayant duré au moins 3 ans (niveau de preuve de Classe I) (Tab. 3), durée minimale pour espérer mettre en évidence les conséquences de la perte de la bioactivité de l’IFN-bêta. En ef-fet, la plupart des résultats à 2 ans n’ont pas montré de différence significative sur les paramètres cliniques et IRM de la maladie selon le statut NAB (en dehors de l’étude pivot de l’IFN-beta MS Stu-dy Group (8, 9) où déjà à 2 ans, les patients NAB-positifs avaient un TAP (1,08) similaire au groupe pla-cebo (1,06), résultats confirmés à 3 ans). Dans l’étude PRIMS (10, 11), alors qu’aucune différence n’ap-paraissait sur les paramètres cli-niques à 2 ans et qu’une tendance se dévoilait en faveur d’une aug-mentation de l’activité de la mala-die en IRM chez les NAB-positifs,

l’impact des NAB à 4 ans de trai-tement était très significatif sur les critères IRM et significatif sur le TAP avec par ailleurs une ten-dance à l’augmentation du nombre de patients aggravés sur le score EDSS dans le groupe NAB-posi-tif/Rebif® 44 mcg. Dans d’autres études où le suivi était de 2 ans (12) ou moins (48 semaines seulement dans l’étude EVIDENCE) (13), seule une tendance de l’impact des NAB sur les paramètres IRM de la

tableau 2 - Modalités pratiques d’envoi des prélèvements  en France.

Laboratoire d’HormonologieHôpital pontchaillou – 2 rue Henri le guilloux – 35033 rennes cedex 9

Docteur catherine MaSSart (Mcu-pH)(tél. : 02 99 28 99 34 ; Fax : 02 99 28 41 45)e-mail : [email protected]

Modalités de prélèvements• 24 à 48 heures après la dernière injection d’iFn • 3 à 12 heures suivant une injection d’iFn pour

confirmation par la méthode Mxa• 1 tube sec sans gel + nom du patient• centrifugation (10 minutes à 2 500 g) par

le biologiste, le sérum décanté dans tubes plastiques est conservé à -20° c

• envoi possible tous les jours ouvrables

Renseignements  sur le patient

• nom et prénom :• Date de naissance :• traitement en cours :• Date du prélèvement :• nom du prescripteur :

tableau 3 - Impact des naB dans les études              avec niveau de preuve de classe I (selon l’EFnS task Force). 

Etude type d’IFn-bêta Effectif (n) patients naB+ Durée Impact sur le taux annuel de poussées (tap) Impact sur l’IRM

iFn-beta MS Study group (1993 et 1996)(8, 9)

betaferon® 249 42 % 3 ans tap à 2 ans et 3 ans (p < 0,05) = 1,06 dans le groupe placebo = 1, 08 chez les nab+= 0,56 chez les nab-

de la cl > à 2 et 3 ans chez les nab+ (p < 0,01)

priSMS Study group (2001)(11)

rebif® 373 21 % (22 μg)15 % (44 μg)

4 ans nS à 2 ansp < 0,01 à 4 ans

a 4 ans (p < 0,001)• 5 fois + de lésions actives t2 • de 17,6 % de la cl chez les nab+

versus de 8,5 % chez les nab-

polman et al., (2003)(21)

betaferon® 360 23 % 3 ans tap de 45 % pendant la période nab+ vs pé-riode nab- (p < 0,009)

cl > chez les nab+ (p < 0,004)

Sorensen et al.,(2003)(4)

avonex® rebif® betaferon®

541 9 %46 %45 %

5 ans • 1re poussée retardée de 244 jours chez les nab- vs nab+ (p < 0,009)

• tap (0,64-0,70) pdt la période nab+ vs (0,43-0,46) pdt la période nab- (p < 0,03)

Kappos et al., (2002)(14) avonex® 802 4 ans p < 0,05 p < 0,05

N = nombre de patients ; CL = charge lésionnelle ; NS = non significatif ; TAP = taux Annuel de Poussées.


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maladie apparaissait. Concernant la mise en évidence de la consé-quence des NAB sur l’évolution du handicap, seule la grande étude de comparaison de dose d’Avonex 60mcg/semaine versus 30 μg/sem portant sur 802 patients avec un suivi de 4 ans a montré un impact défavorable significatif des NAB (14).

• Parallèlement, le Comité Thé-rapeutique et Technologique de l’AAN (2) s’est appuyé sur les résultats négatifs d’autres études dont deux larges études prospec-tives sur 3 000 et 7 000 patients menées en Europe, Australie, Amérique du Nord (15, 16) pour remettre en question la significa-tion des NAB et souligner l’insuffi-sance de preuves pour rédiger des recommandations.

• Ensuite, en juin 2009, lors de la réunion du NABINMS Consor-tium à Amsterdam (3), regrou-pant experts européens et nord- américains, un travail de synthèse des données publiées après 2005 sur le sujet était présenté, puis les

résultats présentés à l’ECTRIMS en 2009 étaient intégrés à la dis-cussion. Dans l’étude BENEFIT où les patients étaient randomisés pour recevoir du Betaferon® ou un placebo dès leur premier épisode inflammatoire neurologique et ce, pendant 2 ans ou jusqu’à la sur-venue de leur 2e poussée, le trai-tement étant ensuite proposé en ouvert à tous les patients jusqu’à 5 ans (17), la présence de NAB était recherchée chez 277 patients. Ils étaient détectés au moins une fois chez 31,8 % d’entre eux mais de fa-çon réversible chez 60,2 % des po-sitifs et ce d’autant plus que le titre était faible (85,7 % des patients ayant un titre faible entre 20 et 100 NU/ml, 65 % des patients ayant un titre moyen entre 100 et 400 NU/ml et 15,4 % des patients ayant un titre élevé > 400 NU/ml). Il n’était pas mis en évidence d’impact délé-tère des NAB sur le délai de conver-sion vers une SEP cliniquement définie et même, une tendance inverse était observée lorsqu’ils étaient détectés à un titre faible par rapport aux patients jamais détectés positifs au cours du suivi

(OR 0,536 ; p < 0,037). De même, le taux annuel de poussées sur les 5 ans d’étude était plus faible chez les patients ayant un titre faible de NAB détecté au moins une fois (p < 0,021), sinon aucun impact dé-létère n’était mis en évidence sur la fréquence des poussées et le score EDSS pour les NAB-positifs à un titre moyen ou élevé, l’étude man-quant certainement de puissance pour pouvoir mettre en évidence un impact sur les paramètres clinques en raison de la faible ac-tivité de la maladie observée sur l’ensemble de la population. Par contre, à nouveau l’effet délétère des NAB apparaissait de façon très significative sur les paramètres IRM de la maladie : le risque de conversion à 5 ans vers une SEP définie selon les critères de Mc Donald était plus élevé chez les patients ayant des NAB quel que soit le titre (OR 2,84 ; 1,94-4,14 ; p < 0,001), mais surtout lorsque le titre était moyen ou élevé (8,23 ; 3,94-17,19 ; p < 0,001 - et 6,78 ; 2,32-19,79 ; p < 0,001) et le nombre de nouvelles lésions actives en T2 ou rehaussées après injection de

tableau 3 - Impact des naB dans les études              avec niveau de preuve de classe I (selon l’EFnS task Force). 

Etude type d’IFn-bêta Effectif (n) patients naB+ Durée Impact sur le taux annuel de poussées (tap) Impact sur l’IRM

iFn-beta MS Study group (1993 et 1996)(8, 9)

betaferon® 249 42 % 3 ans tap à 2 ans et 3 ans (p < 0,05) = 1,06 dans le groupe placebo = 1, 08 chez les nab+= 0,56 chez les nab-

de la cl > à 2 et 3 ans chez les nab+ (p < 0,01)

priSMS Study group (2001)(11)

rebif® 373 21 % (22 μg)15 % (44 μg)

4 ans nS à 2 ansp < 0,01 à 4 ans

a 4 ans (p < 0,001)• 5 fois + de lésions actives t2 • de 17,6 % de la cl chez les nab+

versus de 8,5 % chez les nab-

polman et al., (2003)(21)

betaferon® 360 23 % 3 ans tap de 45 % pendant la période nab+ vs pé-riode nab- (p < 0,009)

cl > chez les nab+ (p < 0,004)

Sorensen et al.,(2003)(4)

avonex® rebif® betaferon®

541 9 %46 %45 %

5 ans • 1re poussée retardée de 244 jours chez les nab- vs nab+ (p < 0,009)

• tap (0,64-0,70) pdt la période nab+ vs (0,43-0,46) pdt la période nab- (p < 0,03)

Kappos et al., (2002)(14) avonex® 802 4 ans p < 0,05 p < 0,05

N = nombre de patients ; CL = charge lésionnelle ; NS = non significatif ; TAP = taux Annuel de Poussées.


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gadolinium était plus important (p < 0,001). Dans l’étude BEYOND (18) comparant l’efficacité de deux doses de Betaferon® (250 μg vs 500 μg) à celles de la Copaxone®, 1 697 patients traités par IFN-bêta étaient suivis pendant 2 à 3,5 ans. Parmi eux, 37 % dévelop-paient des NAB mais seuls 11,5 % à un titre élevé ≥ 400 NU/ml. A la dose habituelle de prescription de Betaferon®, aucun impact dé-létère n’était observé sur les pa-ramètres cliniques de la maladie (poussées, score EDSS), par contre le nombre cumulé de nouvelles lé-sions T2 était très augmenté chez les NAB-positifs (p < 0,0001) (sur-tout lorsque le taux de NAB était ≥ 100 NU/ml). Il s’agissait de la plus grande étude randomisée contrô-lée évaluant l’IFN-bêta dans les formes rémittentes de SEP. En raison du plus grand nombre de patients détectés positifs (659) et de la plus importante activité clinique de leur maladie, on s’at-tendait à ce que l’étude BEYOND ait plus de puissance que l’étude BENEFIT pour montrer un ef-fet des NAB sur la fréquence des poussées mais pourtant une fois encore, seuls les paramètres IRM étaient influencés par la détection des NAB.

Ces résultats illustrent le para-doxe clinico-radiologique de la SEP qui s’exprime plus souvent en IRM que cliniquement (environ 10 événements radiologiques pour 1 événement clinique) (19, 20). Ainsi, les conséquences négatives des NAB sur l’efficacité de l’IFN-bêta ont été clairement identifiées en IRM, mais le manque de puis-sance des études, la moindre ac-tivité globale de la maladie chez les patients inclus rendent difficile la mise en évidence des consé-quences cliniques attendues. Il en va d’ailleurs de même pour ce qui

est de l’efficacité des traitements où les paramètres IRM sont plus probants que les paramètres cli-niques dans les essais thérapeu-tiques.

complExité dE la détEction Et dE la cinétiquE dEs naBOutre le manque de puissance des études, les difficultés d’analyse de la littérature tiennent à d’autres facteurs (1-3).

• Tout d’abord les techniques de détection des NAB utilisées ont été très diverses selon les études et selon les équipes et par ailleurs elles ont évolué au fil du temps.

• Par ailleurs, l’unité de mesure utilisée pour quantifier le taux de NAB détectés n’a pas toujours été la même (NU/ml ou TRU/ml).

• Le seuil de positivité consi-déré comme pertinent a été diffé-rent selon les équipes (un titre > 20 NU/ml a souvent été considéré positif, la diminution d’activité biologique de l’IFN-bêta étant re-pérée entre 20 et 60 NU/ml) et il est apparu au fil des recherches la nécessité de définir différents niveaux de positivité des NAB pour les IFN-bêta-1a et pour l’IFN-bêta-1b (titre faible, inter-médiaire ou élevé) (Tab. 1A).

• La méthodologie des études a consisté soit à comparer l’évolu-tion des patients détectés NAB-positifs à n’importe quel moment de l’étude à celle des patients ja-mais détectés NAB-positifs, soit à comparer (dans le cadre des études longitudinales) les critères d’activité de la maladie pendant les périodes NAB-positives par rap-port aux périodes NAB-négatives (le moment précis de la perte de la bioactivité du traitement étant cependant imprécis).

• Un autre point de discussion a été l’observation d’une réversi bilité des NAB d’autant plus pour l’IFN-bêta-1b que pour l’IFN- bêta-1a : dans l’étude prospective de Soren-sen et al., la réversibilité était de 57 % à 42 mois pour l’IFN-bêta-1b contre 19 % pour l’IFN-bêta-1a ; dans l’étude BEYOND (IFN-bêta-1b), 35 % des patients NAB-positifs étaient négatifs à 3,5 ans (18). De plus, la notion de réversibilité plus fréquente lorsque le titre des NAB était faible a été mise en évidence pour l’IFN-bêta-1b : dans BENE-FIT les NAB étaient détectés de façon réversible chez 60,2 % des pa-tients avec négativation à 5 ans chez 85,7 % des patients ayant un titre entre 20 et 100 NU/ml, 65 % des patients ayant un titre entre 100 et 400 NU/ml et seulement 15,4 % des patients ayant un titre > 400 NU/ml (17). Ceci a conduit à considérer la nécessité de confir-mer la détection des NAB sur deux dosages successifs.

• Les NAB ont été mis en évidence plus fréquemment (Tab. 3) avec l’IFN-bêta-1b qu’avec l’IFN-bêta-1a : 23 à 42 % pour Betaferon®, 13 à 24 % pour Rebif® et 3,3 à 22 % pour Avonex®, amenant à discuter une plus forte immunogénicité de l’IFN-bêta-1b (en raison de son origine : produit à partir d’Esche-richia coli alors que l’IFN-bêta-1a est produit à partir de cellules de mammifère). D’autre part, le rôle de la voie d’administration, de la dose et de la fréquence d’admi-nistration est resté controversé. Quoi qu’il en soit, les NAB sont peut-être plus fréquemment dé-tectés avec l’IFN-bêta-1b, mais leur plus fréquente réversibilité a amené à remettre en question leur plus grande immunogénicité sur le long terme. La prédisposition génétique à développer des NAB reste quant à elle discutée.


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• Il a été montré qu’il existe des réactions croisées entre l’IFN-bêta-1a et 1b justifiant de ne pas switcher d’un IFN-bêta à un autre en cas de détection de NAB.

• Un point surprenant a été d’ob-server chez les patients qui vont dé-velopper des NAB une meilleure réponse initiale au traitement (les 6 à 12 premiers mois). Cela est peut-être lié à l’apparition des BAB qui ont une faible affinité avec l’IFN-bêta et augmentent sa demi-vie. Ce phénomène a été illustré plus haut dans l’étude BENEFIT (17) mais a aussi été observé anté-rieurement dans d’autres études (9, 11, 14). Ensuite, à partir de 12 mois les NAB entraînent une diminution de l’activité biologique de l’IFN-bê-ta (ils sont détectés le plus souvent entre 6 et 18 mois) et constituent alors le signal annonciateur d’une perte d’efficacité du traitement qui apparaîtra d’abord en IRM à partir de 24 mois puis cliniquement.

LES REcOMManDatIOnS 2010 (Tab. 1)

Le panel d’experts du NABINMS consortium qui s’est réuni en 2009 a conclu que :1. les IFN-bêta ont des proprié-tés immunogènes comme en té-moigne la présence de BAB et de NAB ;2. la présence de NAB entraîne une diminution de l’activité biolo-gique de l’IFN-bêta d’autant plus que leur taux est élevé ;3. la présence de NAB entraîne une diminution de l’efficacité de l’IFN-bêta identifiée sur un plan IRM alors que les conséquences cliniques ont été plus difficiles à mettre en évidence.

Si à l’échelle d’un groupe de patients les NAB ont un effet sur l’efficacité du traitement,

à l’échelle de l’individu il s’agit d’un outil complémentaire aux données cliniques et IRM habi-tuellement utilisées pour détermi-ner l’efficacité ou non du traitement. C’est pourquoi le statut clinico-ra-diologique des patients a été défini selon qu’ils vont bien, sont dans une situation intermédiaire ou vont mal (Tab. 1B). La stratégie de test et retest et les conséquences vis-à-vis du trai-tement selon le taux de NAB et selon le statut clinico-radiologique sont synthétisées dans le tableau 3C.

En pratiquE (Tab. 1)

d Le dosage doit être techni-qué dans un laboratoire ayant validé sa technique de détection et utilisant un test préparé à partir d’IFN-bêta-1a (Tab. 2).

d Les NAB doivent être recher-chés chez tous les patients trai-tés depuis 1 à 2 ans par IFN-bêta, même si leur évolution clinique est favorable. Lorsque les patients n’ont pas développé de NAB à 2 ans de traitement, le risque qu’ils en déve-loppent ultérieurement est faible.

d Lorsque le premier dosage est négatif, une nouvelle évalua-tion doit être effectuée systémati-quement 1 an plus tard (sauf si le patient “va mal” puisqu’alors son statut clinico-radiologique justifie à lui seul d’arrêter l’IFN-bêta).

d Lorsqu’un dosage est posi-tif, un 2e prélèvement 3 à 6 mois plus tard devra être pratiqué pour confirmer ou non la présence de NAB (en raison de la possible ré-versibilité surtout pour les taux faibles ou intermédiaires).

d Le test d’induction du MxA est intéressant quand les NAB sont détectés à un titre faible ou intermédiaire car l’absence de syn-thèse du MxA signe l’inefficacité

de l’IFN-bêta et justifie d’arrêter le traitement même si le patient va bien.

d Une forte positivité persis-tante (et/ou absence d’induction du MxA) doit conduire à arrêter un traitement par IFN-bêta même chez les patients qui “vont bien”. Un switch vers un autre IFN-bêta ne doit pas être envisagé (réaction croisée).

d Pour les patients dans une situation clinico-radiologique intermédiaire, l’absence de NAB peut conduire soit à poursuivre le traitement soit à switcher vers un autre traitement qui peut être un IFN-bêta, alors que la présence de NAB va justifier de switcher vers un traitement autre qu’un IFN-bêta.

d Au-delà de 2 ans de traite-ment par IFN-bêta, le dosage des NAB pourra être pratiqué lorsque les patients présentent une réac-tivation inflammatoire de la ma-ladie.

cOncLuSIOnLa possibilité de détecter la pré-sence de NAB chez les patients traités par IFN-bêta est très utile pour guider la stratégie théra-peutique chez les patients mon-trant une réponse non optimale au traitement. Elle est également très importante pour détecter l’ab-sence de bioactivité du traitement chez des patients qui vont bien car alors il n’est pas raisonnable de reconduire la prescription d’une molécule dont on sait qu’elle n’est pas efficace.Les recommandations de l’EFNS 2010 constituent un guide tout à fait pertinent pour la prise en charge thérapeutique des pa-tients.


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A l’échelle de la France, le Dr De-bouverie coordonne une étude de corrélation entre l’existence de NAB et l’évolution clinique (inté-grant l’EDSS, les poussées et l’éva-luation de la fatigue). Il s’agit d’un travail multicentrique incluant 180 patients prélevés selon les re-commandations de l’EFNS. n

correspondance :  

Dr emmanuelle le page

Service de neurologie

cHu pontchaillou

rue Henri le guilloux

35033 renneS cedex

e-mail :

[email protected]

1. Sorensen pS, Deisenhammer F, Duda p et al. for the eFnS task Force on anti-iFn-b antibodies in Multiple Sclerosis guidelines on use of anti-iFn-b antibody measurements in multiple sclerosis: report of an eFnS task Force on iFn-b antibodies in multiple sclerosis. eur J neurol 2005 ; 12 : 817-27.2. goodin DS, Frohman eM, Hurwitz b et al. neutralizing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical and radiographic impact: an evidence report: report of the therapeutics and technology assessment Subcommittee of the american academy of neurology. neurology 2007 ; 68 : 977-84.3. polman cH, bertolotto a, Deisenhammer F et al. recommendations for clinical use of data on neutralizing antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. lancet neurol 2010 ; 9 : 740-50.4. Sorensen pS, ross c, clemmesen KM et al. clinical importance of neutra-lising antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remit-ting multiple sclerosis. lancet 2003 ; 362 : 1184-91.5. Massart c, gibassier J, oger J et al. neutralizing antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: technical report and validation of a cytopathic effect assay. clin chim acta 2007 ; 377 : 185-91.6. Massart c, gibassier J, de Seze J et al. Determination of interferon beta neutralizing antibodies in multiple sclerosis: improvement of clinical sen-sitivity of a cytopathic effect assay. clin chim acta 2008 ; 391 : 98-101 7. lam r, Farrell r, aziz t et al. Validating parameters of a luciferase repor-ter gene assay to measure neutralizing antibodies to iFnbeta in multiple sclerosis patients. J immunol Methods 2008 ; 336 : 113-8. 8. the iFnb Multiple Sclerosis Study group. interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. i. clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. neurology 1993 ; 43 : 655-61. 9. the iFnb Multiple Sclerosis Study group and the university of british columbia MS/Mri analysis group. neutralizing antibodies during treat-ment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: experience during the first three years. neurology 1996 ; 47 : 889-94.10. priSMS (prevention of relapses and Disability by interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study group. randomised double-

blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remit-ting multiple sclerosis. lancet 1998 ; 352 : 1498-1504.11. priSMS Study group. priSMS-4: long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. neurology 2001 ; 56 : 1628-36. 12. rudick ra, Simonian na, alam Ja et al. incidence and significance of neutralizing antibodies to interferon beta-1a in multiple sclerosis. Mul-tiple Sclerosis collaborative research group (MScrg). neurology 1998 ; 50 : 1266-72.13. panitch H, goodin DS, Francis g et al. randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: the eViDence trial. neu-rology 2002 ; 59 : 1496-1506.14. Kappos l, clanet M, Sandberg-Wolheim M et al. neutralizing antibo-dies and efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study. neuro-logy 2005 ; 65 : 40-7.15. goodin DS, Hurwitz b, noronha a. neutralizing antibodies to interferon beta-1b are not associated with disease worsening in multiple sclerosis. J int Med res 2007 ; 35 : 173-87.16. rot u, Sominanda a, Fogdell-Hahn a, Hillert J. impression of clinical worsening fails to predict interferon-beta neutralizing antibody status. J int Med res 2008 ; 36 : 1418-25.17. Hartung Hp, Freedman MS, polman cH et al. interferon b-1b-neutra-lizing antibodies 5 years after clinically isolated syndrome. neurology 2011 ; 77 : 835.18. goodin DS, Hartung Hp, o’connor p et al. neutralizing antibodies to in-terferon beta-1b multiple sclerosis: a clinico-radiographic paradox in the beYonD trial. Mult Scler 2012 ; 18 : 181-95. 19. barkhof F. the clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisi-ted. curr opin neurol 2002 ; 15 : 239-45.20. goodin DS. Magnetic resonance imaging as a surrogate outcome measure of disability in multiple sclerosis: have we been overly harsh in our assessment? ann neurol 2006 ; 59 : 597-605.21. polman c, Kappos l, White r et al. neutralizing antibodies during treat-ment of secondary progressive MS with interferon beta-1b. neurology 2003 ; 60 : 37-43.

BiBliographie

mots-clés : Sclérose en plaques, 

Interférons bêta, 

anticorps neutralisants, 

naB, 

perte d’efficacité, 

Recommandations, 

Dosage


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L’anticorps NMO-IgG est identifié pour la pre-mière fois en 2004, un

peu par hasard, alors que les cher-cheurs tentaient de détecter des anticorps anti-neuronaux sur une vaste cohorte de patients ayant des tableaux neurologiques d’étiologie indéterminée (1). Cet anticorps est alors nommé NMO-IgG et consti-tué dans le sérum principalement d’IgG1. L’année suivante, la découverte de la cible de cet anticorps, l’AQP4, le principal canal hydrique du SNC, permet de remplacer le terme NMO-IgG par anticorps anti-AQP4 (2). Plus tard, il sera également dé-tecté dans le LCR des patients où sa cinétique de synthèse et de dé-gradation y semble sensiblement différente de celle observée dans le sérum (3). La découverte de l’an-ticorps anti-AQP4 permet l’émer-gence, en 2006, de nouveaux critères diagnostiques de NMO rappelés dans le tableau 1 (4), en plus du phénotype IRM habituel obser-vé chez ces patients (Fig. 1).

StRuctuRE Et fOnctIOn DE l’AQP4L’AQP4 appartient à la famille des aquaporines, qui sont des protéines

*Service de Neurologie, Hôpital de Hautepierre , Strasbourg


figure 1 - Dans la nMO, l’IRM cérébrale est le plus souvent normale (A) à l’exception

d’un hypersignal des nerfs optiques retrouvé en séquence t2 ou, comme illustré ici sur

le nerf optique gauche, en t1 après injection de gadolinium sur les coupes frontales

(B) et transversales (c). la myélite extensive apparaît en hypersignal t2 spontané,

s’étendant sur plus de 3 métamères dans le plan longitudinal (D) et occupant plus de la

moitié de la coupe dans le plan transversal (E).

2 les anticorps nMO-IgGun marqueur de la neuromyélite optique

n La découverte des anticorps NMO-IgG dans le sang et le LCR des patients atteints de neu-

romyélite optique (NMO) et de leur cible, l’aquaporine-4 (AQP4), fait de la NMO la première

pathologie démyélinisante du SNC avec un auto-anticorps spécifique constituant un marqueur

de la maladie. � nicolas collongues*

tableau 1 - critères diagnostiques de nMO. Selon Wingerchuket al (4).

Présence de tous les critères absolus et au moins deux critères relatifs

critères absolus :1. névrite optique2. Myélite aiguë

critères relatifs :1. lésion médullaire longitudinale étendue sur au moins 3 métamères vertébraux2. irM cérébrale initiale ne remplissant pas les critères de paty pour la Sep3. présence d’anticorps anti-aqp4


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transmembranaires assurant ex-clusivement le passage de l’eau du secteur extracellulaire dans le milieu intracellulaire. Malgré sa répartition ubiquitaire (trachée, estomac, rein, muscle, poumon), l’AQP4 se distingue des autres aquaporines par son tropisme par-ticulier pour le SNC et la rétine. L’AQP4 est un tétramère constitué de deux principales isoformes de 32 kDa (AQP4-M1), si le cadre de lecture débute à l’exon 0, et 30 kDa (AQP4-M23) si celui-ci débute à l’exon 1 (5). Chaque monomère est assemblé pour former un hétéro-tétramère composé en nombre variable d’isoformes AQP4-M1 ou AQP4-M23, enchâssé dans la membrane cytoplasmique. Chaque tétramère peut se lier aux autres en formant des square arrays, cor-respondant à un réseau en maille

à la surface des cellules, d’autant plus étendu qu’il contient la forme AQP4-M23 (6). C’est donc au sein de ce réseau que l’AQP4 acquiert sa structure tridimensionnelle défini-tive et expose ainsi plusieurs épi-topes conformationnels.

L’AQP4 est distribuée tout le long de la membrane astrocytaire, mais prédomine à l’extrémité de ses pro-longements jalonnant la barrière hémato-encéphalique (BHE). On la retrouve également en nombre moins important sur les cellules endothéliales et épendymaires. On ne la retrouve pas sur les neurones ni sur les oligodendrocytes. Sa répartition dans l’encéphale illustre son rôle central dans les échanges hydriques aux diffé-rentes interfaces entre le sang, le LCR et le parenchyme cérébral.

L’AQP4 est impliquée dans plu-sieurs fonctions physiologiques comportant l’homéostasie hy-drique, la transduction du signal neuronal et la cicatrice gliale.

DétEctIOn DE l’AntIcORPS AntI-AQP4 Les tests de détection actuels uti-lisent la technique initiale de Len-non et collaborateurs en immuno-fluorescence indirecte (IFI) (1). Le sérum des patients est déposé sur des coupes de cervelet de sou-ris et le marquage est révélé par un anticorps secondaire couplé à une molécule fluorescente. L’AQP4 étant présente à la jonction entre le sang et le parenchyme cérébral, la localisation périvasculaire de la fluorescence permet ainsi de sus-pecter la présence d’anticorps anti-

tableau 2 - tests développés pour la détection des anticorps anti-AQP4. Modifié d’après Jarius et Wildemann (in ref 2).

tests Substrat Sensibilité Spécificité Avantage Incon vénient

1. tissulaires et cellulaires

• iFi coupes de cerveau de souris, rat, singe

38-87 % 90-100 % répandu, permet détection d’autres ac

Semi-quantitatif, opérateur dépendant, peu sensible

• cba cellules HeK transfectées avec aqp4

42-91 % 94-100 % reproductible, meilleure sensibilité surtout avec aqp4-M23

Semi-quantitatif, opérateur dépendant

• FacS cellules HeK transfectées avec aqp4

88 % nD quantitatif, indépendant de l’observateur

peu répandu, technique sophistiquée, pas d’analyse qualitative

2. lysats cellulaires ou protéines purifiées

• ripa aqp4 marquée avec 35S-methionine

57 % 98 % quantitatif, indépendant de l’observateur


• Fipa aqp4 marquée avec une protéine fluorescente

78 % 100 % quantitatif, indépendant de l’observateur


• Wb aqp4-M1 81 % 97 % reproductible, facile à utiliser

non quantitatif, opérateur dépendant

• eliSa aqp4 de rat purifiée

67 % 87 % quantitatif, indépendant de l’observateur, facile à utiliser

Discordance avec l’iFi, en développement

IFI : immunofluorescence indirecte ; CBA : cell-based assay ; RIPA : radio-immunoprecipitation ; FIPA : fluoro-immunoprécipitation ; ELISA : enzyme-linked immunosorbent assay ; WB : western blot ; FACS : fluorescence-activated cell sorting.


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AQP4 dans le sérum des patients. Une seconde technique consiste à transfecter des cellules HEK avec un plasmide GFP-AQP4. Ce test cellulaire, appelé cell-based assay (CBA), montre la fixation des anti-corps anti-AQP4 sur la membrane de ces cellules et pas sur des cellules témoins non transfectées (7). Les résultats sont d’autant meilleurs que les cellules sont transfectées avec l’isoforme AQP4-M23, capable de former des tétramères assemblés en réseau ou square arrays à leur surface, alors que l’isoforme AQP4-M1 n’en est pas capable (8). Cette donnée suggère que l’anticorps anti-AQP4 reconnaît principalement un anti-gène conformationnel formé par la structure tridimensionnelle de l’AQP4 en réseau (9, 10).

Une étude récente a montré une gradation dans la sensibilité et la spécificité de ces différents tests. En effet, la sensibilité et la spécifi-cité du CBA avec l’AQP4-M23 sont supérieures au CBA avec la forme AQP4-M1 (11, 12), qui elles-mêmes sont meilleures que celles du test en IFI sur cervelet de souris (13).

D’autres tests ont été mis au point par radio-immunoprecipitation (RIPA), fluoro-immunoprecipita-tion (FIPA), ELISA (enzyme-lin-ked immunosorbent assay), wes-tern blot (WB) ou cytométrie de flux par FACS (fluorescence-acti-vated cell sorting). La description de ces tests est résumée dans le tableau 2. Leur comparaison confirme les imperfections du test en IFI, pouvant signaler des faux positifs dans 10 % des cas et des faux néga-tifs dans 10 à 50 % (13).

Par conséquent, dès que cela est possible, la détection des anticorps anti-AQP4 devra être réalisée par CBA, ce qui implique

d’adresser le sérum des patients à des centres de référence spécialisés dans la réalisation et la lecture du test.

Par ailleurs, selon les cohortes et l’origine des patients inclus, les taux de positivité pour les anti-corps anti-AQP4 peuvent varier du simple au double (14). Cet aspect important, illustré dans le tableau 3, est une raison possible à la grande variabilité dans la sensibilité des tests mentionnée plus haut.

RôlE DES AntIcORPS AntI-AQP4

In vItroDans un modèle de BHE en culture, l’ajout dans le milieu d’an-ticorps anti-AQP4 produit une internalisation de l’AQP4 ainsi qu’une redistribution de l’AQP4 aux dépens des pieds astrocytaires (15). L’ensemble de ces phéno-mènes est cependant transitoire et il est observé une restitution de l’expression de l’AQP4 sur les pieds astrocytaires 12 heures après retrait de l’anticorps. L’étude des cellules transfectées avec de l’AQP4, en présence d’anticorps anti-AQP4 seul, a montré une translocation de l’AQP4 dans les endosomes précoces de type 1 (16).

L’étude de la réaction immunitaire dans ce modèle cellulaire montre une internalisation de l’AQP4 en l’absence de complément et une

lyse astrocytaire en sa présence. De plus, dans le modèle de culture de BHE, l’anticorps anti-AQP4 induit une dégranulation des cel-lules natural killer et une mort as-trocytaire anticorps-dépendante associée à un afflux de granulo-cytes à travers la BHE aidée par le complément. Deux autres études in vitro ont montré une augmen-tation du glutamate extracellu-laire associée pour la première à une diminution de l’expression de l’EAAT2 sur les astrocytes et pour la seconde à une diminution de l’activité astrocytaire de la glu-tamine synthase et à une toxicité oligodendrogliale (17, 18).

Par conséquent, ces données mon-trent que l’anticorps anti-AQP4 a une action directe in vitro sur les astrocytes en induisant tout d’abord une internalisation de l’AQP4, suivie par un dysfonc-tionnement du cycle glutamater-gique et une lyse astrocytaire en présence de complément. Dans ces modèles, la mort des oligoden-drocytes et la démyélinisation qui s’ensuit est secondaire, liée en par-tie à la toxicité du glutamate extra-cellulaire en excès.

Si ces modèles apportent une ex-plication séduisante au rôle de ces anticorps, il faut cependant souli-gner leurs imperfections. D’une part, les oligodendrocytes murins utilisés pour ces cultures sont plus sensibles à la toxicité du glutamate que les oligodendro-

tableau 3 - Prévalence de l’anticorps anti-AQP4 dans plusieurs cohortes issues de la littérature. D’après Kira (14).

Population atteinte de nMO Présence de l’anticorps anti-AQP4, %

caucasienne 54-73

Japonaise 27-63

antillaise 32

afro-américaine 5


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cytes humains (19) et, d’autre part, le complément est nécessaire dans le modèle de Hinson et collabo-rateurs, mais ne l’est pas dans le modèle de Marignier et collabora-teurs, posant ainsi la question de son rôle précis. Par ailleurs le C5b-9, complexe membranaire terminal de l’acti-vation du complément, est connu pour avoir une double action en favorisant la démyélinisation mais également en protégeant les oligo-dendrocytes de l’apoptose in vitro et in vivo (20).

In vIvoDes expériences avec un transfert passif d’anticorps anti-AQP4 dans des modèles de rat au cours d’une d’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) ont permis de montrer que cet anticorps a une action toxique sur les astrocytes in vivo (21-23).

L’histopathologie de ces rats a montré une perte d’expression d’AQP4 et de GFAP prédominant dans la moelle épinière, les nerfs optiques, l’hypothalamus et le plancher du 4e ventricule, ainsi qu’un dépôt d’Ig et de C5b-9 tou-chant les régions périvasculaires, leptoméningées et la substance grise de façon diffuse. Quelques astrocytes ballonnés ont égale-ment été observés en périphérie des lésions, suggérant une souf-france astrocytaire. Cette perte d’expression survenait unique-ment si une inflammation locale faite de lymphocytes était au pré-alable présente, et pas si seule la BHE était altérée. Aucune de ces lésions n’a été observée après in-jection, selon le même protocole, d’Ig de patients séronégatifs pour les anticorps anti-AQP4 (22). De plus, l’injection de l’anticorps anti-AQP4 en l’absence de complément ne déclenchait pas la maladie.

Le rôle du complément s’est confir-mé lors d’une étude consistant en l’injection intracérébrale d’anti-corps anti-AQP4 avec ou sans com-plément chez une souris sauvage ou KO pour l’AQP4 (24). La seule configuration qui occasionnait des lésions de type NMO (dépôt de complément et d’Ig périvasculaires, inflammation/démyélinisation et perte de l’expression de l’AQP4 et de la GFAP) était l’injection d’anticorps anti-AQP4 avec du complément d’origine humaine. Chez les souris KO pour l’AQP4, ou chez les souris injectées avec un inhibiteur du com-plément (C1 inhibiteur), ces lésions n’étaient pas observées. L’absence de lymphocyte T (LT) chez des souris nude dénuées de thymus ne permettait pas de prévenir l’apparition des lésions, suggérant que les LT n’étaient pas indispensables pour la formation des lésions de type NMO dans ce modèle expérimental (25).

Par conséquent, l’étude des lé-sions à différents moments après l’injection d’anticorps anti-AQP4 a permis de tracer une cinétique d’apparition des lésions qui est résumée dans la figure 2.

Ces données rejoignent les don-nées in vitro montrant que la mort oligodendrocytaire peut être secondaire aux lésions astrocy-taires générées par les anticorps anti-AQP4. D’autre part, l’action du complément dans la cascade inflammatoire semble se préciser en montrant qu’il est nécessaire à l’apparition de la démyélinisation et du handicap.

AutRE hyPOthèSE POuR lE RôlE DES AntI-AQP4Alors que le rôle de l’anticorps an-

ti-AQP4 semble majeur dans la ge-nèse des lésions astrocytaires dans la NMO, plusieurs éléments lais-sent à penser qu’il n’est probable-ment pas à l’origine du mécanisme inflammatoire dans la NMO.

D’une part, l’AQP4 est présente dans de nombreuses structures autres que le SNC. Dans ces tissus (rétine, rein, estomac, muscle, poumon…), aucune lésion ni dépôt d’anticorps ne sont retrouvés. Deuxièmement, cet anticorps n’est pas retrouvé chez tous les patients, avec notamment 30 à 50 % de séronégatifs selon les études. Troisièmement, dans les lésions anatomopathologiques de NMO, les anticorps retrouvés dans les régions périvasculaires sont principalement d’isotype IgM alors que le NMO-IgG est une IgG1. Des dépôts d’IgG ne sont retrouvés qu’en faible quantité dans les lésions et les IgM sériques existent mais à des titres faibles, avec moins de sensibi-lité et spécificité.

1. Diminution de l’expression de l’AQP4/GFAP avec

un œdème astrocytaire traduisant une sou�rance

astrocytaire

4. Lésion axonales et mort neuronale

3. Inflammation et extension des zones démyélinisées

2. Début de la démyélinisation en présence de complément

figure 2 - Mécanisme physiopathogé-

nique supposé chez les patients ayant

des anticorps anti-AQP4.

AQP4 : aquaporine-4 ; GFAP : glial fibrillary

acidic protein.


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Par conséquent, face au rôle sup-posé des anticorps anti-AQP4, l’hypothèse d’une réaction in-flammatoire première contre les antigènes de la myéline est une alternative intéressante. Elle pourrait entraîner par conta-mination épitopique une réaction immunitaire secondaire contre les astrocytes et générer ainsi des an-ticorps anti-AQP4. Notamment, de nombreuses études suggèrent un rôle majeur des Th17, popula-tion cellulaire distincte des Th1 et Th2, dans la SEP, la NMO et plu-sieurs modèles d’EAE. Ils sont ca-pables d’induire une rupture de la BHE, une apoptose oligodendro-cytaire par stress oxydatif et une hypoxie neuronale (26).

Dans le sang, les patients avec une démyélinisation optico-médul-laire ont un taux important de Th1, de LT cytotoxique et de Th17 qui pourrait jouer un rôle important en initiant la rupture de la BHE et l’inflammation (27). Les Th17 sécrètent de l’IL-17 qui est retrouvée en quantité impor-tante dans le LCR de ces patients où sa présence est corrélée posi-tivement, en association avec une élévation de l’IL-8, à la taille de la myélite (28). D’autres molécules inflammatoires comme l’IFN-γ, le G-CSF et le VEGF étaient aussi élevées, quel que soit le taux d’anti-corps anti-AQP4 chez les patients (29, 30). On peut ainsi suggérer que le niveau d’expression élevé d’IL-17 dans le LCR des patients NMO entraîne une expression lo-cale d’IL-8 et de G-CSF qui en re-tour recrute et active les granulo-cytes, représentant les principales cellules infiltrantes des lésions de NMO (31).

Au totAlAprès une inflammation première contre la myéline, les nombreux

anticorps générés pourraient mo-difier les caractéristiques physio-pathologiques de la réaction in-flammatoire initiale. Dans un tel scénario, la NMO représenterait une extrémité du spectre de la SEP.

VAlEuR PROnOStIQuE DE l’AntIcORPS AntI-AQP4

DAns lA nMoCompte tenu du rôle de l’anticorps anti-AQP4 mentionné plus haut, il est légitime de se demander si cet anticorps est à l’origine d’un han-dicap plus important.

Compte tenu du faible nombre de patients séropositifs inclus dans les études, l’analyse de son rôle prédictif dans l’apparition du han-dicap n’a pu être réalisée. En re-vanche, plusieurs études descrip-tives existent et se contredisent sur ce point.

• Dans une étude incluant 22 pa-tients NMO (dont 20 séropositifs) et 13 patients ayant une possible NMO débutante (dont 11 séropo-sitifs), des taux élevés d’anticorps anti-AQP4 sérique, coïncidaient avec une cécité complète ou une myélite étendue (32). Une autre étude japonaise, com-parant 14 patients NMO séroposi-tifs pour l’anticorps anti-AQP4 et 10 patients séronégatifs, retrouve dans le premier groupe plus de femmes, un taux de rechute plus important et une réponse moins bonne aux interférons bêta-1b (33). Une autre étude rétrospective incluant 6 patients NMO et 2 pa-tients avec une myélite longitudi-nale transverse extensive (MLTE) séropositive, a retrouvé un taux d’anticorps anti-AQP4 sérique plus élevé pendant les attaques

que pendant les rémissions (24). Dans cette même étude, il est noté que le taux de ces anticorps mon-tait progressivement avant une attaque et baissait avec leur traite-ment. Cependant, dans ces études, on notera une grande variabilité interindividuelle dans les taux d’anticorps, des périodes de forte ascension sans poussées ainsi que des taux faibles et des pous-sées. Par ailleurs, la décroissance notée après traitement de la poussée pouvait être due à l’uti-lisation d’immunosuppresseurs ciblant le lymphocyte B comme le rituximab, utilisé chez la moi-tié des patients dans l’étude de Jarius et collaborateurs par exemple.

• A contrario, plusieurs études n’ont pas mis en évidence de dif-férences cliniques majeures entre les patients séropositifs et séro-négatifs. Au contraire, dans la po-pulation caucasienne, il n’est pas retrouvé de différence entre ces deux groupes de patients (35) : la fréquence annualisée des re-chutes, la sémiologie des événe-ments démyélinisants optiques ou médullaires et le handicap évalué par l’EDSS étaient identiques.

• Enfin, une étude récente suggère qu’il faut différencier le rôle pro-nostique des anticorps anti-AQP4 sériques et intrathécaux, ce der-nier étant mieux corrélé à l’activité clinique de la NMO (3).

DAns les MyélItes extensIves ou névrItes optIques récIDIvAntesUne étude récente par le groupe de la Mayo Clinic a suggéré un rôle pronostique des anti-AQP4 après la survenue d’une MLTE dans l’ap-parition d’une NMO ou d’un nou-vel épisode médullaire (4). Parmi


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les neuf patients séropositifs pour les anti-AQP4 suivis pendant un an, quatre développèrent un nou-vel épisode de myélite transverse et un patient une névrite optique. Dans le même temps, aucun des 23 patients séronégatifs ne connut de nouvel épisode démyélinisant. La même année, une étude amé-ricaine rétrospective sur 45 mois a montré que, parmi 22 patients ayant eu une myélite partielle transverse aigue (MPTA), un seul était séropositif pour les anti-AQP4 (27). Ce patient fut le seul, pendant la durée du suivi, à déve-lopper une NMO. Cette donnée suggère que les MPTA et les MLTE constituent deux entités nosolo-giques distinctes. Le risque d’évo-lution vers une NMO est donc plus important en cas de MLTE qu’en cas de MPTA.

Deux études prospectives menées par les équipes de Matiello (38) et de Seze (39) ont comparé le pro-fil évolutif des patients atteints de névrites optiques récidivantes d’après leur statut pour les anti-corps anti-AQP4. Au cours du sui-vi, 50 % des patients séropositifs contre 6 à 10 % des patients séro-négatifs ont développé une myé-lite transverse et remplissaient les critères de NMO. Par ailleurs, dans l’étude menée par Matiello, l’acui-té visuelle de l’œil atteint était inférieure à 20/200 chez tous les patients séropositifs, alors qu’une telle atteinte optique n’était re-trouvée que chez 65 % des patients séronégatifs. Ce concept a été étendu récem-ment aux névrites optiques mono-phasiques (donc non récidivantes) qui ont le même profil que celles des patients atteints de NMO (40).

Il semble donc que les patients ayant des formes monofocales (névrite optique ou MLTE isolée)

avec anticorps anti-AQP4 déve-loppent des atteintes sévères et ont un risque important d’évolu-tion vers une NMO. Ils constituent par là même un sous-groupe de patients considérés comme ayant une NMO incomplète et appar-tiennent ainsi au “spectre NMO”.

QuAnD DOSER lES AntIcORPS AntI-AQP4 ?Le dosage de ces anticorps s’effec-tue en routine dans le sang mais pas dans le LCR. Celui-ci doit se faire dès l’instant qu’un dia-gnostic de NMO est envisagé.

d Dans le cadre d’une NMO sus-pectée chez un patient ayant une atteinte bifocale (nerf optique et moelle épinière de façon simulta-née ou non), l’anticorps anti-AQP4 permet au patient de remplir les critères diagnostiques récents.

d Chez un patient ayant une atteinte bifocale et remplissant déjà les critères de NMO (ab-sence de critères de Paty à l’IRM cérébrale initiale et MLTE), le do-sage de cet anticorps a un intérêt finalement assez comparable à ce-lui de la PL dans la SEP. Il permet,

compte tenu de sa spécificité, de conforter le diagnostic, sans modi-fier la décision de débuter un trai-tement. En revanche, compte tenu de sa valeur pronostique suggérée, sa présence devra rendre le clini-cien vigilant quant à l’évolution ultérieure de la pathologie et faire envisager une escalade thérapeu-tique rapide en cas de rechute.

d Chez les patients ayant des formes monofocales (NO ou MLTE isolée), récidivantes ou non, la présence de l’anticorps anti-AQP4 doit faire considérer ces patients comme appartenant au “spectre NMO” et ayant une NMO incom-plète ou débutante. Par là même, il doit conduire à l’instauration d’un traitement immunosuppresseur rapide en prévention secondaire de poussées ultérieures. Il apparaît même logique de considérer qu’il s’agit là de la meilleure situation pour traiter efficacement ces pa-tients, permettant ainsi de préser-ver le capital optique ou médullaire encore indemne de la maladie. Il existe un intérêt à répéter de façon espacée le dosage des anticorps an-ti-AQP4 chez des patients mono-focaux séronégatifs initialement, plusieurs cas dans notre expérience

À retenirL’anticorps NMO-IgG ou anti-AQP4 :

n 1. reconnaît un épitope conformationnel de l’AQP4 impliqué dans la for-

mation d’un réseau d’aquaporine à la surface des cellules, nommé square

array ;

n 2. constitue un marqueur de la NMO, sa spécificité étant proche de 100 % ;

sa présence chez des patients avec atteinte monofocale (myélite ou névrite

optique isolée, récidivante ou non) signifie qu’ils ont une NMO débutante ;

n 3. a une valeur pronostique qui reste à définir, son taux dans le LCR sem-

blant mieux corrélé au handicap que dans le sérum ;

n 4. justifie de débuter rapidement un traitement par immunosuppresseur en

prévention secondaire des rechutes.


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BiBliographie

et décrits dans la littérature pouvant se positiver 6 à 12 mois après le pre-mier épisode (41).

Enfin, bien que cet élément ne soit pas l’objet de cet article, il est important de noter que seuls les traitements immunosuppres-seurs sont utiles dans la NMO, les traitements immunomodulateurs de type interférons β semblant inefficace, voire délétères chez certains patients. Un résumé des

traitements actuels et futurs dans la NMO a fait l’objet d’une revue récente de la littérature (42). n

correspondance

Dr nicolas collongues


Hopital de Hautepierre

avenue Molière - bp 49

67098 Strasbourg cedex

e-mail : nicolas.collongues

@chru-strasbourg.fr

Mots-clés : Sclérose en plaques,

neuromyélite optique, nMO,

Biomarqueurs,

Anticorps nMO-IgG,

Aquaporine-4,

complément, Inflammation,

Astrocytes,

Oligodendrocytes,

Myéline, lcR, Sang,

Encéphalomyélite

autoimmune expérimentale


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Le spectre thérapeutique de la sclérose en plaques (SEP) s’est considérable-

ment élargi ces dernières années. Les stratégies de mise en place et de changements de traitements, à un moment donné, chez un pa-tient donné, requièrent de pouvoir anticiper et prédire l’évolution de la maladie, le risque d’aggravation rapide mais aussi la réponse aux différents traitements proposés. Or cette maladie reste à ce jour très hétérogène, que ce soit dans son mode de présentation cli-nique, immunopathologique, que dans son évolution ou la réponse aux traitements. Les stratégies diagnostiques et thérapeutiques nécessitent donc des marqueurs cliniques, d’imagerie et biolo-giques.

L’existence de biomarqueurs per-met déjà et permettrait ainsi :• d’identifier de manière précoce et certaine les patients présentant un début de SEP ;• mais aussi de déterminer le pro-cessus immunopathologique pré-dominant chez chaque individu à

* Service de Neurologie, CHU de Nantes

un moment donné de sa maladie ;• d’indiquer le meilleur traitement à lui proposer ;• et enfin d’identifier de manière précoce une mauvaise réponse au traitement.

LES bIOmaRquEuRS cOnnuS Et utILISéS (Tab. 1)

A visée diAgnostique

❚ diagnostic positif : la synthèse intra-thécale d’immunoglobulinesOn sait actuellement que plus de 90 % des patients atteints de SEP présentent une synthèse d’im-munoglobulines dans le liquide céphalorachidien (LCR). Ces im-munoglobulines sont oligoclo-nales, et impliquent surtout les isotypes IgG1 et IgG3 (1, 2). La spé-cificité antigénique de ces bandes

oligoclonales reste encore à défi-nir. La synthèse intrathécale d’immu-noglobulines est également une aide importante afin de détermi-ner le risque des patients ayant présenté un syndrome clinique-ment isolé (SCI) d’évoluer vers une SEP cliniquement définie (SEP-CD). Dans une étude récente, un groupe de 415 individus ayant présenté un SCI a été suivi (3). Soixante et un pour cent des patients SCI pré-sentaient des bandes oligoclonales initialement. La présence de ces bandes double le risque de pré-senter une seconde poussée sur une durée moyenne de suivi de 50 mois. A noter que la contribu-tion prédictive des immunoglobu-lines oligoclonales dans le LCR est plus importante chez les patients ayant une IRM ne remplissant pas les critères de Barkhoff.


3 Place des biomarqueurs dans la sclérose en plaques

Marqueurs actuels et perspectivesn Des efforts intenses sont actuellement faits pour identifier des marqueurs pronostiques et

diagnostiques de la SEP. L’objectif est de diagnostiquer de manière précoce un début de SEP,

d’évaluer le processus immunopathologique de chaque individu à un moment donné de sa

maladie, de proposer le traitement le mieux adapté et d’identifier une mauvaise réponse au

traitement.� laure Michel*

tableau 1 - Les biomarqueurs connus.

Diagnostiques De réponse au traitement

igs oligoclonales lcr(Diagnostic positif ± pronostique)

anticorps anti ntZ

acs anti-nMo (Diagnostic différentiel) anticorps neutralisants


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❚ diagnostic différentiel : les anticorps anti-aquaporine 4 (cf. article de N. Collongues)La neuromyélite optique de Devic est une maladie inflammatoire sé-vère et démyélinisante impliquant de manière relativement sélective les nerfs optiques et la moelle épi-nière. Cette maladie se distingue de la SEP par sa sévérité d’évolu-tion mais aussi par une réponse aux traitements différente. Diagnos-tiquer cette maladie précocement est donc important car permet une prise en charge thérapeutique pré-coce et spécifique. Il y a maintenant une dizaine d’années, des anticorps spécifiques furent retrouvés chez 73 % des patients atteints de NMO définie, et chez 46 % de patients à haut risque de développer une NMO. La cible antigénique de ces anticorps est l’aquaporine 4, un canal à eau localisé au niveau des pieds astrocytaires au niveau de la barrière hématoméningée (BHM) (4). Dans cette étude de 2004, ces anticorps ont une sensibilité de 73 % et une spécificité de 91 % dans le diagnostic de NMO. Depuis, la sensibilité de ces an-ticorps a été revue à la baisse et ,dans les études plus récentes, les patients ayant une NMO ont des anticorps anti-aquaporine 4 pré-sents dans 54 % des cas (5).

BiomArqueurs de réponse Aux trAitements

❚ réponse aux interférons bêta (voir article de E. Lepage)Les interférons bêta restent ac-tuellement un traitement de pre-mière intention fréquemment prescrit dans la SEP. Cependant l’efficacité de ces traitements reste limitée. A ce jour, il n’existe aucun consen-sus permettant de définir un pa-tient non répondeur. Il serait pourtant déterminant de pou-

voir identifier précocement les patients non répondeurs afin de réaliser un switch thérapeutique précoce. Cependant, les critères utilisés afin de juger de la mau-vaise efficacité d’un traitement sont essentiellement cliniques et radiologiques.

Ainsi, plusieurs études suggèrent que l’apparition de nouvelles lé-sions IRM entre 6 et 24 mois de traitement est prédictif d’une mauvaise réponse au traitement (6). Sur le plan biologique, diffé-rents types de biomarqueurs ont pu être identifiés, basés sur la me-sure des taux d’anticorps neutra-lisants, mais aussi sur des taux de cytokines ou de chemokines. Ce-pendant, à ce jour, seuls l’activité biologique de l’IFNb et le dosage des anticorps neutralisants ont prouvé une utilité clinique.

❚ réponse au natalizumabLe natalizumab, anticorps mono-clonal dirigé contre l’alpha 4 inté-grine, est un traitement reconnu de la SEP de forme rémittente. Dans l’étude initiale AFFIRM, la présence d’anticorps persistants anti-natalizumab était retrouvée chez 6 % des patients et était as-socié à une augmentation des ef-fets secondaires mais également avec une diminution d’efficacité du traitement (7). Ainsi, pour les patients présentant des réactions à la perfusion fréquentes ou une diminution de l’efficacité avec réapparition de poussées, il est recommandé de doser les anti-corps anti-natalizumab (au moins 6 mois après le début du traite-ment), à deux moments séparés de 3 mois. En cas de positivité des deux dosages, le traitement doit alors être arrêté (8). Une étude française multicen-trique coordonnée par le Pr Bras-sat (CHU de Toulouse) est actuel-

lement menée afin de découvrir des gènes et leur modification d’expression associés à la réponse thérapeutique au natalizumab (Etude Bionat).

LES bIOmaRquEuRS En cOuRS DE DévELOPPEmEnt (Tab. 2)

BiomArqueurs dysimmunitAires

❚ Les autoanticorps et les lymphocytes BMis à part leur rôle bien connu de biomarqueurs diagnostiques, les anticorps et les cellules qui les sécrètent peuvent également présenter un intérêt en tant que déterminants pronostiques et de progression. Ainsi des efforts considérables ont été faits afin d’identifier des prédicteurs posi-tifs de l’évolution d’un SCI en SEP-CD, mais également afin de prédire l’apparition de poussées ou l’évo-lution en forme progressive.

• Les autoanticorps dirigés contre des protéines de la myéline Plusieurs antigènes du système nerveux central (SNC) incluant la MBP (Myelin Basic Protein), la PLP (Proteo Lipid Protein), la MAG (Myelin Associated Glycoprotein), et plusieurs autres ont été décrits comme cible d’auto-anticorps dans la SEP, mais leur rôle reste cepen-dant relativement obscur.

Un antigène a pourtant fait l’ob-jet de nombreuses recherches : la MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein). En effet, cette pro-téine est exclusivement exprimée dans le SNC sur la surface externe de la gaine de myéline et présente un domaine facilement acces-sible aux auto-anticorps. La MOG


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représente également la cible principale des auto-anticorps dans l’encéphalomyélite auto-im-mune expérimentale (EAE). Ces données ont été à l’origine de très nombreuses études sur les auto-anticorps anti-MOG dans la SEP (9). Les résultats restent actuelle-ment très controversés, avec des fréquences allant de 0 à 80 % chez les patients et de 0 à 60% chez les témoins. Ces différences sont en grande partie dues à des méthodes de détection très différentes.

Malgré l’implication discutée dans la physiopathologie de la maladie de ces auto-anticorps, ils peuvent cependant présenter un certain intérêt pour évaluer le risque de SEP chez un patient ayant pré-senté un SCI. En effet, plusieurs études ont ainsi montré que la pré-sence, dans le sérum de patients ayant présenté un SCI, d’IgM anti-MOG ou anti-MBP était corrélée au risque de développer la maladie (10). Cependant, ces résultats res-tent très controversés (11, 12), et de nouvelles études sont nécessaires afin de valider le statut pronostic de ces anticorps.

• Les autoanticorps dirigés contre les lipides et les glycopeptides de la myélineLe galactocérébroside est un lipide de la myéline représentant 32 % des lipides de la myéline du SNC. Une étude publiée en 2005 a iden-tifié de manière spécifique des an-ticorps dirigés contre le galactocé-rébroside (GalC) chez des patients souffrant de SEP rémittente. Ces anticorps n’ont pas été retrouvés chez des témoins sains ou des pa-tients ayant présenté un SCI (13). Les anticorps anti-GalC pour-raient donc être un biomarqueur intéressant dans le monitoring des patients SCI afin de détecter la conversion en SEP-CD.

La même année, des IgM recon-naissant des lipides de la myéline, particulièrement la phosphatidyl-choline, ont été retrouvées dans le LCR de patients (14). Les patients affichant ces anticorps présen-taient une évolution plus agressive que ceux sans anticorps. La pré-sence de ces anticorps dans le LCR pourrait donc être un facteur pré-dictif intéressant d’une évolution plus sévère de la SEP.

• Les anticorps dirigés contre les antigènes axonauxL’étendue des lésions axonales peut être évaluée par le relargage de protéines du cytosquelette (cf. partie “biomarqueurs d’atteinte axonale”). Une corrélation entre l’évolution vers la progression et des réponses humorales contre des antigènes axonaux et neuro-naux a été suggérée par plusieurs études. Des taux augmentés d’an-ticorps anti-NF-L (Neurofilament Light) ont ainsi été retrouvés dans les formes progressives de SEP ayant une bonne corrélation avec

le handicap et l’atrophie cérébrale (15, 16).

• Les anticorps associés aux processus de rémyélinisation La protéine Nogo-A est un inhibi-teur de croissance axonale qui est normalement exprimée par les oli-godendrocytes. Il est maintenant bien connu que dans le système nerveux central, contrairement au système nerveux périphérique, la capacité de régénération axo-nale est extrêmement réduite. A ce jour, Nogo-A est considéré comme le plus puissant inhibiteur de croissance axonale (17). Ainsi, le rôle protecteur et régénératif des anticorps anti-Nogo-A a été en premier démontré dans l’EAE : dans cette étude, Karnezis et al. ont montré que l’immunisation contre Nogo-A protège les souris de la démyélinisation induite par la MOG 35-55 (18). Chez l’homme, une étude a retrouvé des IgM anti-Nogo-A sériques de manière significativement plus élevée dans la SEP (en particulier les formes

tableau 2 - Les biomarqueurs en développement.

biomarqueurs Intérêt

dysimmunitaires

- les autoanticorps/lb conversion Sep-cD/sévérité/ progression

- les molécules d’adhésion activité

- le taux d’ostéopontine activité

- les taux de cytokines pro- inflammatoires

activité

de dé- et remyélinisation

- Mbp dans le lcr activité

- Facteurs neurotrophiques activité/progression (bDnF)

de stress oxydatif progression

de neurodégénérescence

- les neurofilaments progression/activité

- la protéine tau conversion Sep-cD/activité

- le naa progression/activité

d’activation gliale

- gFap progression

- S100b activité

Les mirnAs Diagnostique/activité


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rémittentes) mais aussi dans des maladies neurologiques non dégé-nératives (19).

• Les lymphocytes BChez les patients atteints de SEP rémittente, des Lymphocytes B (LB) matures CD19+CD138+ et des plasmablastes ont été retrouvés dans le LCR (20, 21). Cette accu-mulation de cellules B apparaît corrélée dans ces études avec l’ac-tivité inflammatoire à l’IRM.

❚ Les molécules d’adhésionLes molécules d’adhésion et leurs récepteurs permettent aux cel-lules activées d’entrer dans les or-ganes cibles. Ainsi les cellules T ac-tivées quittent la circulation pour entrer dans le parenchyme céré-bral par l’intermédiaire de molé-cules de surface (VLA4 et LFA1) se liant à leurs récepteurs (VCAM et ICAM). L’expression d’ICAM so-luble (Intercellular Adhesion Mo-lecules) dans le LCR des patients SEP a été largement étudiée. Plusieurs études ont ainsi retrou-vé une corrélation entre les taux d’ICAM1 dans le LCR et l’activité clinique et d’imagerie (22). De même les taux de VCAM soluble augmentent sous traitement par IFN bêta et semblent corrélés avec une réduction de l’activité IRM en bloquant la fixation des lympho-cytes T aux cellules endothéliales (23). L’expression de VLA4 et de LFA1 sur les lymphocytes T san-guins paraît aussi corrélée avec l’activité de la maladie (24).

❚ Les taux d’ostéopontineLes taux sériques et intrathé-caux d’ostéopontine, molécule régulatrice de la remyélinisation produite par les macrophages, tendent à être plus élevés chez les patients présentant une maladie active, mais sans corrélation avec le handicap (25-27). Cependant,

cette élévation est retrouvée éga-lement de manière non spécifique dans d’autres maladies.

Les mirnAsLa découverte récente des micros-RNAs (miRNAs), qui a valu le prix Nobel à Andrew Fire et Craig Mel-lo en 2006, a dévoilé un nouveau niveau de régulation génique. En effet, les miRNAs se lient à des sé-quences cibles spécifiques sur l’ARN messager (ARNm), entraînant une inhibition de la translation ou une dégradation de l’ARNm. Approxi-mativement, 1 000 miRNAs ont été identifiés chez l’homme.

Des études récentes suggèrent un rôle important des miRNAs dans la pathogénie de la SEP : ainsi, les lésions actives et inactives présen-tent des profils de miRNAs dis-tincts (28). Certains des miRNAs surrégulés dans les lésions actives ciblent spécifiquement l’expres-sion de CD47. Cette molécule ubi-quitaire est principalement impli-quée dans la reconnaissance du soi et la protection cellulaire contre la phagocytose. Cette protéine régu-latrice serait donc inhibée dans les lésions de SEP (29).

Plusieurs études se sont intéres-sées également aux profils san-guins des miRNAs dans la SEP. Dans ces études, des profils diffé-rents de miRNAs ont été identifiés entre les patients et les témoins (30-32). Deux de ces études ont également retrouvé un lien entre la quantité de miRNA 326 et la présence de poussées. Cette observation est assez curieuse, on sait en effet que le miRNA-326 régule la différen-tiation des cellules Th17 chez la souris, cellules probablement im-pliquées dans la physiopathologie de la maladie. Les altérations des profils de

miRNAs dans le sang ou d’autres fluides corporels pourraient dans l’avenir permettre de prédire l’évo-lution de la maladie, mais égale-ment une réponse thérapeutique. Certaines de ces molécules pour-raient également représenter une cible thérapeutique prometteuse dans la SEP.

Les BiomArqueurs de démyéLinisAtion et de remyéLinisAtionDes taux élevés de MBP dans le LCR présentent une bonne corrélation avec les lésions aiguës de la myéline dans le SNC. Ces fortes concentra-tions ne sont pas spécifiques de la SEP et peuvent aussi être détectées dans d’autres affections neurolo-giques (ischémies, infections) (33). Cependant, la concentration de MBP dans le LCR est particulière-ment élevée durant les poussées de SEP (34). La quantification de MBP reste malgré cela, à ce jour, difficile et non standardisée.

Lors de lésions inflammatoires, les cellules du système immuni-taire relarguent des facteurs neu-rotrophiques stimulant la remyé-linisation. Au sein des différents marqueurs de remyélinisation, plusieurs études se sont intéres-sées à N-CAM (Neuronal Cell Adhesion Molecule), et aux fac-teurs de croissance comme CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor), BDNF (Brain-Derived Neurotro-phic Factor) et NT-3 (Neurotro-phin 3).

Dans la SEP, les taux de N-CAM et de CNTF dans le LCR sont aug-mentés suite aux poussées (35), et de manière intéressante, le taux de N-CAM dans le LCR reste élevé de manière prolongée après la pous-sée, suggérant le rôle possible de cette molécule dans les proces-sus de remyélinisation. Des taux


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réduits de BDNF ont, eux, plutôt été associés à la progression de la maladie (36). Ces biomarqueurs de remyélinisation semblent donc être des pistes intéressantes per-mettant de mieux appréhender l’hétérogénéité de la maladie.

Les BiomArqueurs de stress oxydAtifLe stress oxydatif contribue pro-bablement aux phénomènes dégé-nératifs observés dans la SEP. L’oxyde d’azote (NO) et ses méta-bolites (nitrate et nitrite) sont aug-mentés dans le LCR et le sérum de patients présentant des maladies inflammatoires neurologiques dont la SEP (37). Ces produits de dégradation n’ont d’ailleurs pas été mis en évidence dans le LCR des patients SCI (38). Une autre étude a, elle, retrouvé une association entre des taux élevés de NO dans le LCR et une progression clinique et IRM à 3 ans de suivi (39).Ces biomarqueurs du stress oxy-datif représentent une cible par-ticulièrement intéressante dans le cadre du développement de nouvelles stratégies thérapeu-tiques.

Les BiomArqueurs d’Atteinte AxonALeL’atteinte axonale dans la SEP commence précocement, et re-présente un élément déterminant dans le développement du handi-cap. Le développement de biomar-queurs de dégénérescence axonale pourrait ainsi permettre d’amélio-rer notre capacité à prédire l’évo-lution neurologique des patients atteints de SEP et à adapter les traitements.

❚ Les neurofilamentsLes neurofilaments sont l’une des protéines structurales majeures des neurones et des axones. Ils ont pu être détectés essentiellement

dans le LCR mais aussi le sang des patients atteints de SEP, et font l’objet d’intenses investigations en tant que marqueur pronostique possible de l’évolution de la mala-die (40). Il existe différentes sous-unités au sein des neurofilaments, et c’est la NF-L (Neurofilament-Light) qui a fait l’objet de nombreuses études. En effet, cette protéine a été me-surée à plusieurs reprises dans le LCR de patients SEP, avec une augmentation dans la SEP mais également une association aux poussées (41, 42). De plus, récem-ment, Salzer et al. ont démontré que les patients présentant des taux élevés de NF-L dans le LCR au début de la maladie convertis-saient plus vite en forme SP que les autres (43). Toutes ces données semblent donc confirmer l’intérêt du dosage des sous-unités des neurofilaments afin d’évaluer chez un patient le pronostic à long terme.

❚ La protéine tau Elle est principalement localisée dans les neurones. Cette protéine est impliquée dans la stabilisation et l’assemblage des microtubules axonaux. Des concentrations augmentées de protéine Tau ont été retrouvées chez des patients atteints de SEP rémittente en comparaison à des patients souffrant d’autres mala-dies neurologiques. De plus, les concentrations de cette protéine apparaissent corrélées positive-ment avec la présence de lésions actives à l’IRM et la durée de la maladie. En 2006, Brettschneider et al. ont démontré que la com-binaison de taux élevés de Neu-rofilament-H et de protéine Tau apparaît plus spécifique que les modifications IRM pour prédire la conversion des SCI en SEP-CD (44).

❚ L’acide n-acétyl aspartique (nAA) Le NAA est un marqueur spéci-fique des neurones. Une étude pu-bliée en 2007 s’est intéressée aux concentrations de NAA dans le LCR de 46 patients atteints de SEP et de 12 patients souffrant d’autres maladies neurologiques (45). Une corrélation significative a pu être mise en évidence entre les taux de NAA dans le LCR et le score EDSS, mais également la charge lésion-nelle en T2. Cependant, aucune différence n’a été retrouvée entre les patients SEP et les patients at-teints d’autres maladies neurolo-giques. Cette étude suggère que le dosage de NAA dans le LCR pour-rait être un marqueur de sévérité intéressant ; les résultats doivent cependant être confirmés dans une plus grande cohorte.

D’autres protéines ont été étudiées dans la SEP (APP, protéine 14-3-3, 24 S hydroxycholestérol) mais leur intérêt en tant que marqueur d’at-teinte axonale dans cette maladie reste l’objet de controverses

❚ en résuméLa recherche de biomarqueurs d’atteinte axonale a donné des résultats prometteurs, mais des études prospectives de cohortes de patients plus importantes sont encore nécessaires.

Les BiomArqueurs d’ActivAtion gLiALeL’activation des cellules gliales est un phénomène relativement pré-coce dans le processus physiopa-thologique de la SEP.

• S100b est une protéine expri-mée essentiellement par les as-trocytes, qui possède des rôles neurotrophiques. Une augmenta-tion significative de cette protéine a été retrouvée dans le LCR des


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patients SEP, spécialement durant les poussées (46). Aucun lien avec les différents sous-groupes de pa-tients n’a pu cependant être iden-tifié (47).

• Une deuxième protéine, expri-mée par les astrocytes, GFAP, a été retrouvée particulièrement aug-mentée dans le LCR des patients présentant un handicap important (41). GFAP pourrait ainsi servir de biomarqueur de progression, re-flétant ainsi le degré d’astrogliose.

cOncLuSIOnS Et PERSPEctIvESDes efforts intenses sont actuelle-ment faits dans le domaine de la recherche pour identifier de nou-veaux marqueurs pronostiques et diagnostiques de la SEP. Même si de réels progrès ont été réalisés, aucun des biomarqueurs en déve-loppement, à ce jour, ne remplit les critères nécessaires permet-tant leur utilisation en routine. Les raisons sont essentiellement méthodologiques : cohortes de pe-tite taille, suivi trop court, proto-coles de prélèvement et de dosage non standardisés.

Dans ce cadre-là, un groupe d’ex-perts internationaux a publié en 2011 un consensus concernant l’étude des biomarqueurs, afin que, dans l’avenir, les prélèvements soient standardisés (48) (www.bioms.eu) et puissent être regrou-pés. n

correspondance

Dr laure Michel


cHu de nantes

bd Jacques Monod

44800 Saint-Herblin

e-mail : [email protected]

Les points fortsn Des efforts intensifs sont faits dans le domaine de la recherche pour identi-

fier de nouveaux biomarqueurs dans la SEP.

n La recherche dans ce domaine nécessite une standardisation des proto-

coles de prélèvement et de conservation des échantillons, afin de pouvoir

regrouper les études et les comparer.

n Les biomarqueurs en développement sont nombreux et prometteurs. Ils

permettront, dans un futur proche, de prédire l’évolution de la maladie et la

réponse aux différents traitements.

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mots-clés : Sclérose en plaques,

biomarqueurs, Diagnostic,

neuromyélite optique, myéline,

Synthèse intra-thécale, bandes

oligoclonales, anticorps anti-

aquaporine, Interférons,

natalizumab, auto-anticorps,

mOG, Galactocérébroside,

Phosphatidylcholine,

Démyélinisation , Rémyélinisation,

nogo-a, molécules d’adhésion,

Ostéopontine, micros-Rnas, mbP,

Facteurs de croissance, Stress

oxydatif, nO, neurofilaments, tau,

acide n-acétyl aspartique,

astrocytes


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DéfInItIOnSDans cet article, un biomarqueur est un marqueur biologique obte-nu par une prise de sang. Nous ne prendrons donc pas en compte les informations obtenues sur l’IRM, souvent inclus dans le chapeau des biomarqueurs. Les PBMC sont les cellules blanches mononuclées, telles que les lymphocytes et les monocytes.

Etat DE la quEStIOn

L’escaLade thérapeutiqueLa stratégie thérapeutique utilisée actuellement dans la SEP répond au principe de l’escalade. Les trai-tements de première intention, interférons et copolymère, sont utilisables dès le diagnostic de la maladie posé. En cas de perte d’ef-ficacité, il est possible d’introduire un traitement de seconde inten-tion. Trois ont actuellement une AMM, par ordre chronologique, Elsep® (mitoxantrone), Tysabri® (natalizumab) et Gilenya® (fingo-limod). Cette escalade thérapeu-tique s’explique par la perception

*Service de Neurologie, Hôpital Purpan, CHU de Toulouse

actuelle par les agences du mé-dicament du rapport bénéfice/risque de chaque molécule. Il est intéressant de noter que cette per-ception varie d’une agence à l’autre (FDA ou EMEA) et ne repose pas toujours sur les données issues des essais pivots. Il est donc évi-dent que les critères d’utilisation de nos médicaments reposent sur un choix qui n’est pas que scien-tifique, incluant des notions plus culturelles.

Le rapport bénéfice/risque prend en compte l’efficacité (bien sûr) de chaque molécule. Toutes les molécules de seconde intention n’ont pas bénéficié d’un essai thé-rapeutique en têté à tête contre les molécules de première intention, mais il est communément admis qu’elles sont plus efficaces. Toutefois, elles exposent à des risques d’effets secondaires graves qui ne semblent pas exister avec les molécules de première in-tention. Par exemple, la mi-toxantrone expose à des risques de leucémies, stérilité ou cardio-myopathies, le natalizumab à la leucoencéphalopathie multifo-clale progressive, le fingolimod à

une recrudescence d’infections notamment de la famille herpès. Cette augmentation des risques n’est donc acceptable que parce qu’il est démontré que les risques de handicap liés à la SEP (après échec des traitements de première intention) sont plus importants.

Le bénéfice thérapeutique : vers La médecine personnaLiséeLa médecine personnalisée est un enjeu majeur pour le futur. Il s’agit de pouvoir prédire le plus précisé-ment possible l’efficacité d’un mé-dicament pour le patient que l’on a en face de soi à la consultation.

Actuellement, nous ne connais-sons que l’efficacité d’un traite-ment sur le groupe des patients inclus dans les essais pivots. Il est par exemple partiellement faux de dire à un patient qui va être traité par interféron que l’efficacité chez lui sera de 30 % de réduction du nombre de poussées. En effet, 30 % c’est l’effet pour les 500 patients de l’essai pivot. Une moyenne donc, mais l’effet pour un patient n’est pas prédictible, celui-ci peut être bon répondeur et être par exemple

4 Biomarqueurs et traitements de la sclérose en plaques

pharmacogénétique : l’exemple de la cohorte bionatn Imaginons un futur proche où, avant de prescrire un traitement de la SEP, nous disposions

d’informations obtenues avec une prise de sang qui nous permettrait de rationaliser le choix de

la molécule ayant le plus de chance de convenir à un patient. Si, dans la SEP, il est vrai que time

is brain (dont la traduction pourrait être “toute perte de temps est délétère pour le cerveau”),

alors les biomarqueurs devraient nous permettre de mieux traiter nos patients. � David brassat*


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libre de toute poussée sur une lon-gue période ou, à l’inverse, être non répondeur et ne pas diminuer le nombre de poussées.

La médecine personnalisée existe toutefois, il suffit d’essayer le médicament et de voir ce qui se passe. Après 2 ans de traitement par interféron, on peut détermi-ner pour chaque individu l’effica-cité du médicament. Mais rappe-lez-vous, time is brain, et si l’on se rend compte que le patient est non répondeur, eh bien on a certaine-ment perdu 2 ans.

D’où le concept de médecine per-sonnalisée qui inclut les données pour une personne, mais aussi la notion de prédiction. La médecine personnalisée du futur nous per-mettra de choisir de façon ration-nelle le meilleur traitement pour un patient avant la mise en route du traitement. Je fais partie de ceux qui pensent que ce n’est pas de la science-fiction. La preuve ? Le traitement par an-tivitanime K (coumadine). Deux gènes ont clairement démontré que certains de leurs variants ai-dent à prédire la meilleure dose d’AVK à introduire pour obtenir un INR thérapeutique 15 jours après le début de traitement. La dose peut varier donc de 1 à 6. Cette in-formation est facilement utilisable par le praticien, même le plus béo-tien en terme de génétique, grâce à un site web facile d’utilisation. Cette approche a reçu l’aval de la FDA qui recommande maintenant de faire le test génétique (une prise de sang) avant d’introduire la cou-madine (Fig. 1).

Le risque des médicamentsLe risque est intimement lié à la thérapeutique et à l’innova-tion. Quelques exemple pour s’en convaincre : pour traiter la variole,

les Anglais ont prélevé du pus chez des patients atteints et l’ont réin-jecté à des personnes saines (1). On imagine un comité d’éthique actuel voyant arriver cet essai thé-rapeutique… L’aspirine dans les essais pivot démontrant l’efficacité d’un traitement chronique dans la prévention secondaire de l’infarc-tus est tout de même responsable d’un décès sur 10 000 patients du fait d’une hémorragie digestive haute (2).

Parler du risque d’un médicament ne se conçoit que si l’on regarde le risque de la pathologie pour laquelle le médicament est intro-duit (aucun effet secondaire grave ne devrait être présent pour une thérapeutique type coupe-faim), mais aussi en remettant ce risque en perspective des risques que l’on court dans la vie de tous les jours. Qui connaît le risque de dévelop-per un cancer du poumon du fu-meur chez un homme ? Réponse : 1/5 (3). Qui connaît les risques d’accident de la voie publique en

France ? En 2010, 6,4 personnes sur 1 000 ont subi un accident de la route, et 6,4/100 000 sont décé-dés. La mortalité par 2 roues est de 0,5/1 000 en 2009 (4).

De l’intérêt des biomarqueurs : comme il fallait s’en douter, nous ne sommes pas égaux face au risque des médicaments. Par exemple les porteur de l’allèle HLA DRB5107 ont un risque (odds ratio pour être précis, c’est sensiblement différent pour un statisticien) de dévelop-per un syndrome de Steven John-son de 1 000 lorsqu’ils prennent de la carbamazépine. Ce dernier exemple nous permet de mieux comprendre comment un biomarqueur pourrait nous ai-der à prévenir le risque.

De l’intérêt des phases IV : il n’est pas nécessaire d’être statisti-cien pour comprendre que les es-sais de phase III, qui actuellement comprennent 2 à 3 000 patients, permettent de détecter un risque dont la fréquence est de 1/3 000 au

figure 1 - le site web permettant d’utiliser facilement des données génétique pour

calculer la dose de Coumadine (warfarine) à utiliser chez un patient pour obtenir un

InR thérapeutique.


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maximum. Mais cela peut s’avérer insuffisant : par exemple le risque de Guillain-Barré des vaccins, bien connu et tellement médiatisé, qui se situe aux alentours de 1/100 000, ne serait pas détecté. Il faut donc suivre un nombre beaucoup plus important de patients pour détec-ter des effets secondaires que l’on qualifiera de rares. Ce suivi, pour être précis, doit être prospectif et exhaustif. En cela, le natalizumab est une molécule unique puisqu’il s’agit dans le domaine de la SEP et bien au-delà, de la première molé-cule pour laquelle un plan de ges-tion des risques international a

utilisable actuellement, ce n’est pas pour autant de la science-fic-tion, notamment pour le neuro-logue qui pourrait déjà les utiliser (AVK, carbamazépine…).

la COhORtE BIOnat : BIOmaRquEuR Du tRaItEmEnt paR natalIzumaB

La méthodoLogieIl s’agit d’une étude prospective multicentrique de phase IV obser-vationnelle visant à suivre de façon prospective plus de 1 000 patients

Au jour de l’écriture de cet article, 4 patients avaient développé une LEMP dont 1 avant les 2 ans de traitement et 3 après. Ces patients ont donc tous eu des échantillons biologiques qui précèdent le dia-gnostic de LEMP, ce qui en fait un matériel unique au monde pour pouvoir essayer de prédire, à l’aide de données biologiques, les pa-tients les plus à risques.

Les études en cours

❚recherche d’une susceptibilité génétique à la réponse thérapeutique : pharmacogénétiqueUn tour du génome en association devrait être réalisé en 2012 sur les 1 200 patients qui auront tous au moins 2 ans de suivi. Les patients seront classés en répondeurs et non-répondeurs sur la base de données cliniques et radiolo-giques. Les données génétiques pourraient aider à différencier les répondeurs des non-répondeurs

❚recherche d’une signature d’expression de gènes associés avec la réponse au traitementL’expression des gènes est une donnée biologique extrêmement adaptative. Ainsi, la signature d’ex-pression permet d’avoir une idée des mécanismes intimes d’une ma-ladie au moment du prélèvement. Nous effectuerons, en 2012, une nouvelle analyse de cette signa-tures avec une technique récente de séquençage de l’ARN, après l’échec d’une première tentative à l’aide de puce ARN qui s’est avérée trop peu sensible pour montrer des différences entre répondeurs et non-répondeurs

❚recherche de marqueurs de surfaces prédictives de la réponseLa cible du natalizumab est une mo-lécule d’adhésion appelée CD49. Les

Les biomarqueurs sanguins de la SEP permettraient de rationnaliser le choix des traitements en déterminant les sous-groupes de patients chez lesquels ils sont le plus efficaces.

permis le suivi de quasiment tous les patients mondiaux. L’exhausti-vité des données est donc proche de la perfection. En dehors de ces plans de gestion de risque prééta-blis, c’est le réseau des centres de pharmacovigilance qui permet de dépister les effets secondaires in-connus.

concLusionLes biomarqueurs obtenus par prise de sang pourraient donner une information permettant de rationaliser les choix thérapeu-tiques, en permettant de définir un sous-groupe de patients pour les-quels une thérapeutique est plus efficace, mais aussi pour lesquels le risque d’effet secondaire grave est moins important. Leur rôle serait prédictif, avant la mise en route du traitement, ce qui permettrait de gagner du temps en allant plus rapidement au traitement le plus adapté. Si, dans le domaine de la SEP, aucun biomarqueur n’est

débutant un traitement par natali-zumab (NTZ). Chaque patient suivi acceptait que soient recueillies des données cliniques, radiologiques et biologiques sous la forme d’une col-lecte de PBMC, sérum, ADN, urine. Le financement provient d’un PHRC 2008 et de plusieurs appels d’offres de l’ARSEP. L’objectif principal est d’identifier des biomarquers sériques, ADN, ARN, associés avec la non-évo-lution des patients 2 ans après l’introduction du NTZ dans le traitement de la SEP. L’objectif se-condaire est de vérifier dans la po-pulation étudiée, que les résultats de l’essai pivot AFFIRM soient confirmés en terme d’efficacité.

résuLtats Les pLus pertinents1 254 patients ont été inclus de-puis juin 2007, dont certains vont bientôt arriver à 5 ans de suivi. Douze pour cent des patients ont arrêté le Tysabri® dans les 2 pre-mières années.


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variations du taux de CD49 après exposition des cellules in vitro au natalizumab pourraient permettre de prédire la réponse future à ce traitement. Ce travail est en cours. Il pourrait alors permettre de classer les patients à l’aide d’un marqueur biologique quantitatif, fiable et re-productible, amenant un plus à la définition de la réponse qui, sur les données cliniques et radiologiques, reste éminemment variable.

❚prédiction du risque de LempSur les échantillons biologiques prélevés jusqu‘à 4 ans avant le dia-gnostic de LEMP, nous sommes en train de rechercher des indices de prédiction, en comparant diffé-rentes techniques entre les 4 pa-tients qui ont développé la LEMP et des contrôles.

❚recherche de facteurs liés à l’hôte et responsables de la LempIci, à l’image de données publiées dans le cadre des encéphalites her-pétiques, nous recherchons par

des techniques du séquençage du génome des mutations mendé-liennes qui pourraient expliquer pourquoi certain patients déve-loppent une LEMP et d’autres non.

COnCluSIOnPar son importance, son caractère multicentrique et l’association de données cliniques/radiologiques à des prélèvements biologiques , la co-horte Bionat est unique. Elle permet de tester à grande échelle les tech-niques permettant de rechercher des biomarqueurs associés aux trai-tements. Cette cohorte possède des limites toutefois, comme le coût im-portant de ces techniques qui néces-sitent des financements supérieurs au million d’euros. Si ce travail abou-tit à un résultat positif, il permettra de déterminer un sous-groupe de patients ayant le meilleur rapport bénéfice/risque pour le traitement par natalizumab. Un pas vers la médecine personna-lisée… n

Correspondance

pr David brassat


pôle des neurosciences

Hôpital purpan • cHu de toulouse

place du Dr baylac • 31059 toulouse

e-mail : [email protected]

mots-clés : Sclérose en plaques,

Biomarqueurs, traitement, Escalade

thérapeutique, natalizumab,

leucoencéphalopathie multifoclale

progressive, lEmp, tolérance,

Génétique, pharmacogénétique,

Cohorte Bionat

1. Darmon p. la variole, les nobles et les princes. edition complexe, 1989.2. Singh g. recent considrations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy). am J Med 1998 ; 105 (1b) : 31S-38S.3. institut canadien de la statistique. http://www.cancer.ca/canada-wide/about%20cancer/cancer%20statistics/~/media/ccS/canada%20wide/Files%20list/liste%20de%20fichiers/pDF%20-%20policy%20-%20canadian%20 ca n ce r % 2 0 St at i s t i c s % 2 0 - % 2 0 Fre n c h / canadian%20cancer%20Statistics%202000f.ashx).4. http://www.securite-routiere.gouv.fr/iMg/pdf/bilan_annee_2010_DScr-o_cle081c12.pdf.

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Diagnostic De la lésion épileptogène L’identification et la localisation de la lésion épileptogène est un enjeu fondamental. Le protocole d’IRM choisi tient compte de la localisation du foyer et de la cause suspectée ; le choix des séquences répond à plusieurs exigences :• permettre une étude fine du cortex et de la jonction substance blanche-substance grise ainsi qu’une analyse dans plusieurs orientations ;• offrir une résolution en contraste optimale ;• visualiser les structures pro-fondes de l’encéphale, en parti-culier temporales internes et les anomalies vasculaires.

Le protocole dédié à l’étude des

*Service d’imagerie morphologique et fonctionnelle, Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris

épilepsies partielles pharmacoré-sistantes associe :• une acquisition volumique avec reconstructions multiplanaires ;• des séquences en pondération T1 avec inversion-récupération qui améliorent le contraste tissulaire de la jonction blanc-gris ;• une séquence pondérée en T2 avec coupes fines (≤ 3 mm) et une séquence FLAIR, afin de dépister les anomalies de signal cortical et sous-cortical ; le dépistage des anomalies vasculaires associées à l’épilepsie (en particulier les ca-vernomes) justifient une séquence T2*, sensible au produit de dégra-dation du sang.Ce protocole devra tenir compte du contexte clinique et s’intégrer dans une approche multimodale, en particulier des données élec-trocliniques. Ainsi, devant une épilepsie d’origine temporale, un plan perpendiculaire à l’axe des

hippocampes est indispensable, alors que lorsqu’une une origine extra-temporale est suspectée, il sera nécessaire d’orienter les coupes axiales dans le plan inter-commissural (CA-CP). Si le foyer épileptogène n’est pas localisé, une analyse minutieuse et systéma-tique permettra d’éviter de porter la conclusion d’ “IRM normale”, tout en prenant garde aux faux positifs : effet de volume partiel pouvant faire croire à un épaissis-sement cortical par exemple.

ScléroSe hippocampique : toujourS en têteLa lésion la plus fréquemment re-trouvée dans l’épilepsie temporale pharmacorésistante de l’adulte est l’atrophie hippocampique, traduc-tion de la lésion histologique de sclérose de l’hippocampe. Celle-ci associe une perte de volume de l’hippocampe, un hypersignal en

traitement chirurgical de l’épilepsie

Place de la neuroimagerie IRM

n Les objectifs de l’imagerie cérébrale IRM dans le bilan pré-opératoire des patients souffrant

d’une épilepsie partielle pharmacorésistante (EPPR) sont multiples : identifier une anomalie

structurelle causale, localiser précisément la lésion et ses rapports avec les zones éloquentes

et évaluer le pronostic fonctionnel postopératoire. L’imagerie par résonance magnétique (IRM),

avec son excellente résolution spatiale et, en contraste, son aspect multimodal, tour à tour mor-

phologique et fonctionnel, est la technique de choix. Malgré les progrès techniques (IRM à haut

champ, imagerie volumique et post-traitement), les séquences conventionnelles peuvent être

mises en échec pour détecter les anomalies subtiles du parenchyme. Les nouvelles techniques

d’imagerie (tenseur de diffusion, spectroscopie, perfusion par marquage de spin) offrent des

possibilités supplémentaires pour les objectiver.� Charles Mellerio*


mise au point

T2 et FLAIR, un élargissement focal de la corne temporale, une atrophie du corps mamillaire voire de l’ensemble des gyri tem-poraux homolatéraux (Fig. 1). Dans les formes frustres ou débutantes, l’hypersignal FLAIR peut man-quer et l’analyse doit porter sur de seuls critères morphologiques, no-tamment la perte des digitations visibles en coupes coronales cen-trées sur la tête hippocampique.Si le diagnostic de sclérose hippo-campique est posé, l’analyse doit se poursuivre pour apprécier l’ex-tension de l’atteinte vers : le noyau amygdalien et le cortex du pôle temporal en avant, le cortex du gy-rus para-hippocampique latérale-ment et en arrière.

DySplaSieS focaleS et tumeurS bénigneSParmi les malformations du déve-loppement cortical, les principales lésions observées chez les candi-dats à la chirurgie de l’épilepsie sont les dysplasies corticales fo-cales, les gangliogliomes et les tu-meurs dysembryoplasiques neu-roépithéliales (DNT). Les troubles de migration neuronale (hétéroto-pies et polymicrogyries) sont plus rarement associés à des épilepsies chirurgicalement curables.

❚ Dysplasie corticale focale (Dcf)Anomalie fréquemment asso-ciée aux épilepsies pharmaco-résistantes, de siège volontiers extra-temporal, les DCF asso-cient classiquement en IRM : un épaississement cortical focal, une dédifférenciation gris-blanc avec un aspect flou du ruban cortical sur les pondérations T1 et T2 (Fig. 2), ainsi qu’un hypersignal T2 de la substance blanche dysplasique sous-corticale à rechercher en T2 haute résolution ou en FLAIR. Cet hypersignal peut se prolon-ger jusqu’au bord ventriculaire

adjacent, témoignant de l’origine développementale de la lésion (transmantle sign). Ces anoma-lies peuvent être extrêmement subtiles, parfois limitées au seul épaississement cortical, sans hy-persignal. C’est la raison pour la-quelle l’analyse en IRM doit être guidée par le tableau électro-cli-nique et se faire selon une straté-gie d’exploration systématique. La difficulté reste alors d’identifier un authentique épaississement cor-tical focal. L’anatomie des sillons étant éminemment variable et complexe, l’écueil à éviter est la confusion d’une dysplasie avec le volume partiel d’une incurvation normale de sillon, d’où l’intérêt de multiplier les plans d’exploration et de choisir une séquence dont la résolution spatiale est optimale. En raison de leur origine déve-loppementale, les DCF peuvent être associées à des anomalies de la disposition sulcale à proximité, dont le dépistage systématique

peut aider à localiser la lésion dys-plasique.

Figure 1 - iRm 3 tesla. coupes coronales perpendiculaires au plan des hippocampes,

pondération FlaiR. atrophie de l’hippocampe gauche associée à un hypersignal

(flèche pleine). signe indirects : élargissement de la corne temporale (flèche double)

atrophie relative du cortex entorhinal (tête de flèche).

Figure 2 - iRm 3 tesla. coupe coronale,

agrandissement sur le cortex précentral,

pondération FlaiR. aspect typique de

Dysplasie corticale Focale type taylor

associant épaississement cortical,

hypersignal cortical et sous-cortical

(flèche) avec un prolongement laminaire

jusqu’à la surface ventriculaire (têtes de

flèche).

TrAiTemenT CHirurgiCAl de l’éPilePSie


❚ gangliogliomesLes gangliogliomes, tumeurs de l’adulte jeune, intéressent préfé-rentiellement le lobe temporal et sont classiquement révélés par une EPPR. Leur aspect habituel en IRM est celui d’une lésion kys-tique comportant une portion charnue rehaussée par le produit de contraste (Fig. 3). L’œdème pé-rilésionnel est peu abondant. En cas d’exérèse incomplète, la sur-veillance par IRM s’impose du fait de leur évolution possible bien que rare vers des formes malignes.

❚ tumeurs dysembryoplasiques neuroépithélialesLes tumeurs dysembryopla-siques neuroépithéliales (DNT) sont des tumeurs stables de siège cortical, également révélées par une EPPR chez le sujet jeune et de localisation temporale préfé-rentielle. Histologiquement, on distingue trois types : les formes spécifiques simples (composante glioneuronale isolée), complexes (prolifération tumorale gliale mul-tinodulaire et désorganisation cor-ticale associées à la composante glioneuronale) et les formes non

spécifiques (prolifération gliale variable de type oligodendrocy-taire, astrocytaire ou mixte). Dans les formes spécifiques (simple ou complexe), les DNT se manifestent par un processus bien limité, en franc hyposignal T1 et hypersignal T2 d’aspect “pseudokystique” (Fig.

4), en situation corticale, sans effet de masse ni oedème. Le signal IRM s’explique par le riche contenu hy-drique de la composante glioneuro-nale. Une empreinte osseuse est re-trouvée dans les formes corticales de la convexité. Dans les formes histologiques non spécifiques, la sémiologie IRM est différente avec un hypersignal moins élevé en T2, un isosignal T1 (relativement au

cortex) et des limites moins nettes ; prise de contraste et calcifications sont inconstantes (Fig. 5).

troubleS De la migration neuronale (hétérotopieS et polymicrogyrieS)Les hétérotopies correspondent à un arrêt de la migration neuro-nale focal ou diffus, de la région périventriculaire vers le ruban cortical, au cours du développe-ment. Dans sa forme sous-corti-cale diffuse, l’hétérotopie prend la forme d’un double cortex (cortex eutopique et hétérotopique) ou hétérotopie laminaire. Ce trouble de la migration peut également être focal, on parlera alors, selon la localisation, d’hétérotopie no-dulaire sous-corticale ou d’hétéro-topie nodulaire périventriculaire. Dans ce dernier cas, pour arriver au diagnostic, il est nécessaire de suivre chaque bord ventriculaire à la recherche d’un foyer ectopique de substance grise (Fig. 6).

Les polymicrogyries correspon-dent à une anomalie de la gyra-tion cérébrale caractérisée par un nombre excessif de circonvo-lutions de petite taille. Les mul-tiples gyri sont séparés par des sillons peu profonds ou fusionnés qui rendent compte de l’aspect festonné du cortex mais aussi de son aspect épaissi. Elles peuvent être uni- ou bilatérales, de siège

Figure 3 - iRm 1,5 tesla. coupes axiales en pondération t1 sans (a) et après injection de

gadolinium (B) : processus expansif cortical de nature mixte multi-kystique et charnue,

avec rehaussement de la portion charnue après injection. peu d’œdème péri-lésionnel

ni d’effet de masse. confirmation histologique de gangliogliome.

Figure 4 - iRm 1.5 tesla. coupe sagittale en pondération FlaiR (a) et t1 (a) : masse cor-

ticale et sous-corticale temporo-polaire gauche de signal pseudokystique. confirma-

tion histologique de tumeur dysembryoplasique neuroépithéliale (Dnt).

a B

a B


mise au point

classiquement pérysylvien mais peuvent également être observées au niveau des régions frontales ou postérieures (Fig. 7).

Ces anomalies sont en fait le plus souvent associées à une zone épi-leptogène étendue ou diffuse, et font plus rarement l’objet d’un traitement chirurgical.

pathologie vaSculaireL’étiologie vasculaire est à re-chercher de principe devant tout bilan lésionnel d’une épilepsie

de l’adulte. Il s’agit en particulier des malformations artériovei-neuses et des angiomes caverneux (ou cavernome). La chirurgie de l’épilepsie ne concerne cette der-nière étiologie que dans un faible nombre de cas, ce qui néanmoins justifie la réalisation systématique de séquences adaptées.

cavernomeSIl s’agit de l’étiologie vasculaire malformative la plus fréquente. Lorsque l’angiome est symptoma-tique, les crises d’épilepsie domi-

nent le tableau clinique devant les déficits neurologiques progressifs. La séquence T2 écho de gradient (T2*) est capitale pour le diagnos-tic de cavernome : lésion paren-chymateuse arrondie, volontiers calcifiée au signal hétérogène du fait de la présence d’hémorragies d’âges différents (Fig. 8). Une sé-quence en pondération T1 avec injection de gadolinium complète le bilan à la recherche d’une ano-malie veineuse de développement.

léSionS cicatricielleSLa gliose est la conséquence de nom-breuses lésions cérébrales, qu’elles soient post-traumatiques, post-in-fectieuses, post-inflammatoires ou post-ischémiques. Chacun de ces mécanismes peut être responsable d’une zone de nécrose corticale, en-tourée d’un halo de sclérose. Quel qu’en soit le mécanisme, la sclérose en IRM associe atrophie et anoma-lie de signal dues à une augmen-tation de l’eau libre tissulaire. En IRM, s’il est facile de reconnaître une lésion de type séquellaire, il est difficile de différencier une gliose post-infectieuse, d’une gliose post-inflammatoire ou post-ischémique. La présence de dépôt d’hémosidé-rine en hyposignal T2* franc, est

Figure 5 - iRm 1.5 tesla. coupes axiale en pondération FlaiR (a) et coronale t1 après

injection de gadolinium (B) : masse corticale en hypersignal FlaiR et hyposignal t1

avec une prise de contraste punctiforme (flèche). confirmation histologique de Dnet.

Figure 6 - iRm 1.5 tesla coupe axiale en pondération t1 (a) et coronale t2 (B) montrant

la présence d’une lésion nodulaire paraventriculaire gauche dont le signal est iden-

tique à celui de la substance grise, évocatrice d’une hétérotopie sous-épendymaire.

Figure 7 - iRm1.5 tesla coupe axiale t1 :

aspect micro-bosselé et épaissi du cor-

tex pré- et post-central droit compatible

avec une polymicrogyrie.

a

a

B

B



fortement évocatrice de séquelles post-traumatiques. La topographie des lésions peut parfois aider au dia-gnostic étiologique (ex. : séquelles temporales d’encéphalite herpé-tique, séquelles fronto-polaires de traumatisme crânien).

Figure 8 - 1.5 tesla coupes axiales pondérées en t2* (a), t1 sans (B) et après injection de gadolinium (c) : lésion nodulaire hétérogène

hémorragique de la région précentrale gauche, siège de saignement d’âges différents en hyper- et hyposignal t1, ne se rehaussant

pas après injection. peu d’effet de masse. lésion typique de cavernome.

a B c

EN PRATIQUEQuel champ pour Quelle exploration : irm 1,5 t ou 3 t ?

Figure 9 - iRm coupes axiales pondérées en FlaiR respectivement avec un champ de

1,5 tesla (a) et de 3 tesla (B). iRm initialement considérée comme négative. les limites

du ruban cortical, ainsi que l’hypersignal sous-cortical sont mieux visibles à 3 tesla.

confirmation histologique postopératoire de dysplasie corticale focale de taylor.

a B

• Le choix d’une IRM 3 Tesla se justifie particulièrement dans le bilan des épilepsies en imagerie. De récentes études (1, 2) com-parant des patients porteurs de lésions épileptogènes explorés respectivement en IRM 1,5 et 3T soulignent une sensibilité diagnostique plus importante et une meilleure caractérisation lésionnelle à haut champ, en particulier lorsqu’une origine dé-veloppementale de type dyspla-sie corticale focale est suspectée (Fig. 9).

• En revanche, attention au risque plus élevé d’artefacts de susceptibilité à proximité des cavités aériques de la face et de la base du crâne (régions tempo-rales et orbito-frontales).

gage et de la mémoire en cas d’épi-lepsie de la région périsylvienne, l’étude du cortex sensori-moteur pour les épilepsies de la région cen-trale et enfin l’étude du cortex visuel pour les lésions de siège occipital ou sur le trajet des radiations optiques.

evaluation pRonostique De la chiRuRgieC’est la place de l’IRM fonctionnelle (IRMf) d’activation dont les applica-tions principales en routine clinique sont représentées par l’étude du lan-


mise au point

etuDe De la Dominance hémi-Sphérique pour le langage et leS fonctionS mnéSiqueSL’IRMf du langage étudie les ré-ponses des aires périsylviennes lors d’un paradigme adapté. Ces ré-ponses sont suffisamment robustes pour permettre de définir la domi-nance hémisphérique pour le lan-

gage chez des patients épileptiques et ont réduit considérablement les indications du test de Wada (3). Une dominance atypique (droite ou bilatérale) est en effet fréquente chez les patients souffrant d’EPPR, en particulier chez les gauchers souffrant d’une épilepsie temporale gauche (4) (Fig. 10). Cependant une

dominance atypique est également possible chez les droitiers (Fig. 11), in-citant à réaliser systématiquement une IRMf avant une résection tem-porale.

Les progrès accomplis dans la conception de ces paradigmes ont permis, par ailleurs, l’analyse de régions anatomiques distinctes pour une évaluation précise de l’en-semble du réseau du langage. L’ex-ploration fonctionnelle ne se limite donc plus à une seule latéralisation gauche-droite du langage, mais à une approche des différentes com-posantes de ce réseau au sein d’un même hémisphère, en particulier à proximité de la lésion (5). L’IRMf permet ainsi de prendre en compte une éventuelle réorganisation fonc-tionnelle secondaire à l’épilepsie, et de mieux prédire le risque de défi-cit fonctionnel post-opératoire. Par exemple, un patient souffrant d’une épilepsie temporale gauche lésion-nelle peut présenter une dominance dissociée (6) : droite en région fron-tale, mais gauche en région tempo-rale, permettant ainsi une résec-tion plus élargie de la lésion gauche (Fig. 12).

L’étude des fonctions mnésiques en IRMf n’est pas encore utilisée en routine clinique mais semble offrir des possibilités supérieures à celles du test de Wada pour éva-luer le risque de déficit postopéra-toire (voir l’article d’A. de Vanssay-Maigne dans Neurologies n° 141 d’octobre 2011 et celui de A. Mon-tavont et S. Dupont dans Neurolo-gies n° 138 de mai 2011).

etuDe Du cortex SenSori-moteurPour le repérage du cortex sen-sori-moteur lorsqu’une résec-tion est envisagée à proximité du sillon central (7) (Fig. 13), les tâches consistent à réaliser des mouve-

Figure 10 - iRm fonctionnelle langage coupes axiales (a) et coronales (B) dans le bilan

préopératoire d’une épilepsie temporale gauche chez une patiente ambidextre de 35

ans. Réponses significatives lors de 3 épreuves de langage : fluence verbale (en rouge),

fluence catégorielle (en vert), et associations sémantiques (en rose). l’ensemble des

réponses est observé en région operculaire, frontale inférieure, temporale supérieure

avec une nette prédominance du côté droit en faveur d’une dominance atypique

droite pour le langage.

Figure 11 - iRm fonctionnelle langage coupes axiale (a) et sagittale gauche (B) chez

un patient droitier porteur d’une épilepsie temporale droite sur une Dnet temporale

interne droite : réponses significatives lors de 3 épreuves de langage : fluence verbale

(en rouge), fluence catégorielle (en jaune), et associations sémantiques (en rose).

Dominance atypique droite pour le langage très inattendue en raison de la préférence

manuelle et du côté de la lésion.

a

a

B

B



ments d’opposition des doigts, de contraction des orteils ou encore de l’orbiculaire des lèvres. La sti-mulation sensitive peut être obte-nue par frottement de la paume, de l’avant-bras ou de la face dorsale des pieds. Les réponses sensori-

motrices apparaissent en région centrale et s’accompagnent égale-ment d’une activation de l’aire mo-trice supplémentaire.

etuDe Du cortex viSuel/De la lectureLa tâche permettant la mise en évi-dence du cortex visuel primaire le long du sillon calcarin, de manière bilatérale, consiste à visualiser un écran sur lequel sont projetées des images de damiers en alternance avec un écran noir (Fig. 14). Pour les lésions situées à proximité du gyrus fusiforme gauche (face pos-térieure de la base temporale), une tâche de lecture de listes de mots en alternance avec une croix de fixation, voire avec une liste de non-mots, permettra la mise en évidence de l’aire de la forme vi-suelle des mots (8).

appoRt Des autRes techniques D’imageRie

imagerie De DiffuSionCette séquence étudie les mou-vements aléatoires des molé-

cules d’eau. La modification des paramètres de diffusion, à savoir une augmentation de la diffusi-vité moyenne et une diminution de l’anisotropie, témoigne de mo-difications microstructurales, non décelables sur les séquences conven-tionnelles d’IRM (9, 10). Ces ano-malies ne sont pas spécifiques de la lésion causale, mais augmentent la sensibilité de détection du foyer épi-leptogène. De plus, l’étude de l’aniso-tropie permet l’analyse des faisceaux de substance blanche impliqués dans la propagation des crises comitiales, en particulier d’origine temporale interne (11). Les anomalies ainsi constatées dépassent le seul foyer épileptogène et rendent compte du réseau épileptogène. L’imagerie en tenseur de diffusion des faisceaux de substance blanche permet éga-lement, dans le cadre du bilan pré-opératoire, de localiser la lésion par rapport aux principaux faisceaux de substance blanche (ex. : faisceau cor-ticospinal, radiations optiques, ar-qué…) en combinaison avec la carto-graphie corticale fournie par l’IRMf (Fig. 15) (12).

SpectroScopie Du protonElle fournit des informations métaboliques en déterminant la présence et les concentrations de substances neurochimiques dans une région d’intérêt. Chez les pa-tients présentant une sclérose hip-pocampique, les régions d’intérêts placées dans les lobes temporaux révèlent une diminution du taux de N-Acétyl Aspartate (témoin d’une perte axonale) du côté du foyer épileptogène (13). Une élé-vation du myo-inositol (associée à des zones de gliose) est également retrouvée dans le lobe temporal homolatéral au foyer. Des anoma-lies spectrales ont pu ainsi être dé-celées chez des patients souffrant d’épilepsie temporale avec volume hippocampique normal (14).

Figure 12 - iRm fonctionnelle langage coupes axiale (a) et coronale (B) dans le bilan

préopératoire d’une épilepsie temporale gauche sur une sclérose hippocampique chez

un patient droitier : réponses significatives lors de 2 épreuves de langage : fluence verbale

(en rouge), et associations sémantiques (en rose). Dominance atypique “dissociée” pour le

langage : gauche en région frontale et droite (côté opposé à la lésion) en temporal.

Figure 13 - iRm fonctionnelle. coupes

axiale dans le bilan préopératoire d’une

dysplasie corticale focale précentrale

gauche (croix) responsable d’une

épilepsie pharmacorésistante : réponses

asymétriques lors d’épreuves de mouve-

ments de la main gauche (en jaune) et

de la main droite (en rouge) en faveur

d’une réorganisation fonctionnelle du

cortex moteur à proximité de la lésion.

a B


mise au point

imagerie De perfuSion par marquage artériel De Spin(Arterial Spin Labelling, ASL) C’est une technique non invasive d’évaluation du débit sanguin cérébral dont les résultats s’ap-parenteraient aux données de la tomographie par émission mono-photonique (SPECT). L’ASL uti-

lisée pour l’étude de patients at-teints d’épilepsie du lobe temporal montrerait une asymétrie inter-critique de la perfusion temporale interne (15).

analySe morphométriqueAfin d’améliorer le dépistage de lé-sion difficilement visibles en IRM,

se sont développées des méthodes de traitement de l’image voxel par voxel. Le principe de cette tech-nique repose sur la comparaison automatique ou semi-automa-tique du cerveau du patient avec un cerveau normalisé à partir de sujets sains. L’analyse peut por-ter sur les séquences convention-nelles (répartition blanc-gris-LCR), avec possibilité de modéliser les anomalies constatées pour une pathologie donnée. Par exemple, dans le cas des dysplasies corti-cales, l’analyse de texture permet de comparer, pour chaque voxel de l’image, l’épaisseur corticale, la différenciation blanc-gris, le si-gnal T1, T2 ou FLAIR entre cortex dysplasique et normalisé (16-18). Cette approche n’a néanmoins pas encore démontré sa supériorité par rapport à une analyse par ex-pert qui peut intégrer les données électro-cliniques.

analySe triDimenSionnelle DeS SillonSLes hypothèses développemen-tales dans l’épilepsie temporale mésiale et les malformations de développement cortical (MDC) conduisent à rechercher des ano-malies de la gyration. Dans ce der-nier cas, une analyse systématique dans les trois plans de l’espace et par reconstruction curviligne de la surface de l’hémisphère (19, 20) montre des anomalies de la dis-position des sillons à proximité du foyer dysplasique. Concernant l’épilepsie temporale, une com-paraison de la morphologie vo-lumique des sillons de la base du lobe temporal chez des patients épileptiques avec celle des té-moins a permis de constater une configuration sulcale simplifiée en cas d’épilepsie temporale interne, supportant une origine dévelop-pementale (21). Ces résultats pré-liminaires illustrent l’importance

Figure 14 - iRm fonctionnelle coupes axiale dans le bilan préopératoire d’une dysplasie

corticale focale lobulaire paracentrale droite : réponses lors d’épreuves de mouve-

ments de la main gauche (a) puis du pied gauche (B). lors de ce dernier exercice, on ob-

serve des réponses dans le cortex moteur homolatéral au côté sollicité, en faveur d’une

réorganisation fonctionnelle à proximité de la lésion. les réponses sont en revanche

en situation habituelle lors des mouvements de la main.

Figure 15 - iRm fonctionnelle coupes axiale dans le bilan préopératoire d’une dysplasie

corticale focale temporale postérieure droite : réponses lors de stimulation visuelle

(a) occipitales bilatérales mais très asymétriques en faveur du côté sain, en faveur

d’une réorganisation fonctionnelle du cortex visuel primaire à proximité de la lésion.

tracking des fibres sur une reconstruction volumique en vue axiale coupée (B) des

radiations optiques à partir de l’activation occipitale droite en iRmf. on met en évi-

dence une marge de sécurité entre le foyer lésionnel (croix) et les fibres ainsi obtenues,

notion indispensable pour la réalisation de la chirurgie.

a

a

B

B



de l’étude la gyration en cas de malformation ainsi que l’intérêt d’une exploration volumique de la disposition sulcale (Fig. 16). Une telle approche morphologique pourrait aider au dépistage de lésions développementales non visibles sur les séquences conven-tionnelles d’IRM.

concluSionLes progrès techniques et algorith-miques réduisent la fréquence des EPPR associées à une IRM dite “normale”. L’analyse multimodale, intégrant les données cliniques, électro-encéphalographiques, l’imagerie morphologique et fonc-tionnelle est néanmoins indispen-

sable pour optimiser la détection et la caractérisation des lésions épi-leptogènes. n

correspondance :

Dr Charles MELLERIO

Service d'Imagerie Morphologique et

Fonctionnelle

Centre Hospitalier Sainte-Anne

1 rue Cabanis

75674 PARIS cedex 14

E-mail : [email protected]

Figure 16 - vue antéro-supérieure gauche de l’extraction de la surface externe du cer-

veau et dessin des sillons corticaux. patiente de 19 ans porteuse d’une dysplasie cor-

ticale focale (matérialisée par la croix rouge). cette dysplasie est située en profondeur

d’une branche antérieure (en rouge) du sillon central rejoignant le sillon précentral (en

vert). par ailleurs, interruption inhabituelle du sillon central (flèche jaune) à sa partie

moyenne, à proximité de la dysplasie.

mots-clés : epilepsie partielle phar-

macorésistante, chirurgie, imagerie,

iRm, tenseur de diffusion, spectros-

copie, transfert de magnétisation,

sclérose hippocampique, Dysplasies

focales, gangliogliomes, tumeurs

dysembryoplasiques neuroépithé-

liales, hétérotopies, polymicrogyries,

malformations artérioveineuses,

cavernome, gliose, langage, Fonc-

tions mnésiques, cortex sensori-

moteur, cortex visuel, lecture

1. Knake S, Triantafyllou C, Wald LL et al. 3T phased array MRI improves the presurgical evaluation in focal epilepsies : a prospective study. Neurology 2005 ; 65 : 1026-31.2. Zijlmans M, de Kort GA, Witkamp TD et al. 3T versus 1.5T phased-array MRI in the presurgical work-up of patients with partial epilepsy of uncer-tain focus. J Magn Reson Imaging : JMRI, 2009 ; 30 : 256-62.3. Woermann FG, Jokeit H, Luerding R et al. Language lateralization by Wada test and fMRI in 100 patients with epilepsy. Neurology 2003 ; 61 : 699-701.4. Janszky J, Mertens M, Janszky I et al. Left-sided interictal epileptic acti-vity induces shift of language lateralization in temporal lobe epilepsy : an fMRI study. Epilepsia 2006 ; 47 : 921-7.5. Berl MM, Balsamo LM, Xu B et al. Seizure focus affects regional language networks assessed by fMRI. Neurology 2005 ; 65 : 1604-11.6. Rosenberger LR, Zeck J, Berl MM et al. Interhemispheric and intrahemis-pheric language reorganization in complex partial epilepsy. Neurology 2009 ; 72 : 1830-6.7. Bittar RG, Olivier A, Sadikot AF et al. Presurgical motor and somatosen-sory cortex mapping with functional magnetic resonance imaging and positron emission tomography. J Neurosurg 1999 ; 91 : 915-21.8. Dehaene S, Cohen L. The unique role of the visual word form area in reading. Trends Cogn Sci 2011 ; 15 : 254-62.9. Dumas de la Roque A, Oppenheim C, Chassoux Fet al. Diffusion tensor imaging of partial intractable epilepsy. Eur Radiol 2005 ; 15 : 279-85.10. Concha L, Beaulieu C, Gross DW. Bilateral limbic diffusion abnormalities in unilateral temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 2005 ; 57 : 188-96.11. Rodrigo S, Oppenheim C, Chassoux F et al. Uncinate fasciculus fiber tracking in mesial temporal lobe epilepsy. Initial findings. Eur Radiol 2007 ; 17 : 1663-8.

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BiBliographie

132� Neurologies • Février 2012 • vol. 15 • numéro 145

CONGRÈS Quand soumettre vos abstracts ?

z 8th World Stroke CongreSS 201210-13 octobre 2012, BrasiliaDate limite de soumission des abstracts : 12 avril 2012Site : www.kenes.com/stroke/

z the InternatIonal ConferenCe on ClInICal PraCtICe In alzheImer dISeaSe - CPad 20128-11 novembre 2012, BudapestDate limite de soumission des abstracts : 30 avril 2012Site : http://www.cpadconference.com/

z 11th InternatIonal CongreSS of NeuroImmuNology 2012 4-8 nov 2012, BostonDate limite de soumission des abstracts : 1er mai 2012Site : www.isni2012.org

z 28th CongreSS of eCtrImS 201210-13 octobre 2012, lyonDate limite de soumission des abstracts : 23 mai 2012Site : www.ectrims.eu/conferences.htm

z 8th InternatIonal ConferenCe on

FroNtotemporal DemeNtIas - FtD 20125-7 septembre 2012, manchesterDate limite de soumission des posters : 1er juin 2012Site : www2.kenes.com/ftd2012/Pages/Home.aspx

z InternatIonal PaedIatrIC SleeP aSSoCIatIon - Ipsa 20125-7 décembre 2012, manchesterDate limite de soumission des posters : 4 juin 2012Site : www2.kenes.com/ipsa2012

z 15th World CongreSS on PaIn ClInICIanS - WspC 201227-30 juin 2012, grenadeDate limite de soumission des posters : 13 juin 2012Site :www2.kenes.com/wspc/Pages/home.aspx

z ICne - 2nd InternatIonal CongreSS on neurology and epIDemIology8-10 nov 2012, niceDate limite de soumission des abstracts : 30 juin 2012Site : www.neuro-conference.com/2012/

neurovaSCulaIre

extension d’amm pour actilyse®

B oehringer Ingelheim France a annoncé l’obtention de l’al-longement de la fenêtre thérapeutique d’Actilyse® jusqu’à

4 heures 30 (au lieu de 3 heures précédemment) après l’appa-rition des premiers symptômes, dans le traitement fibrinoly-tique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, après exclusion préalable d’une hémorragie intracrâ-nienne.Par ailleurs, dans le cadre de cette procédure, l’Afssaps a demandé une modification des conditions de prescription et d’utilisation du médicament de façon à permettre l’instaura-tion et le suivi du traitement sous la responsabilité d’un mé-decin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire. Les dispositions initiales prévoyaient que seuls les spécia-listes en neurologie étaient autorisés à prescrire ce traitement dans l’indication de l’AVC ischémique à la phase aiguë.� n

maladIeS rareS

la recherche rhenovia

r henovia Pharma SAS, société biotechnologique spé-cialisée dans la biosimulation appliquée à la recherche

de nouveaux médicaments pour le traitement de maladies neurodégénératives, neurologiques et psychiatriques, an-nonce le lancement de programmes de recherche de nou-veaux médicaments ciblant les maladies rares, avec une première focalisation sur la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Dans un pre-mier temps, Rhenovia finalise la mise au point d’une plate-forme de biosimulation (RHENOMS(TM) STRI) qui permettra

de modéliser les mécanismes biologiques dans striatum au cours de la maladie de Huntington. Le 2e programme réside dans le développement d’une plateforme de modélisation et de simulation (M&S) conçue pour mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les déficiences cognitives et mentales associées à certaines dystrophies musculaires, en particulier la DMD.� n

SCléroSe en PlaqueS

Copaxone® chez teva

a près 10 années de partenariat avec Sanofi dans la sclé-rose en plaques, la laboratoire Teva annonce que, en date

du 1er février dernier, il devient seul responsable de la promo-tion de Copaxone® (acétate de glatiramère). � n

SCléroSe en PlaqueS

Biogen ouvre “la maison de la SeP”

a l’occasion de la Journée Mondiale de la Sclérose En Plaques (le 30 mai prochain) et de la Semaine nationale de sensi-

bilisation à la SEP (du 23 au 30 mai), Biogen Idec, en partena-riat avec les réseaux de santé dédiés à la sclérose en plaques et les associations de patients AFSEP, la Ligue Française contre la SEP et “Notre Sclérose”, ouvrent pour la 2e année consécu-tive “La Maison de la SEP” dans 7 régions de France : le 1er juin 2012 à Toulouse, les 1er et 2 juin 2012 à Clermont-Ferrand, Lyon, Nantes et Paris, le 2 juin 2012 à Lille, et les 8 et 9 juin 2012 à Marseille. L’accès à La Maison de la SEP est libre et ne néces-site pas d’inscription préalable.� n

Pour en savoir plus : www.lamaisondelasep.fr

ReNdez-vOuS de l’iNduStRie

NeuROaGeNda

Neurologies • Février 2012 • vol. 15 • numéro 145 133

CongrèS de neuroChIrurgIe 20129-12 mai 2012, toulouseSociété Française de Neurochirurgie et Société de Neurochirurgie de Langue Française

• renseignements et inscriptions Europa Organisation

19 Allée Jean-Jaurès, BP 508 - 31015 Toulouse Cedex 6Tél. : 05 34 45 26 45 - Fax : 05 61 42 00 09E-mail : [email protected] : www.neurochirurgie2012.com

PremIère Journée de neurologIe vaSCulaIre de l’aSSoCIatIon tunISIenne de neurologIe vaSCulaIre9 Juin 2012 - monastir Organisée par le Service de Neurologie du CHU de Monastir (Pr Frih-Ayed Mahbouba, Pr Boughammoura Amel)

• renseignementsDocteur Boughammoura Amel - Tél. : 98452513Docteur Aissi Mouna - Tél. : 22307531

8th forum of neuroSCIenCeS - fenS14-18 juin 2012 - Barcelone

• renseignements et inscriptionsMs. Daniela Wizen, Registration Manager Fax : +41 22 906 91 40 E-mail : [email protected] Site : http://fens2012.neurosciences.asso.fr/pages/index2.php?sub=14&left=103

CongrèS annuel de l’anoCef15-16 juin 2012 - Clermont-ferrandAssociation des Neuro-Oncologues d’Expression Française

• renseignements et inscriptionsE-mail : [email protected] / Site : www.anocef.org/

14th World CongreSS on PaIn - IaSP 201227-31 août 2012 - milanInternational Association for the Study of Pain

• renseignements et inscriptionshttp://www.iasp-pain.org/

51st annual SCIentIfIC meetIng of the InternatIonal SPInal Cord SoCIety (ISCoS 2012)3-5 septembre 2012 - londres

• renseignements et inscriptions• ISCoS Headquarters National Spinal Injuries CentreStoke Mandeville HospitalAylesbury - Bucks - HP21 8AL, UKTél. : +44 1296 315 866 - Fax: +44 1296 315870Email : [email protected] - Site: www.iscos.org.uk

• Kenes UK 1st Floor, Chesterfield House, 385 Euston Road, NW1 3AU - London, UKTél. : +44 (0) 20 7383 8030 - Fax: +44 (0) 20 7383 8040E-mail: [email protected] : www2.kenes.com/iscos2012/Pages/Home.aspx

8th InternatIonal ConferenCe on frontotemPoral dementIaS - ftd 20125-7 septembre 2012 - manchester

• renseignements et inscriptionsKenes UK1st Floor, Chesterfield House - 385 Euston RoadLondon - NW1 3AU - UKTél. : + 44 (0) 207 383 8030 Fax : + 44 (0) 0207 383 8040E-mail : [email protected] : www2.kenes.com/ftd2012/Pages/Home.aspx

16th CongreSS of the euroPean federatIon of neurologICal SoCIetIeS - efnS8-11 septembre 2012 - Stockholm

• renseignements et inscriptionsKenes InternationalRegistration Department1-3 rue de ChantepouletPO Box 1726 - CH-1211 Genève 1 - SuisseTél. : +41 22 908 04 88 Fax : +41 22 906 91 34E-mail : [email protected] : www2.kenes.com/efns/pages/home.aspx

euroPean CongreSS on ePIlePtology30 septembre-4 octobre 2012 - londres

• renseignements et inscriptionsILAE/IBE Congress Secretariat,7 Priory Hall, Stillorgan,Dublin 18, Ireland.Tél. : +353-1-2056720Fax : +353-1-2056156 Registration fax : +353-1-2056156E-mail : [email protected] : www.epilepsylondon2012.org/

32es JournéeS annuelleS de la SoCIété françaISe de gérIatrIe et gérontologIe2 au 4 octobre 2012 - Paris

• renseignements et inscriptionsMCI France 24 rue Chauchat - 75009 Paris Tél. : 01 53 85 82 82 Fax : 01 53 85 82 83 E-mail [email protected] : www.jasfgg2012.com

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