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03/05/2015
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CUEN des CHEFS DE PINICCOURCHEVEL PARTY 2015
La récidive de la néphropathie à IgA en transplantation :
GÉNÉRALITÉS : la néphropathie à IgA
• La plus fréquente des glomérulopathies.
– En France, prévalence de 6,9 / 1000 habitantsSimon P, Kidney International, 2004
• Maladie dysimmunitaire responsable de
dépôts mésangiaux d’IgA
• Aboutit à l’insuffisance rénale chronique
terminale et à la transplantation rénale dans
20 à 40% des cas.
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LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA EN TRANSPLANTATION RÉNALE
• 1ère glomérulopathie menant à la transplantation
rénale
• Récidive fréquente : 20 à 60 % OdumJ , NDT, 1994
• Précoce en générale: 6.8 mois (2.2–25)Ortiz F, NDT, 2012
• À 5 ans : 10 à 15 % de dysfonction de greffon
5 à 7 % de perte de greffon Floege J, SEMININAR IN NEPHROLOGY, 2004
• Plus généralement, la récidive de la néphropathie
primitive est la 3 ème cause de perte de greffon
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA EN TRANSPLANTATION RÉNALE:
QUELS PATIENTS ?
• Facteurs de risques indiscutables
– Progression rapide vers l’IRCT de la N-IgA primitive
– Transplantation avant 35-40 ans
– Re-transplantation
– Sexe masculinOrtiz F, NDT, 2012
Ponticelli C, KI, 2001
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LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA EN TRANSPLANTATION RÉNALE:
QUEL PATIENT ?
• Autres Facteurs de risques
– Allègement de l’immunosuppression Moroni G, NDT, 2013
– Dépôts latents d’IgA chez le donneurMoriyama T, C transplantation, 2005
– Utilisation du sirolimusVon Visger JR, C transplantation, 2014
– HLA-B8 et DR3 (fréquence haplotypique la plus
fréquente en France)
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA EN TRANSPLANTATION RÉNALE:
MODE DE PRÉSENTATION
Moroni G, NDT, 2013
12%
19%
9%
29%
31%
hématurie isolée
protéinurie isolée
éléva on isolée de la créa nine
hématurie et protéinurie
hématurie, protéinurie et éléva on créa nine
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LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA:PRONOSTIC
Ortiz F, NDT, 2012
0 20 40 60 80 100
dysfonc on terminale du greffon
Greffe sans dysfonc on
décès
pourcentage du nombre de greffon dans chaque groupe (%)
Récidivant
Non Récidivant
Moroni G, NDT, 2013
A 10 années
A 13 années
A 15 années
A 5 années
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA:PRONOSTIC
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Han, Transplantation international, 2010
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA:PRONOSTIC
Moroni G, NDT, 2013Lim, Clinical and translational resaerch, 2013
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA:PRONOSTIC
La classification MEST
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Mesangial hypercellularity >50% of glomeruli
Segmental glomerulosclerosis present
Endocapillary hypercellularity present
Tubular atrophy/ inters al fibrosis >25% of specimen
greffon fonc onnel (n=16)
dysfonc on terminale du greffon (12 pa ents)
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Moroni G, NDT, 2013Kowalewska, AJKD, 2005
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA:PRONOSTIC
62%
38%
11%
89%
greffon fonc onnel
perte de greffon
PROLIFÉRATION EXTRA-CAPILLAIRE
PRÉSENTE ABSENTE
LA RÉCIDIVE DE LA NÉPHROPATHIE À IgA EN TRANSPLANTATION RÉNALE
FINALEMENT
•Absence d’outils prédictifs de la récidive sur le greffon
•Absence de recommandations de traitements
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PHYSIOPATHOLOLOGIE
• 3 acteurs immunologiques impliqués:
– Les complexes IgA1-IgG
– Les complexes IgA-CD89
Les IgA1 hypogalactosylées
Origine multifactorielle de l’hypogalactosylation
• Les anomalies enzymatiques
• Défaut de Homing lymphocytaire et TLR
• Épigénétique
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PHYSIOPATHOLOLOGIE
• 3 acteurs immunologiques impliqués:
– Les IgA1 hypogalactosylées
– Les complexes IgA-CD89
Les complexes IgA1-IgG
Anticorps anti-Oglycosides
naturels
Anticorps anti-Oglycosides
spécifique
Complexes immuns circulants d’IgA1-IgG anti-Oglycosides
IgA1 galactosylée
IgA1 hypogalactosylée
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PHYSIOPATHOLOLOGIE
• 3 acteurs immunologiques impliqués:
– Les IgA1 hypogalactosylées
– Les complexes IgA1-IgG
Le récepteur CD89
Complexes immuns circulants d’IgA1-CD89s
PNN
CD89
IgA1 hypogalactosylées
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PHYSIOPATHOLOLOGIE
• 3 acteurs immunologiques impliqués:
– Les IgA1 hypogalactosylées
– Les complexes IgA1-IgG
– Les complexes IgA-CD89
le rein est l’organe cible
Dépôts des complexes immuns circulants
proliférationinflammation
transglutaminase 2
CD71
cellules mésangiale
hématurieprotéinurieinsuffisance rénale
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• Les marqueurs immunologiques peuvent-ilsêtre des outils prédictifs de la récidive avant lagreffe et permettent-ils de monitorer l’activitéde la maladie?
UNE QUESTION
3 COMPLEXES IMMUNOLOGIQUES POUR PRÉDIRE LA RÉCIDIVE
R NR
% H
AA
bin
din
g
0
10
50
Ctr
20
30
40
****
R NR
% I
gA
-Ig
G c
om
ple
xes
0
50
250
Ctr
100
150
200
******
***
0
50
100
150
200
250
10 15 20 25 30 35 40
R
NR
% HAA binding
% I
gA
-Ig
G c
om
ple
xes
r=0·54p<0·001
R NR Ctr
% I
gA
-sC
D89 c
om
ple
xe
s
0
40
80
60
***
*****
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DOSAGE MARQUEURS
IMMUNOLOGIQUES DANS LE SÉRUM AVANT LA GREFFE
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Sensi
tivi
ty (%
)
0
20
100
40
60
80
20 40 60
HAA Binding
IgA
Specificity (%)
AUC =0.85 [0.69 -1] p=0·003
Specificity (%)
20 10040 60 80
sensi
tivi
ty (%
)
0
20
40
60
80
100
IgA-IgG complexes
IgA
AUC =0.94 [0.86 -1] p=0·0002
20 10040 60 80
Specificity (%)
Sensi
tivi
ty (%
)
0
20
100
40
60
80
IgA
AUC =0.89 [0.75 -1] p=0·001
IgA-sCD89 complexes
DOSAGE MARQUEURS
IMMUNOLOGIQUES DANS LE SÉRUM AVANT LA GREFFE
3 OUTILS POUR PRÉDIRE LA RÉCIDIVE
% I
gA
-sC
D89 c
om
ple
xes
PreTx M12-Tx R M6-post Steroid pulse
**
*
*
0
40
80
60
2010
20
30
40
Pre-Tx M12-Tx R M6-post-Pulse steroids
**
*
**
% H
AA
bin
din
g
3 COMPLEXES IMMUNOLOGIQUES POUR MONITORER L’ACTIVITÉ DE MALADIE
IgA
HAA
Merge
IgAN Diabetes IgAN R IgAN NR
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3 COMPLEXES IMMUNOLOGIQUES POUR MONITORER L’ACTIVITÉ DE MALADIE
IgA NR IgA R
% I
gA
-sC
D89 c
om
ple
xes
PreTx M12-Tx R
**
*
*
0
40
80
60
2010
20
30
40
Pre-Tx M12-Tx R
M6-post-corticothérapie
pulsée
**
*
**
% H
AA
bin
din
g
M6-post-corticothérapie
pulsée
3 COMPLEXES IMMUNOLOGIQUES POUR MONITORER L’EFFICACITÉ D’UN TRAITEMENT
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• La néphropathie à IgA est la première
maladie dysimmunitaire rénale conduisant
à l’IRCT et la transplantation.
• La récidive est fréquente, précoce et
diminue la survie du greffon
• L’hématurie n’est pas la règle
Take home
• Être pro-actif dans la néphro-protection
• L’activité de la maladie semble être liée aux
marqueurs immunologiques
• Les marqueurs immunologiques de la maladie
permettent de définir 2 groupes de patients :
– Haut risque de récidive
– Bas risque récidive
• Absence de thérapeutique efficace dans la
littérature.
Take home
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MERCI