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1
SOMMAIRE
INTRODUCTION ............................................................................................ 6
ETUDE THEORIQUE ........................................................................................ 8
RAPPEL HISTOLOGIQUE .................................................................................. 9
EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................ 12
I- Epidémiologie ............................................................................................... 13
II- Epidémiologie au Maroc ................................................................................ 15
FACTEURS DE RISQUE ................................................................................... 17
I- Lithiase vésiculaire ......................................................................................... 18
II- Anomalies de la jonction bilio-pancréatique .................................................. 20
III- Vésicule porcelaine ...................................................................................... 22
IV- Infections bactériennes chroniques .............................................................. 23
V- Adénomes .................................................................................................... 24
VI- Adénomyomatose vésiculaire ....................................................................... 25
VII- Risque professionnel et carcinogène ............................................................ 26
VIII- Sexe féminin .............................................................................................. 27
IX- Facteurs familiaux et génétiques .................................................................. 28
CARCINOGENESE .......................................................................................... 29
I- Histoire naturelle du cancer de la vésicule biliaire ........................................... 30
II- Biologie moléculaire ...................................................................................... 32
DIAGNOSTIC................................................................................................ 40
I- Etude clinique ................................................................................................ 41
1-Signes fonctionnels ................................................................................ 41
2-Signes généraux .................................................................................... 42
3-Examen clinique ..................................................................................... 42
2
4-Formes cliniques .................................................................................... 43
II- Examens paracliniques .................................................................................. 43
1- Bilan biologique ..................................................................................... 43
2- Bilan radiologique .................................................................................. 44
2-1 Echographie .................................................................................. 44
2-2 Echodoppler couleur .................................................................... 47
2-3 Tomodensitométrie ....................................................................... 47
2-4 Imagerie par résonance magnétique (IRM) ...................................... 51
2-5 Tomographie par émission de positon (PET) .................................. 53
2-6 Cholangiographie ........................................................................... 55
2-7 Artériographie................................................................................ 57
3- Echoendoscopie ..................................................................................... 57
4- Paroscopie ............................................................................................. 58
ETUDE ANATOMO-PATHOLOGIQUE .................................................................... 59
I- Classification histologique des cancers de la vésicule biliaire .......................... 60
II-Etude Anatomopathologique .......................................................................... 61
1-Llésions précancéreuses de la vésicule biliaire ......................................... 61
2- Cancers infiltrants de la vésicule biliaire ................................................. 69
FACTEURS PRONOSTICS ................................................................................ 85
I- Clinique ....................................................................................................... 86
II- Anatomopathologique ................................................................................... 87
III- Thérapeutique .............................................................................................. 92
TRAITEMENT ............................................................................................... 93
I- Traitement curatif .......................................................................................... 94
1- Traitement chirurgical ........................................................................... 94
1-1 Méthodes ....................................................................................... 94
3
1-2 Indications ..................................................................................... 95
2- Laparoscopie ......................................................................................... 96
II- Traitement palliatif ........................................................................................ 97
1- Chirurgie palliative ................................................................................ 97
2- Traitement palliatif non chirurgical ........................................................ 98
III- Traitements adjuvant .................................................................................. 98
1- Radiothérapie ........................................................................................ 98
2- Chimiothérapie ...................................................................................... 99
3- Alternatives thérapeutiques .................................................................. 100
ETUDE PRATIQUE ........................................................................................ 101
MATERIEL ET METHODES D’ETUDE ................................................................ 102
I- Matériel ...................................................................................................... 103
1- Patients ................................................................................................ 103
2- Fiche d’exploitation .............................................................................. 103
II- Méthodes d’étude ........................................................................................ 104
1- Etude cytologique ................................................................................. 104
2- Etude histologique ................................................................................ 104
3- Immunohistochimie .............................................................................. 108
RESULTATS ............................................................................................... 110
I- Le sexe ...................................................................................................... 111
II- L’âge ...................................................................................................... 111
III- Les antécédents .......................................................................................... 112
IV- La symptomatologie clinique ....................................................................... 112
V- Les explorations radiologiques ..................................................................... 114
1- Echographie abdominale ....................................................................... 114
2- Scanner abdominal ............................................................................... 115
VI- Les circonstances de diagnostic .................................................................. 116
4
VII- L’étude anatomopathologique .................................................................... 117
1- Type de prélèvement ............................................................................ 117
2- Aspect macroscopique .......................................................................... 117
3- Siège .................................................................................................... 118
4- Taille .................................................................................................... 118
5- Type histologique ................................................................................. 118
6- Embols vasculaires et engainements nerveux ........................................ 121
7- Degré d’envahissement pariétal ............................................................ 122
8- Envahissement hépatique et VBP ........................................................... 123
9- Atteinte ganglionnaire .......................................................................... 123
10- Classification ...................................................................................... 123
VIII- Traitement ................................................................................................ 124
DISCUSSION ............................................................................................... 125
CONCLUSION ............................................................................................. 140
RESUME ............................................................................................... 145
BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................... 150
5
ABREVIATIONS
VB : Vésicule biliaire
CVB : Cancer de la vésicule biliaire
FHIT : Fragile histidine Triad
PAS : Periodic acid Schiff
HES : Hémateine-Eosine-Safran
ACE : Antigène carcino-embryonnaire
KL : Cytokératine
NES : Neurone Enolase Spécifique
HMB 45 : Human Melanoma Black 45
PET : Tomographie par Emission de Positon
CIS : Carcinome in situ
CRPE : Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique
CCL : Centrocyte-like
AJCC : American Joint Commitee on Cancer
UICC : international Union Against Cancer
VBIH : Voies Biliaires Intra-Hépatique
VBP : Voie Biliaire Principale
RPO : Radiothérapie Peropératoire
5-FU : 5 Fluoro-Uracile
6
INTRODUCTION
7
Le cancer de la vésicule biliaire (CVB) se place au 5ème rang des cancers
digestifs. C’est un cancer relativement rare mais dont le pronostic reste redoutable
avec un taux de mortalité très élevé.
Plusieurs facteurs de risque sont incriminés dans la survenue de cette tumeur
maligne et, dont le principal est la pathologie lithiasique.
Ce cancer pose un problème de diagnostic précoce à cause d’une
symptomatologie vague et non spécifique représentée essentiellement par la
douleur de l’hypochondre droit. Le plus souvent, il se révèle à un stade avancé ne
permettant plus un traitement curatif. Parfois, la symptomatologie peut prêter
confusion avec certaines maladies biliaires bénignes, telle la cholécystite aigue ou
chronique pour laquelle est posée l’indication d’une cholécystectomie. Le diagnostic
du CVB est alors fait de façon fortuite après l’examen anatomopathologique.
Les explorations radiologiques contribuent à l’amélioration du diagnostic
préopératoire lorsqu’ils permettent de visualiser la tumeur. Ils reposent
essentiellement sur l’échographie et le scanner abdominal. Ces examens permettent
également d’évaluer l’extension locorégionale.
L’étude anatomopathologique reste le seul examen qui permet de confirmer le
diagnostic de CVB. Elle repose principalement sur l’étude morphologique standard.
L’adénocarcinome représente le type histologique le plus fréquemment rencontré.
Le pronostic des CVB dépend du stade histologique (classification TNM) et du
traitement chirurgical entrepris.
Ce travail vise à faire une mise au point sur les différents aspects
épidémiologiques, cliniques, ethiopathogéniques et thérapeutiques des CVB ainsi
que de décrire les différentes caractéristiques histopathologiques et les facteurs
pronostiques de ces cancers à travers une étude rétrospective comportant 30 cas de
CVB colligés au service d’anatomie-pathologique CHU HASSAN II Fès sur une durée
de 3ans (janvier 2006-Décembre 2008) avec une revue de la littérature.
8
ETUDE THEORIQUE
9
RAPPEL HISTOLOGIQUE
10
La vésicule biliaire est formée de 3 couches [1,2]:
∙ La muqueuse : est composée de 2 zones bien différentes :
- L’épithélium : formé d’une simple couche de cellules prismatiques à
noyaux ovalaires et possédant un pôle apical bombé et recouvert de
microvillosités. Le cytoplasme est riche en vésicules de taille variable.
Ces cellules sont unies les unes aux autres par des interdigitations et
des complexes de jonction apicaux, mais ménagent entre elles de
larges espaces intercellulaires dans leur partie basale.
- Le chorion : appelé également lamina propria. Il est fait d’un tissu
conjonctif lâche, fortement vascularisé et présentant des glandes
muqueuses tubulo-alvéolaires au niveau de la région du col.
Le chorion est riche en vaisseaux lymphatiques et en filets nerveux et
pauvre en lymphocytes et plasmocytes.
La muqueuse possède de nombreuses villosités d’une hauteur variable,
séparées par des cryptes ou sinus de ROKITANSKY-ASCHOFF qui s’invaginent
profondément jusqu’à la sous-séreuse et forment les poches diverticulaires de
LUSCHKA.
∙ La musculeuse : est plexiforme, faite de faisceaux de cellules musculaires
lisses orientés dans plusieurs plans au milieu d’un tissu conjonctif riche en fibres
élastiques. Au niveau du collet, elle s’organise en 2 couches.
∙ La séreuse : répond à la séreuse péritonéal, on y retrouve :
- un tissu sous séreux : lieu de passage de nombreux filets nerveux et
vaisseaux lymphatiques,
- un mésothélium : qui recouvre ce tissu lâche.
La séreuse est absente au niveau du lit vésiculaire, elle est remplacée par une
adventice séparant la musculeuse de la capsule de Glison
11
Les particularités histologiques de la VB notamment l’absence de la
musculeuse muqueuse et du revêtement séreuse au niveau de la zone d’accolement
au foie ainsi que la présence d’une communication entre la muqueuse et la séreuse
à travers les diverticules de Luschka facilitent la dissémination rapide du processus
cancéreux de la vésicule biliaire.
Figure 1 : Muqueuse vésiculaire faite de projections papillaires bordées par un
épithélium simple prismatique [5]
Figure 2 : Epithélium vésiculaire fait de cellules cylindriques à cytoplasme mucineux
[5]
12
EPIDEMIOLGIE
13
I- Epidémiologie
1- L’incidence
Le CVB représente 3% de toutes les tumeurs malignes. Il se place au 5ème rang
des cancers digestifs après les cancers du colon, du rectum, de l’estomac et du
pancréas.
Son incidence globale est de 1 à 6/100 000 habitants. Elle varie selon le sexe,
les groupes ethniques et les régions géographiques.
Les incidences les plus élevées du CVB sont retrouvées en Inde et au Pakistan
où elle atteint jusqu’à 7.5/100000 hommes et 23/100000 femmes. Cette incidence
est également élevée en Asie de l’est (Corée et japon), en Israël, en Europe de l’est
(Slovaquie, Pologne, République Tchèque et la Yougoslavie), en Amérique du sud
(Colombie, Pérou, Chili) et en Alaska [6-10, 30].
Aux Etats-Unis, le CVB affecte 1 à 2 habitants par 100000. Il semble 5 à 6 fois
plus fréquent chez les indiens d’Amérique que les citoyens de peau blanche
[1,6,30].
L’Europe du nord et l’Amérique du nord présentent les incidences les plus
basses. En France l’incidence est de 2,4 chez les femmes et 0,6 chez les hommes
par 100000 habitants.
Pour le continent africain, Il n’existe pas de statistique concernant l’incidence
des CVB, néanmoins on note une très grande fréquence des ces cancers en Algérie.
L’incidence est estimée à 6,1 à 8 chez les femmes et représente le 2ème cancer
digestif après les cancers colorectaux [31].
Les disparités des incidences observées dans les différentes ethnies suggèrent
l’intervention de facteurs génétiques et/ou d’environnement intervenant dans la
genèse de ce cancer.
14
2– le sexe
Le CVB touche préférentiellement les femmes. Selon la littérature, le sexe ratio
femme/homme s’étend entre 2:1 et 3:1. Cette fréquence est probablement liée à la
haute prévalence de la lithiase vésiculaire chez la femme. En inde et en Amérique du
sud, le sexe ratio est particulièrement très élevé 5:1 à 6:1.
Cependant, cette différence entre les deux sexes est moins prononcée en Asie
orientale (Corée, Japon et Chine) où le sexe ratio femme/homme varie entre 1:0 et
1:4 [11].
3– L’âge
L’incidence des CVB augmente avec l’âge dans les deux sexes. Elle atteint un
maximum à la 6ème et 7ème décennie. Cependant il existe des pics plus précoces pour
le cancer in situ (CIS) (entre 50 et 60 ans). Il survient rarement avant 50 ans
[10,34,39,151]. L’âge moyen varie selon les études. Il est compris entre 55,8 ans et
68 ans [151].
15
II- Epidémiologie au Maroc Au Maroc, il est difficile d’apprécier l’incidence exacte du CVB en absence d’un
registre épidémiologique national.
Le service d’épidémiologie de l’Institut National d’Oncologie Sidi Med Ben
Abdallah Rabat (INO) à enregistré entre Janvier 1985 et Décembre 2002, 598 cas de
CVB soit, 7,8% de l’ensemble des cancers digestifs. Il est placé au 4ème rang après les
cancers colorectaux, gastriques et œsophagiens [12]
4,6%
5,0%
7,8%
2,0%
12,6%
24,8%
40,3%
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45%
Foie
Pancréas
VB
Intestin
Œsophage
Estomac
Colorectal
ColorectalEstomacŒsophageIntestinVBPancréasFoie
Graphique 1 : les cancers digestifs enregistrés à l’INO entre 1985 et 2000
D’après le registre des cancers de la région du grand Casablanca (RCRC) [13],
29 cas (22 femmes et 7 hommes) de CVB ont été enregistrés en 2004, avec une
incidence brute respectivement de 1,5 et 0,35 par 100000 habitants/an. La majorité
des cas était âgée de plus de 60 ans avec un pic entre 70 et 74 ans.
D’après une étude étalée sur 9 ans (1990-1998) au service de chirurgie A du
CHU Rabat [150], 50 cas de CVB ont été collectés, soit, une moyenne de 5 cas par
an. Durant la même période, le CVB a occupé la 5ème place après les cancers
gastriques, colorectaux, pancréatiques et hépatiques.
16
Dans une autre étude réalisée au service de chirurgie viscérale (aile I) au CHU
Ibn Rochd-Casablanca [151], l’incidence semble plus élevée : 102 cas de CVB ont été
colligés dans ce service sur une période de 5 ans (1992-1996). Il a été placé au 2ème
rang après le cancer de l’estomac et a dépassé de loin les cancers colorectaux
traités dans ce service dans la même période.
L’atteinte féminine reste dominante. Elle représente 80 à 97% de l’ensemble
des malades [150,151].
L’âge moyen des patients semble correspondre aux différentes études
publiées. La tranche d’âge la plus touchée par le CVB se situe au delà de 60 ans.
17
FACTEURS DE RISQUE
18
I- La lithiase vésiculaire Les calculs vésiculaires sont étroitement associés aux CVB. Le risque de cancer
est 4 à 5 fois plus important chez les sujets porteurs d’une lithiase. 75 à 92% des
CVB sont associés à une pathologie lithiasique [11,50,151].
Chez 1 à 2% des sujets cholécystectomisés pour une lithiase vésiculaire, on
découvre un CVB [40,44,45]. Dans les séries autopsiques, 2,7% des sujets porteurs
de calculs ont un cancer associé [40,46,47].
La prévalence de la lithiase est plus élevée chez les femmes, ceci pourrait
expliquer la fréquence des CVB chez les femmes par rapport aux hommes.
On suggère que la présence d’un calcul vésiculaire peut entraîner une
dysplasie de la muqueuse vésiculaire par 2 mécanismes: en entraînant une irritation
chronique et en ralentissant la vidange vésiculaire. De ce fait, le cholestérol contenu
dans la bile peut causer avec l’intervention d’autres facteurs, des dysplasies au
niveau de l’épithélium de la paroi vésiculaire, avec une apparition des cellules en
«Goblet», des cellules de « Paneth », d’une hypersécrétion du mucus avec une
expression inhabituelle des lysozymes et l’apparition de cellules endocrines
(argyrophiles). Ces lésions sont retrouvées dans près de 50% des cas de
dégénérescence en adénocarcinome [34,50,52,53].
Le risque de CVB est variable selon la composition, la taille des calculs et
l’association à d’autres facteurs de risque.
1- Variation du risque selon la composition :
La majorité des lithiases associées aux CVB sont de composition
choléstérolique. D’après deux grandes études réalisées respectivement par
KAMEDA et YOKOMA [48,150], ce type de lithiase était présent dans 88% et 69%
des cas de CVB. La précipitation du cholestérol et la formation du calcul
19
choléstérolique sont secondaires à un déséquilibre entre la teneur en sel biliaire,
en phospholipide et en cholestérol dans la bile, soit par une hypersécrétion du
cholestérol, par une hyposécrétion des sels biliaire ou par une dilution de la bile.
2- Variation selon la taille :
Il est reporté que les patients porteurs d’une lithiase vésiculaire supérieure à 3
cm de diamètre ont un risque de cancer 10 fois plus élevé que les patients porteurs
d’une lithiase inférieure à 1cm de diamètre. Le risque relatif est de 10,1. Pour les
calculs mesurant entre 2 et 2,5 cm de diamètre, le risque relatif est de 2,4
[11,134,135,136,150].
Ce paramètre n’est que le reflet de la durée d’évolution de la maladie
lithiasique. On estime que le risque de développer un CVB 20 ans après le diagnostic
d’une cholélithiases est de 1% [11,19,136].
Figure 3 : Vésicule biliaire lithiasique avec des signes de cholécystite chronique. la
muqueuse est rouge inflammatoire, les calculs sont retirés après chirurgie [14]
20
II - Anomalies de la jonction bilio-pancréatique (AJBP) : Les anomalies de la jonction bilio-pancréatique (AJBP) sont des anomalies
congénitales dans lesquelles la jonction entre le cholédoque et le canal de wirsung
se situe en amont du sphincter d’Oddi, soit par l’existence d’un canal commun
≥15mm ou par l’abouchement perpendiculaire du cholédoque sur le canal
pancréatique principal. Ces anomalies peuvent être associées ou non à une
dilatation kystique congénitale du cholédoque.
Les AJBP engendrent une régurgitation du suc pancréatique dans les voies
biliaires ce qui provoque une inflammation et une stase de la bile au niveau de la VB,
favorisant ainsi l’apparition d’une métaplasie, d’une dysplasie de la muqueuse et par
la suite, un cancer infiltrant de la VB (ou de la paroi de la voie biliaire principale si
elle est associée à un kyste du cholédoque) [33,34,41,152]
Les AJBP sont considérées comme un facteur de haut risque des CVB. Selon
plusieurs études, 50 à 90% des AJBP sont associées à un CVB [43].
La fréquence des AJBP est plus élevée en Asie (Chine et Japon). En Europe et en
Amérique, la fréquence des AJBP est très faible. Selon une étude française,
l’incidence de ces anomalies est inférieure à 1,5% [150].
En 1989, l’étude MISRA [152] suggère qu’un canal commun >8mm de
longueur prédispose à un CVB. Des études plus récentes montrent que parmi les
malades ayant une AJBP prouvée, le risque de CVB est plus élevé lorsque le diamètre
de la voie biliaire est inférieur à 20-30 mm. Lorsque ce diamètre est plus large, le
risque de dégénérescence est plus important sur toutes les portions dilatées de la
voie biliaire [34,54,55].
21
Figure 4 Figure 5
Figure 6
Figure 4 : Cholangio-pancréatographie montrant une AJBP avec une dilatation du canal
cystique. (la jonction est de type B-P : le cholédoque rentre dans le canal pancréatique)
[57]
Figure 5 : Cholangio-pancréatographie montrant une AJBP avec une dilatation fusiforme de
la voie biliaire. La jonction et de type P-B : le canal pancréatique rentre dans le
cholédoque) [57]
Figure 6 : Cholangio-pancréatographie montrant une AJBP sans dilatation de la voie biliaire
[57]
22
Les principales caractéristiques des malades ayant une association entre CVB
et AJBP ont [11,34,43,56,57] :
- un âge de survenue plus jeune (45 à 55 ans),
- peu ou pas de symptômes,
- une incidence inférieure de lithiase vésiculaire,
- un sex ratio variant entre 1 et 7 selon les études.
En cas de découverte d’une AJBP sans kyste du cholédoque, l’attitude pratique
est de proposer une cholécystectomie préventive qui peut être réalisée par voie
laparoscopique en absence d’une anomalie de la paroi vésiculaire à l’échographie
[34,58,59]. En cas d’association d’une AJBP à un kyste du cholédoque, le risque de
dégénérescence est d’environ 17 % [34,58]. Ce risque augmente avec l’âge et les
antécédents de dérivations kysto-digestives qui doivent être évitées [80]. Le risque
de dégénérescence maligne justifie de proposer systématiquement une exérèse
complète de la voie biliaire avec une anastomose hépatico-jéjunale à la convergence
avec un examen extemporané des berges de l’exérèse [34,54,55].
III - Vésicule porcelaine L’incidence de survenue d’un CVB sur une vésicule porcelaine est de 12 à 61%
[10,27,34]. Selon la localisation et l’étendue des calcifications, on distingue 3 types
[28] :
- Type I : calcifications complètes diffuses et intramurales,
- Type II : calcification complète de la muqueuse,
- Type III : calcification incomplète.
Il semble que les type II et III soient associés à une incidence plus élevée du
CVB que les type I [28,34]. Dans ce sens, les auteurs d’une étude réalisée sur 150
patients présentant un CVB et 44 patients ayant une vésicule porcelaine, rapportent
que l’incidence des CVB dépend du type des calcifications. Les calcifications
23
sélectives de la muqueuse représentent un risque significatif avec une incidence de
7%, tandis que les calcifications totales ne présentent aucun risque [29].
Figure 7 : Une échographie abdominale montrant des calcifications sélectives et
dispersées de la muqueuse (flèches noires) et la présence de plusieurs
calculs (flèches blanches) [28]
IV- Infections bactériennes chroniques Les porteurs chroniques de Salmonella Typhi et S. Paratyphi ont un risque
relatif de 0,9 à 8,5 d’avoir un CVB [11,60-62]. Les infections chroniques à
l’Helicobacter Pylori et l’Helicobacter bilis sont également pourvoyeurs de malignité
[11,34,63-65].
L’infection bactérienne chronique de la VB entraine une irritation directe de la
muqueuse avec production de substances cancérigènes [6,66]. Ce risque est
d’autant plus important que l’infection est ancienne et qu’il existe un calcul
vésiculaire associé permettant un accroissement de la colonisation de la bile par ces
bactéries.
24
Dans une étude sur 471 personnes ayant une infection chronique de la VB par
une S. Typhi, 5,5% des hommes et 1,3% des femmes sont morts d’un cancer
vésiculaire [6,67,68].
Récemment une comparaison entre deux travaux a été effectuée, l’un réalisé
au Chili sur 46 patientes ayant subi une cholécystectomie pour une cholécystite
chronique, l’autre réalisé sur 73 patients allemands ayant différentes pathologies
vésiculaires. L’analyse par PCR des prélèvements de la bile et des tissus vésiculaires
a détecté des souches bilio-résistantes chez les patientes chiliennes dont la moitié
ont un haut risque de CVB, tandis que chez les patients d’origine allemande - pays
où la prévalence des CVB est très basse- la culture biliaire et l’analyse par PCR n’ont
pas détecté la présence de l’Hélicobacter [11,34,150] .
V- Adénomes Elles sont visibles dans 3 à 6 % des cas sur les échographies de la région
hépatobiliaire.
Les études ont montré que la taille, le nombre, le type du polype
adénomateux (sessile ou pédiculé), l’echogénicité en échographie et l’association à
une lithiase vésiculaire ainsi que l’âge des patients peuvent être d’importants
facteurs de risque pour les CVB [6,34,69].
Kozuka et al [11,84] ont étudié 1605 pièces de cholécystectomie. Ils ont
identifié des lésions malignes dans 39% des cholécystectomies pour adénome de la
vésicule biliaire et 17% des reliquats adénomateux sur des cancers. Cette étude a
également démontré une corrélation entre la taille des polypes et le risque de
dégénérescence maligne. Ces résultats ont été appuyés par une autre étude [22] qui
a démontrée que 94% des lésions bénignes mesuraient moins de 10 mm et 88% des
lésions malignes étaient d’une taille supérieure à 10mm.
Le risque de dégénérescence augmente également avec l’âge (>50 ans) [34].
25
La majorité des lésions adénomateuses pourvoyeuses de malignité sont
solitaires (80-100%). Plus de 36% des lésions sessiles sont le siège d’un cancer
[6,34,69-72]. Elles sont souvent associées à des lithiases de la vésicule biliaire.
Cependant les polypes adénomateux peuvent être confondus avec les polypes
choléstéroliques de diamètre supérieur à 10mm. Dans ces conditions l’échographie
ou, au mieux, l’échoendoscopie peuvent aider à mieux préciser la nature, le nombre
et la localisation de ces lésions [34,70,71].
Les adénomes suspects nécessitent une surveillance vigilante ou une
cholécystectomie prophylactique [6,34]. Pour les polypes de taille inférieure à
10mm, la cholécystectomie n’est indiquée que si les patients présentent une
symptomatologie en rapport avec une lithiase biliaire [1,73] ou lorsqu’il existe une
augmentation rapide de la taille d’un polype sur deux examens morphologiques.
L’étude récente de Freeman Hospital (New-Castle, UK) a confirmé que le « cut-off »
de la taille du polype à plus de 1 cm mesurée à l’échographie avait une valeur
prédictive de malignité de 50 % avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 86
% [34].
VI- Adenomyomatose vésiculaire C’est une lésion caractérisée par une prolifération bénigne de l’épithélium de
surface, associée à une hyperplasie de la couche musculaire de la vésicule biliaire et
une formation de structures pseudo glandulaires, de sinus extra muraux, de
structures transverses et/ou de nodules au niveau du fond (adénome ou
adénomyome).
Le diagnostic repose sur l’échographie abdominale, l’endoscopique ou l’IRM
qui montrent un épaississement local de la paroi vésiculaire, généralement localisé
au niveau du fond de la vésicule biliaire [6,74].
26
Il semble que la localisation au niveau du fond vésiculaire, un diamètre entre
1-2 cm et la présence d’une petite ulcération centrale au niveau de ces
adenomyomatoses augmentent le risque de cancérisation [75]. Cependant,
l’importance de ce risque n’est pas clairement établie et une cholécystectomie
prophylactique est indiquée en cas du diagnostic d’une adenomyomatose [10,151].
Figure 8 : Adénomyomatose vésiculaire : présence d’un épaississement pariétal
au niveau du fond vésiculaire [15]
VII- Risque professionnel et carcinogenèse La bile est un moyen d’élimination des métabolites toxiques. L’excrétion de
certains xénobiotiques carcinogènes dans la bile et leur concentration au niveau de
la vésicule biliaire suggèrent que ces toxiques puissent jouer un rôle dans le
développement des CVB.
SHULKLA et al. [6,76] rapportent que chez les sujets présentant un CVB, une
concentration en Cadmium, en chrome et en plomb était sensiblement élevée. Il
semble que l’incidence est relativement élevée chez les sujets exerçant certaines
27
professions : le secteur du caoutchouc, le papier, les chaussures, le textile
industriel, le secteur de l’automobile, l’industrie métallurgique ainsi que dans les
industries manipulant la Benzidine et la Bêta naphthylamine.
Certains produits comme les nitrosamines, le methylcholanthrene et le O
amino-azotolene peuvent causer des tumeurs malignes de la vésicule biliaire chez
les animaux [77]. Néanmoins, la plupart des toxiques potentiellement responsables
sont mal définis.
VIII- Sexe féminin L’incidence des lithiases vésiculaire et des CVB sont plus élevées chez la
femme. Ceci peut être lié à une exposition prolongée aux œstrogènes. Toutefois, ce
facteur ne peut pas à lui seul expliquer cette incidence élevée. La multiparité et la
grossesse –période où le taux d’œstrogène est très réduit- représente également un
autre facteur de risque des calculs et des CVB.
Les œstrogènes sont des hormones impliquées dans la genèse de certains
cancers par induction des mitoses et des proliférations cellulaires. Il semble qu’ils
aient également un rôle dans la multiplication des cholangiocytes [50]. De plus, les
oestrogènes augmentent la sécrétion du cholestérol et des métabolites toxiques
dans la bile, favorisant ainsi la lithogenèse et les modifications dysplasiques au
niveau de la muqueuse vésiculaire [50,78].
Pendant la grossesse, le taux d’oestrogène devient très bas au dépend d’une
importante augmentation des progestatifs. Ces hormones favorisent la formation
des calculs en contribuant à une stase biliaire par réduction de la contractilité
vésiculaire et en interférant dans le métabolisme du cholestérol et des métabolites
toxiques au niveau hépatique [6,50,79,80].
Dans une étude réalisée sur une population israélienne [ 50,79], 6,5 à 8,4%
des femmes nullipares étaient porteuses d’une lithiase vésiculaire contre 18,4% à
28
19,3% des femmes multipares. Dans cette même étude, 3 à 8,1% des femmes suivies
au cours de leur grossesse ont présenté des calculs biliaires néoformés, 20 à 30% de
ces calculs se sont dissous en post-partum.
IX- Facteurs familiaux et génétiques Les cas de CVB sont très élevés dans certaines familles à travers plusieurs
générations. Une récente étude estime que 26% des CVB sont familiaux [26].
Sur le plan génétique, les études évoquent le rôle des mutations de plusieurs
gènes pour expliquer la dégénérescence maligne chez certaines populations à
risque [34]. Ce sujet sera plus détaillé dans le chapitre carcinogenèse.
EN RESUME :
Les données épidémiologiques soutiennent la possibilité de 2 principaux
mécanismes de développement des CVB :
Le premier mécanisme implique la formation de lithiases et de cholécystite
chronique avec, comme facteurs contribuant : l’influence hormonale, l’obésité et les
infections bactériennes chroniques. Cette situation affecte d’avantage les femmes et
pourrait être liée à un facteur génétique ou ethnique.
Le second mécanisme est plus fréquent dans les populations de l’est de l’Asie.
Il est associé à la présence d’une AJBP et concerne à la fois les femmes et les
hommes.
29
CARCINOGENESE
30
I- Histoire naturelle du cancer de la vésicule biliaire L’histoire naturelle du CVB n’est pas très bien élucidée. L’inflammation
chronique de la muqueuse est la condition le plus souvent mise en cause. Elle
s’observe lors de la cholécystite lithiasique chronique, du portage chronique des
germes dans la bile ou de l’existence d’un reflux bilio-pancréatique chronique [34].
Cette inflammation-agression chronique de la paroi interne de la vésicule
biliaire est à l’origine de lésions métaplasiques, souvent de type intestinal, puis
dysplasiques.
Les lésions dysplasiques de la vésicule biliaire sont considérées comme des
lésions précancéreuses. Elles se caractérisent par la présence d’atypies nucléaires,
d’anomalies de la maturation cellulaire (perte de la polarité) et d’une activité
mitotique élevée, mais sans rupture de la membrane basale ou infiltration du
chorion. La dysplasie peut être légère, modérée ou sévère parfois difficile à
distinguer d’un carcinome in situ (CIS).
les dysplasies et les carcinomes in situ (CIS) précèdent la plupart des CVB et
sont souvent retrouvés en continuité des cancers invasifs ou séparées par un
épithélium histologiquement normal, ce qui argumente leur nature précancéreuse
[6,22-25,33,34,63].
L’estimation de la durée du passage dysplasie – CIS – cancer invasif a été
prédite à partir de l’âge où le diagnostic de ces lésions a été fait. L’âge moyen des
patients présentant une dysplasie est de 51,9 ans, celui d’un CIS est de 56,8 ans et
d’un carcinome infiltrant est de 62,9 ans ce qui suggère que l’évolution des
dysplasies vers les carcinomes invasifs se fait pendant 10 à 15 ans [11,25].
Les adénomes de la vésicule biliaire sont également suggérés comme des
lésions précancéreuses. Mais les études anatomo-cliniques et génétiques sont très
discordantes. D’après une étude cytogénétique sur une série de 16 adénomes
vésiculaires, aucune des modifications génétiques généralement retrouvées dans les
31
dysplasies et les cancers (comme les pertes d’hétérozygoties (LOH) du locus 5q et
les mutations de la p53) n’ont été détectées [87].
La susceptibilité génétique a été fortement évoquée pour expliquer la
dégénérescence maligne chez certaines populations à risque [34,88-91].
Dans ce sens, une récente étude a été menée au nord de l’inde, région où
l’incidence du CVB est très élevée [92]. Elle a mis en évidence l’existence d’une
relation significative entre le risque élevé de CVB et les polymorphismes intéressant
les gènes :
- IL-1RN VNTR codant pour l’antagoniste au récepteur de l’interleukine1
(IL-1RN), surtout dans les mutations homozygotes, qu’elles soient associées ou non
à la présence de lithiases vésiculaires.
- IL-1B - 511C " T codant pour l’interleukine 1 beta (IL-1B) chez les
patients porteurs de lithiases vésiculaires. Le risque chez cette population est
significatif en présence d’haplotypes hétérozygotes 1/C et 2/C des gènes IL-1RN
VNTR et IL-1B - 511C " T.
Ces polymorphismes semblent influencer la sécrétion de cytokines pro-
inflammatoire en réponse à certains stimuli tel une infection ou une inflammation de
la muqueuse.
Reste à approfondir ces études et développer des bio-marqueurs afin de
pouvoir identifier les individus à haut risque.
32
II- Biologie moléculaire De nombreuses modifications génétiques interviennent dans la carcinogenèse
de la vésicule biliaire. Elles impliquent l’activation de certains gènes oncogènes
et/ou l’inactivation de certains gènes suppresseurs de tumeurs.
Les altérations les plus étudiées intéressent les délétions chromosomiques ou
les pertes d’hétérozygotie (LOH : loss of heterozygosity) du TP53, les mutations/
altérations de l’expression du gène K-ras et du CDKN2 [34,88-90].
Les études épigéniques semblent intéressantes dans la compréhension du
processus de cancérisation de la vésicule biliaire. Deux études ont montré une
augmentation de la fréquence des methylations sur le SEMA3B (92%) et le FHIT (66%)
dans les CVB [93,94].
1- Gène K-ras :
Les mutations du gène k-ras sont retrouvées dans 0-73% des cas selon les
études [33,91].
Le gène k-ras fait partie de la famille des pro-oncogènes Ras qui jouent un
rôle important dans la régulation de la croissance cellulaire et l’oncogenèse. Il se
localise sur le bras court du chromosome 12 (12p12), s’étend sur 45,6 kb,
comprend 7 exons et code pour les protéines k-ras. Ces protéines sont ancrées à la
surface interne de la membrane cellulaire. Elles sont activées par des signaux via des
récepteurs membranaires et fonctionnent comme des interrupteurs passant
successivement d’un état à l’autre : actif et passif. Lorsqu’elles sont actives, les
protéines k-ras déclenchent plusieurs cascades de protéines :
- la voie des MAP kinases qui régule essentiellement la prolifération,
- la voie des PI3 kinase dont une des fonctions est d’inhiber l’apoptose,
- la voie Ral qui intervient principalement dans l’exocytose et l’endocytose.
33
Figure 9: Les mécanismes d’activation de la protéine k-ras
La majorité des mutations retrouvées se localisent sur le codon 12 du gène k-
ras [33]. Ces mutations donnent lieu à une forme constitutivement active de la
protéine ce qui stimule la croissance tumorale.
La fréquence des mutations du gène k-ras dans les CVB est plus élevée chez
les sujets porteurs d’une anomalie de la jonction bilio-pancréatique. Sa prévalence
est de 50 à 83% des cas [33,95,96]. D’après une étude génétique sur les cancers et
les lésions précancéreuses de la vésicule biliaire, les mutations du gène K-ras ont
été retrouvées dans 50% des cancers associés à une anomalie de la jonction bilio-
pancréatique et seulement 6% des cas sans cette anomalie. Aucun cas n’a été
associé à une lithiase vésiculaire. Cette étude a suggéré que le reflux biliaire est un
facteur considérable influençant l’apparition des mutations de gène K-ras [91,97].
D’après une autre étude [33,96,98], la fréquence de ces mutations est très élevée
chez les sujets porteurs d’une AJBP en présence et en absence de tout processus
néoplasique, ce qui permet de conforter la précédente hypothèse.
34
Les données concernant les mutations du gène k-ras dans les lésions
précurseurs sont controversées [33,99-101]. Ces mutations sont rapportées dans 0
à 59% pour les dysplasies [91,99,104] et 0% pour les adénomes [91,102]. Dans la
littérature, un seul cas de mutation du K-ras a été retrouvé dans un adénome
synchrone à un CVB [103]. D’après ces résultats, certains auteurs suggèrent que les
mutations du K-ras jouent un rôle essentiellement au cours de la phase de
transformation maligne de la dysplasie en cancer invasif [91].
2- Gène TP53 :
Gardien du génome, le gène TP53 est un gène suppresseur de tumeur localisé
sur le bras court du chromosome 17 (17p). Il code pour la protéine p53 qui règle de
façon négative le cycle cellulaire et de façon positive l’apoptose empêchant ainsi la
prolifération des cellules porteuses de dommage et de remaniement génétique
susceptible d’induire un cancer. La protéine p53 est un facteur de transcription de
localisation nucléaire. Suite à un endommagement de l’ADN cellulaire, la protéine
p53 est stimulée et son taux augmente considérablement. Elle se fixe alors sur les
séquences de l’ADN régulatrice permettant ainsi l’expression ou la répression de
nombreux gènes (p21, mdm2, bax, gadd 45). Ces gènes permettent de bloquer la
prolifération de la cellule de façon transitoire en bloquant l’interphase en phase G1-
S. durant cet arrêt, des mécanismes réparateurs de l’ADN sont activés évitant ainsi la
fixation des mutations qui surviendraient s’il y avait une réplication de l’ADN
endommagée. En absence d’une réparation complète, la protéine p53 oriente la
cellule vers l’apoptose.
35
Figure 10: Mécanismes d’action de la protéine p53 dans la régulation du cycle
cellulaire [105]
L'inactivation par délétion ou mutation du gène codant pour la protéine p53
est fréquente dans de nombreux cancers (côlons, poumon, sein, cerveau, os...). En
effet, lorsque le gène qui code pour la protéine p53 subit une mutation, il n'y a plus
d'action de blocage du cycle cellulaire ni d'orientation vers l'apoptose. La cellule
réplique son ADN sans aucun contrôle, les mutations s'accumulent et la tumeur se
développe.
Plusieurs études concernant les altérations du gène p53 ont été réalisées
[91,95,99,111,102,106,107]. Cependant, la plupart de ces études reposent sur des
méthodes immunohistochimiques qui sont moins précises pour apprécier les
différentes mutations de ce gène par rapport aux méthodes de séquençage
36
génétique [108]. Ces deux techniques peuvent avoir des résultats très discordants
[33,95,109,110].
La fréquence des mutations du gène p53 varie entre 0%, 30% et 50%
[110,112], cependant, les études immunohistochimiques rapportent des taux plus
importants variant entre 35 et 93%. Dans les 2/3 des études, la fréquence est
supérieure à 50% des cas [33,95,110,106].
Plusieurs types d’altérations du gène TP53 ont été retrouvés :
- Les mutations ponctuelles sur les exons 5 à 8 sont retrouvées dans 31 à
70% des CVB. Cependant, aucun point chaud n’a été identifié [33,95,109-
111],
- La perte d’hétérozygotie (LOH) du locus 17p13 est le type de mutation le
plus fréquemment retrouvé dans les CVB (58 à 92% des cas), prouvant que
l’inactivation du gène TP53 joue un rôle important dans la pathogénie de
ces néoplasmes.
Yokoma et al [111] ont étudié les différentes mutations du gène TP53
retrouvées dans les carcinomes de la vésicule biliaire au Japon et au Chili (2 pays où
la prévalence de ces cancers est très élevées). Ils ont constaté que la fréquence des
mutations retrouvées est la même dans les deux pays, mais le type de mutations
n’était pas le même.
Toujours au Chili, une étude immunohistochimique a évalué l’expression de la
protéine p53 dans les lésions précancéreuses et les cancers invasifs de la vésicule
biliaire [106]; une surexpression de cette protéine a été retrouvée dans 65,4% des
carcinomes, 44,7% des CIS, 32,4% des dysplasies et absente au niveau de
l’épithélium normal ou métaphasique. Pour les adénocarcinomes, aucune corrélation
n’a été trouvée entre l’expression de la p53, le sous type histologique, le degré de
différenciation et le niveau d’envahissement. L’incidence élevée de la surexpression
de la p53 dans les carcinomes et sa présence également dans les dysplasies
37
suggèrent que cette anomalie est un événement précoce et important dans la
pathogénie des CVB.
Cependant, d’autres travaux ne sont pas en accord avec ces résultats. Les
études de séquençage génétique ont rapporté une absence des mutations du gène
TP53 dans les dysplasies et les adénomes de la vésicule biliaire malgré l’existence
d’une surexpression à l’immunohistochimie. Elles ont également noté la présence
d’une corrélation significative entre le taux de mutation du gène TP53 et
l’agressivité des CVB ce qui suggère que ces mutations interviennent tardivement
dans le processus de carcinogenèse, après l’installation de la dysplasie ou lorsque la
tumeur devient agressive [91,102,107,110,113,116].
3- Gène CDKN2 :
Le CDKN2 connu également sous le nom de INK4α ou MTS1 est un gène
suppresseur de tumeur. Il se localise sur le chromosome 9 en p21-22 et code pour
des inhibiteurs de l’activité kinase CDK4-cycline D comprenant les protéines p15,
p16 et p18.
L’inactivation du gène p16/INK4α (par délétion ou mutation) est fréquemment
incriminé dans la carcinogenèse de multiples cancers notamment celui de la vésicule
biliaire.
L’altération du gène p16 est responsable de l’incapacité de la protéine p16 à
inhiber l’association des CDK4-CDK6 à la cycline D au cours de la transition G1-S du
cycle cellulaire ce qui entraine une désinhibition de la progression cellulaire.
D’après les études, les mutations du gène p16/INK4α ont été retrouvées dans
80% des CVB, les pertes d’hétérozygoties (LOH) dans 68% des cas et un
immunomarquage positif à la protéine p16 dans 24% des cas [116].
Une récente étude [114] rapporte que l’expression du gène p16/INK4α est
absente au niveau de l’épithélium de la vésicule biliaire normale. Cependant, cette
38
expression augmente de façon significative dans les dysplasies (31,6%) et des
cancers invasifs (39,1%). Ces résultats suggèrent que comme pour le gène TP53, les
altérations du gène p16/INK4α interviennent tardivement dans la carcinogenèse de
la vésicule biliaire lorsque la dysplasie est déjà constituée [91,114]
4 - Autres anomalies
4.1- Les pertes d’hétérozygoties (LOH)
Les pertes d’hétérozygoties (LOH) sont retrouvées dans au moins 21 régions
chromosomiques au cours des cancers et des dysplasies de la vésicule biliaire [21].
Les chercheurs rapportent que ces altérations surviennent précocement et seraient
responsables de l’inactivation de multiples gènes suppresseurs de tumeur [91,115].
Les LOH les plus connues sont:
- LOH sur 5q 11-23 (gène APC-MCC) retrouvé dans 6 à 66% des cas,
- LOH sur 3p 14-21 (20 - 52%),
- LOH sur 9p 21-22 (p16/INK4α (50%)
- LOH sur 8p 22-23 (40%)
- LOH sur 13q 13-14 (gène Rb) (20 – 33%)
- LOH sue 17p 11-13 (TP53) (58-91%)
- LOH sur 18q 22-33 (gène DCC) (31-40% des cas).
L’ordre exact de survenue des différentes modifications génétiques demeure
mal précisé. La détermination de cette chronologie pourrait être utile pour évaluer
les risques et permettre le dépistage des CVB à un stade précoce.
4.2- Les instabilités génomiques ou microsatellitaires
Les études sur les instabilités microsatellitaires (MI) intervenant dans la
carcinogenèse de la vésicule biliaire sont très rares. D’après une étude [91], aucune
MI significative n’a été trouvée sur un échantillon de 15 carcinomes de la vésicule
biliaire et seulement 20% des dysplasies étaient MI+. Cette étude suggère que le rôle
39
des instabilités microsatellitaires n’est pas significatif dans le processus de
carcinogenèse de la vésicule biliaire.
Devant les difficultés du diagnostic précoce et du pronostic sévère des CVB, la
détermination du profil génétique de ces tumeurs ainsi que des lésions
précancéreuses de la vésicule biliaire permettrait d’améliorer les moyens du
dépistage précoce chez les sujets à risque en faisant appel à des interventions
facilement réalisables comme l’aspiration endoscopique ou la ponction echoguidée
associé à des études immunohistochimiques et/ou de séquençage génétique. La
connaissance des différents gènes intervenant dans la carcinogenèse de la vésicule
biliaire permettrait également de développer de nouveaux agents anticancéreux à
cible moléculaire conçus pour surmonter les anomalies génétiques des cellules
cancéreuses en les bloquant ou les réparant.
40
Diagnostic
41
I- Etude clinique
Le diagnostic clinique des CVB reste difficile à cause d’une symptomatologie
vague et non spécifique. La majorité des patients ont une maladie évoluée au
moment du diagnostic. Dans les formes de bon pronostic, la symptomatologie
révélatrice est souvent en rapport avec une pathologie lithiasique bénigne.
1- les signes fonctionnels
▸ Douleur : c’est le symptôme le plus constant. Elle est présente chez 72% à
77% des patients [16].
Elle réalise le plus souvent une douleur de type biliaire : coliques hépatiques.
Parfois des douleurs de l’hypochondre droit ou des épigastralgies atypiques, plus
rarement des douleurs abdominales diffuses.
La douleur peut être d’apparition récente ou évoluant depuis plusieurs
années.
▸ Ictère : est observé dans 58,% des cas [16]. Il peut être secondaire soit à un
envahissement tumoral ou une compression extrinsèque des voies biliaires par des
adénopathies ou par la tumeur, soit par la présence de métastases hépatiques.
L’obstruction des la voie biliaire entraîne un ictère rétentionnel d’évolution
progressive.
▸ Autres signes :
- Les nausées et les vomissements sont retrouvés dans 20 à 49% des cas
[117,128,140].
- Les troubles du transit : quelques cas de constipation ont été rapportés
dans la littérature.
- Les hémorragies digestives à type de méléna ou hématémèse. Elles sont
dues à un envahissement ou à la fistulisation du cancer dans le tube digestif.
42
2- les signes généraux
▸ Amaigrissement : est retrouvé dans 28,1 à 58,6% des cas [140]. Il est
souvent associé à une asthénie et anorexie.
▸ Fièvre : c’est un signe inconstant, elle pourrait être due à la nécrose ou à la
surinfection tumorale. Sa fréquence est de 10 à 51,5 % [129 ,140].
3- L’examen clinique
L’examen clinique peut être strictement normal aux stades précoces. Les
signes les plus fréquemment rencontrés témoignent d’une maladie très évoluée.
3.1- Masse de l’hypochondre droit :
Le CVB se manifeste dans 15 à 50% des cas par une masse de l’hypochondre
droit. Elle est de consistance dure, à bord inférieur arrondi, en continuité avec le
rebord hépatique. Elle est indolore et mobile avec la respiration [117,140]
3.2- Hépatomégalie :
Elle est secondaire à un envahissement tumoral ou à une obstruction des voies
biliaires. Elle est retrouvée dans 37,5% à 46% des cas.
3.3- Sensibilité de l’hypochondre droit :
La palpation abdominale trouve une sensibilité de l’hypochondre droit dans 50
à 80% des cas [117,140].
Une défense de l’hypochondre droit voire un Murphy positif peuvent être
retrouvés à l’examen, mais ils restent des signes inconstants et non spécifiques.
3.4- Ascite :
Sa fréquence est de 9,1% des cas. Elle est observée dans les formes avancées.
43
4- les formes cliniques
Les CVB peuvent se présenter sous forme d’une maladie biliaire bénigne telle :
4.1- Une cholécystite : le plus souvent aigue, secondaire à une surinfection
d’une lithiase vésiculaire, ou une cholécystite chronique évoluant depuis plusieurs
années.
D’après les études, 11 à 33% des CVB ont été révélé par un tableau de
cholécystite [10,118]
4.2- Une péritonite biliaire : rare, par perforation d’une vésicule tumorale.
4.3- Une angiocholite aigue : forme rare.
4.4- Un syndrome de Mirizzi : par compression de la voie biliaire principale
par une lithiase enclavée dans le cystique ou au niveau du col vésiculaire. Il est
souvent révélateur d’un CVB [11].
4.5- Des fistules tumorales bilio-digestive
II- Examens paracliniques
1- Bilan biologique
1.1- Bilan hépatique et inflammatoire
Il n’a aucun intérêt diagnostic. On peut retrouver :
∗ Un syndrome de cholestase en cas d’obstruction des voies biliaires.
∗ Une cytolyse hépatique en cas d’envahissement hépatique.
∗ Un syndrome inflammatoire en rapport avec une cholécystite chronique
qui accompagne souvent les CVB :
- Une hyperleucocytose modérée < 20000/ mm³,
- Une anémie,
- Une augmentation de la VS et du fibrinogène.
44
∗ L’électrophorèse des protides peut montrer :
- Une hypoalbuminémie en cas d’insuffisance hépatocellulaire,
- Une hyper α2 globine reflétant la présence d’une inflammation,
- Une hyper γ globuline secondaire à la réaction hépatique.
1.2- Les marqueurs tumoraux
L’ACE (carcinoembryonic antigen) et le CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9)
sont des marqueurs souvent positifs en présence de cancers du tube digestif. Un
taux élevé de ces deux marqueurs doit soulever des soupçons de malignité.
Une concentration en ACE>4µg/l est spécifique dans 93% des cas, mais ne
représente que 50% de sensibilité.
Pour le CA 19-9, une concentration > 20 U/ml à 79,4% de sensibilité et
79,2% de spécificité. [10]
L’α foeto-protéine (αFP) peut être élevée mais ne présente aucune spécificité
pour les CVB [140].
2- Bilan radiologique
2.1- Echographie
L’échographie est le premier examen à réaliser devant un patient présentant
une symptomatologie biliaire ou pour l’étude préopératoire d’une tumeur
vésiculaire. Elle a une sensibilité de 85% et une spécificité de 80% dans le diagnostic
des tumeurs de la vésicule biliaire [10].
Les images les plus fréquemment retrouvées sont:
Ø Image bourgeonnante : est la plus fréquente [119]. Elle donne un aspect de
lésion végétante faisant saillie dans la lumière vésiculaire. Elle peut être
unique ou multiple et se manifeste par une image hypo ou iso-échogène
sans cône d’ombre, à bord irrégulier et une base d’implantation sessile ou
pédiculée. Elle est immobile aux changements de position contrairement au
45
sludge ou aux calculs. Sa dimension est un élément très important pour le
diagnostic [10,120]. A un stade plus avancé, la lumière vésiculaire n’est plus
visualisée. Il existe une masse au niveau du lit vésiculaire où on peut trouver
des zones liquidiennes et des images hyperechogènes avec un cône d’ombre
postérieur orientant vers un calculo-cancer [16]. Ces foyers hyperechogènes
peuvent également être liés à la présence de débris nécrotiques ou de bulles
d’air en cas de fistulisation avec les structures digestives [119].
Figure 11: Une coupe échographique montrant une formation tissulaire endoluminale
de 32X25mm d’aspect hétérogène associée à une lithiase vésiculaire
de 22,6mm [120]
Ø Epaississement pariétal : représente 20 à 30% des cas [119]. Il peut être
localisé ou diffus, souvent supérieur à 5mm et très évocateur quand il
dépasse 10mm. La paroi est irrégulière, asymétrique, sa limite avec le foie
est généralement floue traduisant une extension locale. Les formes localisées
représentent 7 à 31% des cas [140]. Cependant, cet aspect peut être
46
également rencontré au cours des cholécystites aigues, chroniques et des
cholécystoses hyperplasiques [10,119].
L’échographie est moins performante pour apprécier l’extension tumorale,
particulièrement dans le diagnostic des envahissements ganglionnaires et
l’extension aux organes de voisinages.
Ø Au niveau du foie, l’envahissement du lit vésiculaire et du parenchyme
hépatique se traduit par des images de plages ou de nodules souvent
hétérogènes, infiltrant plus ou moins le foie [120]. L'identification d'une
lithiase dans la masse peut aider à confirmer l'origine vésiculaire. Les
métastases hépatiques sont détectées par échographie dans 70% des cas
[140].
Ø L’envahissement des voies biliaires est retrouvé dans 50% des cas [119]. Il
se traduit par une dilatation des voies biliaires intra hépatiques en amont
d’un obstacle.
Figure 12 : Coupe échographique montrant une volumineuse masse tumorale
hétérogène de 9cm occupant le lit vésiculaire et débordant sur les segments IV et V.
Elle refoule le TP et comprime la VBP [120]
47
2.2- Echodoppler couleur
L’échodoppler couleur semble être plus spécifique pour le diagnostic des CVB.
Selon une étude menée par KAMOTSUD et al [121], une élévation anormale du flux
sanguin artériel dans une masse vésiculaire ou dans la paroi vésiculaire semble
caractéristique du cancer primitif de la VB. L’échodoppler couleur permet également
de différencier les lésions métastatiques et les lésions vésiculaires bénignes.
L’échodoppler peut être associé à une ponction aspiration percutanée
transhépatique échoguidée à l’aiguille fine pour étude cytologique des lésions
polyploïdes. Mais les études sont controversées concernant l’intérêt de cette
technique [11,122].
2.3- Tomodensitométrie
C’est le 2ème examen à réaliser après l’échographie. Elle permet de poser le
diagnostic des CVB dans 60 à 74% des cas [140]. Mais son intérêt réside
essentiellement dans l’établissement du bilan d’extension tumorale.
Les aspects scannographiques des CVB sont semblables à ceux détectés par
l’échographie. On peut retrouver un épaississement pariétal ou une tumeur
bourgeonnante se présentant comme une lésion hypodense, hétérogène, contenant
des zones hypodenses et d’autres hyperdenses secondaires à la nécrose tumorale.
La prise de contraste par la tumeur peut être diffuse ou partielle,
préférentiellement périphérique en cas de nécrose centrale.
Certains auteurs proposent l’utilisation du scanner hélicoïdale multicoupe et
de la tomographie multidirectionnelle pour améliorer le rendement du diagnostic et
augmenter les chances de détection des petites infiltrations périvésiculaire.
Sa sensibilité dans l’évaluation de l’envahissement loco-régional est
supérieure à celle de l’échographie. Elle permet de détecter les extensions :
48
⇒ Vers le foie : sa sensibilité dans la détection de l’envahissement
hépatique est plus élevée pour les extensions hépatiques supérieures à 2cm (100 %)
par rapport aux extensions inférieurs à 2cm (65 %) [120].
⇒ Vers les voies biliaires : se traduisant par une dilatation des voies
biliaires intra hépatiques ou par une masse biliaire.
⇒ Vers les organes digestifs : se manifestant par un épaississement de
leurs parois au contact de la tumeur vésiculaire. Les organes les plus fréquemment
concernés sont : l’estomac, le duodénum, le colon. L’étude de l’envahissement
gastrique par la TDM semble être peu satisfaisante et doit être complétée en cas de
doute par une fibroscopie ou mieux, une échoendoscopie [120].
La sensibilité de la TDM pour la détection des adénopathies serait de 36 %
pour les ganglions N1 (ganglions cystiques et tissu cellulolymphatique du ligament
hépatoduodénal) et de 47 % pour les ganglions N2 (ganglions péricholédociens,
rétroduodénopancréatiques, cœliaques, mésentériques, para-aortiques).
La TDM semble également être sensible pour la détection des lésions de
carcinose péritonéale évoluées qui se manifestent par des nodules hypodenses
et/ou un épanchement intra péritonéal très dense. Elle est par contre peu
performante dans les stades de début où l’épanchement est minime et les nodules
de carcinose sont petits.
Le scanner hélicoïdale multicoupe semble intéressant pour l’étude des petites
infiltrations périvésiculaires, de l’envahissement des voies biliaires intra et extra-
hépatiques, de l’envahissement vasculaire et des métastases péritonéales. Sa
sensibilité pour le diagnostic des métastases péritonéales est de 85% à 93% versus
63% à 79% pour le scanner conventionnel [10].
49
Figure 13 : TDM en coupe coronale après injection de produit de contraste. La
vésicule (*) présente une paroi épaissie (flèches doubles). L’extension de la lésion
vésiculaire au parenchyme hépatique adjacent est bien visible (flèches noires) [119]
50
Figure 14 : Deux coupes TDM sans (A) et après injection de produit de contraste au
temps artériel (B) montrant un adénocarcinome de la vésicule biliaire
[119].
A : Un volumineux calcul spontanément hyperdense.
B : Un important épaississement de la paroi vésiculaire est visible. Il
apparaît irrégulier, asymétrique et se rehausse progressivement.
51
2.4- Imagerie par résonance magnétique (IRM):
Les performances diagnostiques de l’IRM et ses limites sont proches de celles
de la TDM. Les CVB apparaissent en hypo ou iso signal en T1 et en hypersignal T2,
l’inflammation péri-lésionnelle en hyper signal T2 et les calculs sont en hyposignal.
L’administration intraveineuse du Gadolinium augmente la sensibilité et fournie des
données supplémentaires sur la participation vasculaire [10,120].
L’IRM est très intéressante pour l’évaluation de l’extension tumorale au foie et
les métastases hépatiques et pancréatiques. Elle est particulièrement utile pour
chercher une atteinte du petit épiploon, de la veine porte et d’un éventuel
envahissement ganglionnaire [10].
La Cholangio-IRM (MRCP) est un examen très utile en cas d’ictère. Elle permet
de déterminer le niveau de l’atteinte et l’extension tumorale aux autres structures
avoisinantes. Elle pourrait être le seul examen à réaliser après l’échographie chez les
patients ictériques.
52
Figure 15 : IRM en coupe axiale après injection de gadolinium (A) et cholangio-IRM 2D (B)
A : Prise de contraste marquée du collet vésiculaire et la région hilaire en rapport avec le CVB.
B : La cholangio-IRM montre une importante dilatation des voies biliaires intrahépatiques en amont de la compression de la voie biliaire principale par la lésion vésiculaire [119].
53
2.5- Tomographie par émission de positon (PET)
La tomographie par émission de positon (PET) au 18 fluoro-désoxyglucose
(FDG) est utilisée pour détecter les tumeurs de la vésicule biliaire lorsque l’imagerie
conventionnelle est suspecte ou douteuse. La lésion tumorale se manifeste par une
zone de forte concentration du traceur. Il semble que la PET a une sensibilité de 78%
pour l’évaluation des CVB localisés ou métastatiques. Koh et al. [123] rapportent que
cette technique permet d’identifier un CVB avec une sensibilité de 75%, une
spécificité de 87,5% et une exactitude de 81,3%.
L’association PET/Scanner a une valeur diagnostique plus importante car elle
permet d’éviter les limitations de chacune des deux techniques. Ce couplage est
également utile pour la détection des métastases à distance insoupçonnées par les
techniques d’imagerie conventionnelle. Néanmoins sont intérêt est très limité pour
la mise en évidence des métastases lymphatiques [124].
54
Figure 16 : (A) une coupe TDM, (B) un PET et (C) un PET/Scan d’un patient présentant
un CVB de découverte fortuite après cholécystectomie. Le Pet/Scan montre une
accumulation du 18-FDG au niveau du parenchyme hépatique au contacte du lit
vésiculaire. Cette lésion n’a pas était mis en évidence par TDM seule [124].
55
2.6- Cholangiographie
- La cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) et la
cholangiographie transhépatique percutanée sont les deux techniques
les plus utilisées pour l’exploration des voies biliaires. Leur principale
indication est l’ictère.
A- La cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) : est
réalisée en absence d’une dilatation des voies biliaires intra hépatique. Les types
d’anomalies radiologiques observées dans les CVB sont au nombre de 4 [125]:
- Type I : Rigidité des parois : totale ou limitée à une région particulière de la
vésicule biliaire (Figure 16).
- Type II : Grignotage en virole : donnant un aspect en «trognon de pomme».
C'est certainement l’aspect le plus évocateur (Figure 17).
- Type III : Aspect en cupule : lorsque le processus néoplasique se développe
dans la lumière vésiculaire, le produit de contraste enveloppe la
tumeur, sauf son pédicule et réalise un aspect cupuliforme (Figure
18).
- Type IV : Vésicule exclue : souvent associée à un envahissement de la voie
biliaire principale avec une dilatation en amont. Cet aspect est
moins spécifique.
La CPRE a aussi un intérêt dans le bilan d’extension. Elle permet :
- De visualiser la limite inférieure de l’obstacle
- De rechercher des anomalies de la jonction pancréatico-biliaire
- De réaliser des prélèvements pour l’étude cytologique ou des biopsies
- En cas d’obstacle infranchissable, la CPRE ne permet pas d’étudier la
sténose sur toute sa hauteur et ne permet pas l’opacification du reste
des voies biliaires.
56
B- La cholangiographie transhépatique percutanée : doit être réalisée en cas
d’atteinte des voies biliaires si un geste chirurgical est envisagé. Elle permet de:
- Préciser l’extension proximale
- Préciser l’état de la convergence biliaire supérieure
- Evalue la longueur de la voie biliaire principale dans l’optique d’une
anastomose
- Permet un traitement palliatif de décompression.
Figure 16 : Cholangiographie rétrograde per endoscopique. Aspects de rigidité et de
rétraction des parois de la vésicule [125]
57
Figure 17 : CRPE. Aspect en « trognon de Figure 18 : CRPE : Aspect en cupule d’un
pomme» d’un CVB [125] CVB [125]
2.7- Artériographie
Garde son importance dans la recherche d’une atteinte des vaisseaux du
pédicule hépatique qui pourrait contre-indiquer le traitement chirurgical.
3- Echoendoscopie
Elle a un intérêt dans le diagnostic et l’évaluation de l’extension de la tumeur
en profondeur dans la paroi vésiculaire, dans le parenchyme hépatique et les voies
biliaires [10]. Elle permet de différencier entre un cancer précoce et avancé.
Cependant, son intérêt pour le diagnostic différentiel entre une tumeur maligne et
bénigne de la VB reste controversé.
Elle présente une sensibilité importante pour le diagnostic étiologique des
ictères choléstatiques d’origine tumorale [126].
58
4- Laparoscopie
Elle permet de détecter les métastases péritonéales de petit volume et les
lésions hépatiques secondaires ayant échappées à l’imagerie ainsi que de réaliser
des biopsies pour l’étude histologique. Par contre, elle est moins fiable pour
détecter les invasions vasculaires, lymphatiques et biliaires.
La laparoscopie permet également d’identifier les formes non résécables et
évite des laparotomies inutiles chez 1/3 des patients présentant un CVB considéré
comme opérable après le bilan radiologique [10]. Elle contribue par conséquence à
diminuer la morbidité et la mortalité liées à la laparotomie et permet de mettre en
oeuvre un traitement palliatif dans un plus bref délai.
59
ETUDE ANATOMO-PATHOLOGIQUE
60
I- Classification histologique des cancers de la vésicule biliaire La classification anatomopathologique de mise est celle de l’OMS 2000 [21] :
v Tumeurs épithéliales
Ø Carcinome :
- Adénocarcinome
- Adénocarcinome papillaire
- Adénocarcinome type intestinal
- Adénocarcinome mucineux
- Adénocarcinome à cellules clairs
- Carcinome à cellules indépendante
- Carcinome adénosquameux
- Carcinome épidermoïde
- Carcinome à petites cellules
- Carcinome neuroendocrine à larges cellules
- Carcinome indifférencié
Ø Tumeurs carcinoïdes
Ø Carcinoïde à cellules en « Goblet »
Ø Carcinoïde tubuleux
Ø Carcinome mixte endocrine-exocrine
Ø Autres
v Tumeurs non épithéliales
Ø Tumeurs à cellules granuleuses
Ø Leiomyosarcomes
Ø Sarcomes de Kaposi
Ø Lymphomes malins
Ø Autres
v Métastases
61
II- Etude Anatomopathologique
1- les lésions précancéreuses de la vésicule biliaire [21]
1.1- Adénome
C’est une tumeur bénigne de l’épithélium glandulaire. Il est typiquement
polypoïde, unique et bien limité. Il est plus fréquent chez les femmes. L’âge de
survenue est variable, cependant, les adénomes sont plus fréquents chez les adultes
et rares chez les enfants. Dans certains cas, les adénomes de la VB peuvent être
associés à un syndrome de Peutz-Jeghers [134] ou un syndrome de Gardner [21].
Selon leur structure, les adénomes sont répertoriés en 3 types : Tubuleux,
villeux et tubulo-villeux. Du point de vue histologique, Ils sont classés en type
pylorique, type intestinal et type biliaire. Les adénomes tubuleux de type pylorique
sont plus fréquents au niveau de la VB par rapport aux adénomes de type intestinal
qui sont plus fréquents au niveau des voies biliaires extrahépatiques.
Ø Adénome tubuleux de type pylorique :
C’est une tumeur bénigne composée de glandes tubuleuses courtes
contournées, semblables aux glandes pyloriques. Les lésions précoces apparaissent
comme des nodules bien limités fixés à la lamina propria et couverts par un
épithélium biliaire normal.
Ces lésions sont composées de glandes de type pylorique adossées. Les
cellules sont cylindriques ou cubiques. Elles sont munies de noyaux vésiculeux ou
hyperchromatiques. Le cytoplasme comporte une quantité variable de mucus.
Des amas arrondis connus sous le nom de morules épidermoïdes sont
retrouvés dans environ 10% des cas. Ils sont composés de cellules fusiformes, pâles
avec un cytoplasme éosinophile. Cependant, il n’existe pas de kératinisation ni de
ponts intercellulaires. La métaplasie malpighienne franche est cependant
exceptionnelle.
62
On retrouve souvent des cellules de Paneth et des cellules endocrines.
L’immunohistochimie démontre la présence au niveau du cytoplasme de ces cellules
de la sérotonine et une variété des hormones peptiques incluant la somatostatine,
les polypeptides pancréatique et la gastrine.
Figure 19: Adénome tubulaire de type glandulaire pylorique [21]
Les petites lésions présentent un bas grade de dysplasie. Les adénomes de
grande taille peuvent être le siège de modifications de haut grade ou de foyers de
carcinome invasif.
La plupart des adénomes développent un pédicule au cours de leur évolution
et se projettent au niveau de la lumière vésiculaire. Plus rarement, ils s’étendent au
niveau des sinus de Rokitansky-Aschoff ce qui pourrait les confondre avec des
carcinomes invasifs.
Ø Adénome tubuleux de type intestinal
Cette lésion bénigne est composée de glandes tubuleuses bordées par des
cellules cylindriques pseudostratifiées de phénotype intestinal. Elle ressemble aux
63
adénomes coliques. Les noyaux sont allongés et hyperchromatiques. Les dysplasies
de haut grade sont fréquentes. Les structures glandulaires sont arrangées en lobules
bien limités et ne présentent aucune propriété invasive. L’épithélium adénomateux
peut s’étendre au niveau des sinus de Rokitansky-Aschoff. Cette situation ne doit
pas être confondue avec un envahissement du stroma par une tumeur maligne.
Des cellules en bague à châton, des cellules de Paneth et des cellules
endocrines sont souvent mêlées aux cellules cylindriques. La sérotonine, et moins
souvent les hormones peptiques sont mis en évidence au niveau des cellules
endocrines par immunohistochimie.
Une hyperplasie des glandes métaplasiques de type pylorique est souvent
observée au niveau de la base des adénomes.
Ø Adénome villeux de type intestinal :
Cette tumeur bénigne est constituée par des structures villeuses bordées par
des cellules dysplasiques ayant un phénotype intestinal. Ce type d’adénome survient
habituellement au niveau du fond des glandes métaplasiques du pylore, mais
peuvent se développer également au niveau de la vésicule biliaire et des voies
biliaires extrahépatiques.
Les cellules prédominantes sont cylindriques, munies de noyaux allongés et
hyperchromatiques. Le cytoplasme comporte très peu, voire pas de mucine. Les
cellules sont pseudostratifiées et présentent une forte activité mitotique. Il est
difficile de les distinguer des cellules d’un adénome villeux de localisation
intestinale. Les dysplasies observées sont le plus souvent de haut grade.
Des cellules en bague à châton, des cellules de Paneth et des cellules
endocrines sont également présentes dans ce type d’adénome. Certaines cellules
endocrines sont immunoréactives pour les hormones peptiques.
64
Figure 20: Adénome papillaire de type intestinal. A : De nombreuses structures
papillaires projetées dans la lumière de la vésicule biliaire. B : des cellules
cylindriques pseudostratifiées parsemées de quelques cellules en bague à chaton et
des cellules de Paneth. [21]
Ø Adénome villeux de type biliaire :
Il s’agit d’une tumeur bien démarquée, constituée de structures villeuses
bordées par des cellules cylindriques de phénotype biliaire avec un cytoplasme riche
en mucus. L’épithélium est très peu modifié par rapport à l’épithélium normal de la
VB. Les cellules endocrines et les cellules de Paneth sont absentes.
Les dysplasies observées sont de bas grade. Aucun cas de carcinome in situ
ou de carcinome invasif n’a été rapporté en association avec ce type d’adénome.
L’adénome villeux de type biliaire est le plus rare des adénomes de la VB. Seul
un cas a été rapporté [21]. La majorité des lésions villeuses constituées d’un
épithélium vésiculaire d’apparence normale résulte d’une hyperplasie secondaire à
une cholécystite chronique.
Ø Adénome tubulo-villeux :
On parle d’un adénome tubulo-villeux lorsque chacune des glandes
tubuleuses et des structures villeuses représentent plus de 20% de la tumeur.
65
Il existe 2 sous-types : le premier est composé de glandes tubuleuses et de
structures villeuses semblables à celles des adénomes tubulo-villeux de l’intestin. Le
deuxième sous-type est formé par des glandes tubuleuses similaires aux glandes
pyloriques. Les structures villeuses sont toujours bordées par un épithélium
fovéolaire.
Les cellules de Paneth et les cellules endocrines sont parfois présentes. Les
adénomes tubulo-villeux peuvent parfois se développer au niveau des invaginations
épithéliales des hyperplasies adénomyomateuses.
1.2- Néoplasie intraépithéliale (Dysplasie) de bas grade
• Aspect macroscopique : La néoplasie intraépithéliale est généralement
non visible à l’examen macroscopique parce qu’elle est souvent associée à
une cholécystite chronique. La muqueuse peut apparaître sous un aspect
granulaire, nodulaire, trabéculaire ou en plaque. La dysplasie de type
papillaire apparaît comme une petite excroissance en « chou-fleur » qui se
projette au niveau de la lumière vésiculaire et peut être facilement détectée
lors d’une inspection minutieuse. Cependant, dans la majorité des cas, la
VB présente uniquement un épaississement et une induration pariétale
secondaire à l’inflammation chronique et à la fibrose.
• Aspect microscopique : Du point de vue histologique, il existe 2 types de
dysplasie : papillaire et plane. Le type plan est la forme la plus fréquente.
Le type papillaire est caractérisé par la présence d’axes fibrovasculaires
bordés par des cellules dysplasiques.
La dysplasie se développe habituellement sur l’épithélium de surface et
s’étend par la suite en bas vers les sinus de Rokitansky-Aschoff et vers les
glandes de métaplasie pylorique. Ces lésions sont caractérisées par la
présence de cellules cylindriques, de cellules cubiques et des cellules
66
allongées avec un degré variable d’atypies nucléaires, de perte de polarité
et occasionnellement de figures mitotiques. Les cellules dysplasiques sont
habituellement arrangées en une couche simple, mais parfois, les couches
peuvent être pseudostratifiées. Par la suite, des structures papillaires
recouvertes par un épithélium dysplasique peuvent se former. Les noyaux
des cellules sont larges. Ils peuvent être ronds, ovales ou fusiformes avec
un ou deux nucléoles plus proéminents que ceux des cellules normales. Le
cytoplasme est éosinophile. Il contient un acide non sulfaté et de la mucine
neutre. Les cellules en bague à châton sont retrouvées dans un tiers des
cas. Une transition brutale entre les cellules cylindriques d’apparence
normale et la dysplasie est rencontrée dans la plupart des cas.
Dans les dysplasies, les populations cellulaires sont généralement
homogènes, contrairement aux lésions dystrophiques de réparation où les
populations cellulaires sont hétérogènes.
Les cellules dysplasiques sont réactives pour l’ACE et le CA19-9 [137].
Diagnostic différentiel : Les dystrophies (les changements épithéliaux
réactifs) sont composées d’une population cellulaire hétérogène
comportant des cellules muco-sécrétantes, des cellules cubiques et un
épithélium d’apparence atrophique contrairement aux néoplasies
intraépithéliales où les cellules sont homogènes. De plus, dans les
dystrophies de réparation, il existe une transition graduelle des anomalies
cellulaires contrairement aux néoplasies intraépithéliales où les transitions
sont brutales.
La mesure des atypies nucléaires est moins prononcée dans les
dystrophies de réparation. Il n’existe pas d’immunoréactivité pour la
protéine p53. Dans les néoplasies intraépithéliales, on peut retrouver une
expression de la p53.
67
1.3- Néoplasie intraépithéliale de haut grade et carcinome in situ (CIS)
On parle de CIS lorsque toutes les cellules ont des caractéristiques
cytologiques de malignité associées à une augmentation des figures de mitoses, des
noyaux hyperchromatiques et la présence d’un épithélium pseudostratifié.
Les cellules néoplasiques apparaissent au début le long de l’épithélium de
surface puis s’étendent vers les invaginations épithéliales et les glandes. Dans les
stades avancés, le CIS se présente sous forme de glandes localisées au niveau de la
lamina propria mais qui restent connectées à l’épithélium de surface.
Cependant, les CIS n’ont pas le même aspect histologique et le même mode
de croissance. Certains cas présentent un aspect papillaire avec un axe fibro-
vasculaire bordé par des cellules néoplasiques. Parfois, l’association des deux
modes de croissances peut être observée.
Le diagnostic différentiel entre une néoplasie intraépithéliale de haut grade
(dysplasie sévère) et un CIS est difficile voire impossible dans certains cas.
Cependant, cette distinction n’est pas très importante car les deux lésions ont à peu
prêt les mêmes caractéristiques biologiques.
Figure 21: Néoplasie intraépithéliale de haut grade (carcinome in situ) [21]
68
• Les variantes histologiques du carcinome in situ :
Des cas de CIS composé de cellules en bague à châton, de cellules
cylindriques, de cellules de Paneth et de cellules endocrines ont été décrits [137].
Ces cas pourraient être la phase in situ d’un adénocarcinome de type intestinal.
Certains CIS de type intestinal sont composés de cellules semblables à celles
des carcinomes de localisation colique. Les cellules néoplasiques s’étendent au
niveau des invaginations épithéliales et des glandes. Des structures cribriformes se
forment au niveau de la lamina propria. Ce type de tumeur contient également des
cellules endocrines dispersées dont la pluparts sont immunoréactives pour la
sérotonine [135].
Deux exemples de CIS à cellules en bague à châton confinées au niveau de
l’épithélium de surface et des invaginations épithéliales de la vésicule biliaire ont été
rapportés. Ces cas ont été découverts de façon fortuite sur des pièces de
cholécystectomie et sont similaires du point de vue histologique aux CIS en bague à
châton décrits au niveau de l’estomac [135].
Le type morphologique du CIS ne correspond pas toujours à celui du
carcinome invasif. Par exemple, des CIS conventionnels ont été retrouvés sur la
muqueuse adjacente à des carcinomes épidermoïdes invasifs, à des carcinomes à
petites cellules et à des carcinomes indifférenciés.
En présence d’une dysplasie ou d’un CIS, la paroi vésiculaire montre
généralement des modifications inflammatoires variables. Typiquement, il existe
une prédominance des lymphocytes et des cellules plasmatiques. Mais on peut
également retrouver des follicules lymphoïdes avec un centre germinatif, une
inflammation xanthogranolomateuse ou une réaction inflammatoire aigue.
69
2- Les cancers infiltrants de la vésicule biliaire
2.1- L’aspect macroscopique [21]:
Le CVB se présente sous forme d’une masse infiltrante de couleur blanc-gris.
Certaines tumeurs peuvent entrainer un épaississement et une induration diffuse de
toute la paroi vésiculaire.
La vésicule biliaire peut être distendue par la tumeur ou collabée à cause
d’une obstruction tumorale du collet ou du canal cystique. Lorsque le processus
tumoral envahis le corps vésiculaire, il entraine une rétraction pariétale réalisant un
aspect en sablier.
Les adénocarcinomes papillaires sont généralement sessiles et se présentent
sous une forme polypoïde ou en « chou-fleur ». Les carcinomes mucineux et les
carcinomes à cellules indépendantes en bague à châton présentent une surface
couverte de mucus ou d’une substance gélatineuse.
Des foyers de nécrose peuvent être retrouvés dans tous les types
histologiques des CVB, cependant les carcinomes indifférenciés à cellules géantes et
les carcinomes à petites cellules sont les deux types histologiques les plus
nécrotiques. La présence d’un épaississement de la sous-muqueuse est très
caractéristique des carcinomes à petites cellules et des carcinomes à cellules en
bague à châton.
70
Figure 22: Carcinome de la vésicule biliaire. La vésicule biliaire est partiellement
occupée par une tumeur papullo-infiltrante de couleur blanchâtre [14]
Figure 23 : Tumeur polypoïde infiltrant la paroi de la vésicule biliaire. L’étude
histologique révèle un adénocarcinome papillaire invasif [136]
71
2.2- L’histologie [21]:
v Les tumeurs épithéliales
Les carcinomes : Environ 98% des CVB sont des carcinomes.
∙ L’adénocarcinome
L’adénocarcinome bien à moyennement différencié est la tumeur épithéliale la
plus fréquente de la VB et des canaux biliaires extra-hépatiques. Il est composé de
structures glandulaires de petite ou de grande taille, bordées par des cellules de
hauteur variable, cubique ou cylindrique haute ressemblant à l’épithélium biliaire
superficiel. Il existe souvent du mucus au niveau des cellules et des glandes. Le
mucus extracellulaire peut se calcifier.
Les adénocarcinomes bien différenciés présentent des foyers de
différenciation intestinale dans un tiers des cas. Ils comportent également des
cellules en bague à châton et des cellules endocrines. Les cellules endocrines
peuvent être nombreuses et sont immunoréactives pour la sérotonine et aux
hormones peptiques. Néanmoins, la présence de ces cellules ne permet pas de
confirmer le diagnostic de néoplasme neuroendocrine.
Figure 24: Adénocarcinome bien différencié de la vésicule biliaire [21]
72
∙ Les variantes de l’adénocarcinome
Ø Adénocarcinome papillaire :
Cette tumeur est composée principalement par des projections villeuses
constituées d’un axe fibro-vasculaire bordé par des cellules épithéliales cubiques ou
cylindriques contenant souvent des quantités variables de mucus. Certaines
tumeurs montrent une différenciation intestinale avec des amas de cellules
mucineuses, des cellules endocrines ou des cellules de paneth.
L’adénocarcinomes papillaire se développe d’abord dans la lumière
vésiculaire, puis infiltre la paroi, ce qui explique son meilleur pronostic par rapport
aux autres formes habituelles d’emblée infiltrantes.
Des skip lésions peuvent être observées dans environ 10% des cas.
L’immunohistochimie révèle un marquage positif pour les cytokératines (KL-
1), l’antigène de membrane épithéliale (EMA) et le Ca 19-9.
Figure 25: Adénocarcinome papillaire de la vésicule biliaire.
Iconographie service d’anatomie pathologique CHU-Fès
73
Ø L’adénocarcinome de type intestinal :
Cette variante d’adénocarcinome est composée de glandes ou de structures
villeuses bordées par des cellules de type intestinal. Elle peut parfois comporter un
nombre variable de cellules endocrines ou de cellules de paneth.
Figure 26. HESx200 : Adénocarcinome de type intestinal : présence de glandes
tubulaires semblables à l'adénocarcinome du côlon [21]
Figure 27. HESx400: Adénocarcinome de type intestinal. Présence de cellules en
gobelet [21]
74
Ø L’adénocarcinome mucineux (ou colloïde muqueux) :
Il est caractérisé par une mucosécrétion extracellulaire qui occupe au moins
50% de la tumeur. Il existe deux variantes histologiques de l’adénocarcinome
mucineux :
- La première variante est caractérisée par la présence de glandes
néoplasiques dilatées contenant de la mucine, bordées par des cellules prismatiques
avec des atypies cyto-nucléaires faibles à modérées ;
- la deuxième variante est constituée par des petits îlots ou des
travées de cellules entourées par un mucus abondant.
Certaines tumeurs peuvent regrouper les caractéristiques des deux variantes.
Lorsque le mucus est très abondant, l’examen microscopique peut être
difficile et la tumeur peut apparaître hypocellulaire.
Ø L’adénocarcinome à cellules claires :
C’est une tumeur rare. Elle est généralement constituée de cellules claires,
riche en glycogène, à limite cytoplasmique nette et à noyaux hyperchromatiques.
Cette tumeur comporte également un nombre variable de cellules contenant un
cytoplasme granulaire éosinophile.
Les cellules claires bordent les glandes ou se disposent en nids, en nappe, en
cordon cellulaire ou en structures trabéculaires ou papillaire.
Des foyers de carcinome conventionnel associé à une production focale de
mucus sont fréquemment observés. La présence de ces foyers permet de
différencier entre une tumeur primitive de la VB et une métastase d’un
adénocarcinome à cellules claires.
Des foyers de différenciation hépatoïde associés à une production de l’α
Foeto-protéine peuvent être retrouvés. Dans certains carcinomes à cellules claires
de l’arbre biliaire, les cellules cylindriques comportent des vacuoles supra et infra-
75
nucléaires similaires à celles retrouvées au niveau des cellules endométriales
sécrétoires.
Les cellules tumorales d’origine vésiculaire expriment fortement le KL-1 et
l’ACE et plus faiblement l’EMA. La vimentine et le CD10 sont des marqueurs
tumoraux spécifiques des carcinomes rénaux, ils sont négatifs en cas de carcinome
à cellules claires d’origine biliaire [3,4].
Figure 28. HES × 200: Carcinome à cellules claires.La tumeur est constituée de cellules au cytoplasme
clair. En quart montrant les rares zones où la tumeur infiltre le chorion et la musculeuse [3]
Figure 29 : Les cellules tumorales ont une très nette expression cytoplasmique des antigènes
KL-1 (ou kératine à large spectre) (× 100) et ACE (× 200) [3]
76
∙ Le carcinome à cellules indépendantes (ou en bague à châton)
Il comporte au moins 50% des cellules tumorales possédant une
mucosécrétion intracellulaire qui repousse le noyau à la périphérie de la cellule.
Cependant, une quantité variable de mucine extracellulaire peut être présente.
L’extension latérale à travers la lamina propria est très caractéristique de ce type de
carcinome.
Dans certains cas, la tumeur entraine une infiltration diffuse de la VB donnant
un aspect similaire à celui d’une linite plastique de l’estomac.
∙ Le carcinome adénosquameux
Le carcinome adénosquameux est une tumeur à double composante maligne,
glandulaire et épidermoïde. Le degré de différentiation des deux composantes peut
varier, mais ils tendent généralement à être moyennement différenciés. La
composante épidermoïde comporte souvent des cellules dyskératosiques (perles de
kératine). Tandis que les glandes néoplasiques contiennent de la mucine.
La particularité de cette tumeur est que sa composante épidermoïde a une
capacité de prolifération deux fois plus rapide que celle de la composante
glandulaire. Cette dernière tend à envahir les ganglions lymphatiques, les structures
vasculaires et les voies biliaires, tandis que la composante épidermoïde possède une
agressivité surtout locale avec un envahissement fréquent des structures adjacentes
comme le foie, le tractus biliaire, le duodénum ou l’angle colique droit, ce qui
explique les difficultés de sa résécabilité et le moins bon pronostic par rapport à
l’adénocarcinome classique.
77
Figure 30 (HES×200) : carcinome adénosquameux : prolifération tumorale
constituée de structures glandulaires ayant une composante malpighienne maligne
(flèche) [5]
Figure 31. (HES×400) : Carcinome adénosquameux : présence de cellules
dyskératosiques (flèche) [5]
78
∙ Le carcinome épidermoïde
Il s’agit d’une tumeur épithéliale maligne composée entièrement de cellules
malpighiennes plus ou moins matures. Le degré de différentiation varie
considérablement. L’épithélium peut être kératinisant ou non kératinisant.
Dans certains cancers peu différenciés, il exister une prédominance des
cellules fusiformes pouvant prêter confusion avec un sarcome. Dans ces cas,
l’immunomarquage des cytokératines permet de redresser le diagnostic.
Le carcinome épidermoïde peut se développer à partir d’une métaplasie
malpighienne de l’épithélium biliaire.
∙ Le carcinome indifférencié
Elle se caractérise par l’absence de toute différenciation particulière en dehors
du caractère épithélial. Les carcinomes indifférenciés sont classés en 4 types
histologiques :
Ø Le Carcinome indifférencié à cellules géantes et fusiformes :
C’est la forme la plus fréquente des carcinomes indifférenciés. Cette tumeur
est actuellement appelée « Adénocarcinome pléomorphe à cellules géantes et
fusiformes » ou « carcinome sarcomatoïde » à cause de ses nombreux points de
ressemblances avec les sarcomes.
Elle est formée d’une proportion variable de cellules fusiformes, de cellules
géantes et de cellules polygonales. Dans certains cas, lorsque l’échantillon étudié
est étendu, on peut trouver certains foyers de glandes néoplasiques de bonne
différenciation et/ou des foyers de différenciation malpighienne. Plus rarement, on
peut observer des cellules géantes plurinucléées de type ostéoclastique.
La présence des cytokératines dans des cellules fusiformes peut aider à
distinguer un carcinome indifférencié d’un carcinosarcome.
79
Ø Le carcinome indifférencié à cellules géantes :
Cette variante est parsemée de cellules mononuclées et de nombreuses
cellules géantes de type ostéoclastique ressemblant aux cellules géantes des
tumeurs osseuses.
L’immunohistochimie des cellules mononuclées révèle un marquage positif
pour les cytokératines et l’EMA. Pour les cellules géantes, le marquage est positif
pour les marqueurs histiocytiques tel le CD68.
Ø Le carcinome indifférencié à petites cellules :
Cette variante est composée de nappes de cellules rondes à noyaux
vésiculaires et des nucléoles proéminents. Occasionnellement, il peut exister un
mucus en intracytoplasmique.
Ø Le carcinome indifférencié nodulaire ou tubulaire :
Cette 4ème variante est constituée de nodules ou de lobules bien limités,
composés de cellules néoplasiques présentant une ressemblance avec les
carcinomes du sein.
∙ Le carcinosarcome :
Cette tumeur associe deux composantes étroitement intriquées :
carcinomateuse et sarcomateuse.
La composante épithéliale se compose habituellement de glandes mais peut
se présenter sous forme de cordons ou de nappes de cellules néoplasiques. Des
foyers de cellules épidermoïdes peuvent occasionnellement être observés.
La composante mésenchymateuse inclut des foyers d’éléments hétérologues.
Il s’agit le plus souvent de chondrosarcome, d’ostéosarcome et de
rhabdomyosarcome.
L’absence des cytokines et des ACE au niveau de la composante
mésenchymateuse permet de distinguer ces tumeurs des carcinomes à cellules
géantes.
80
Figure 32. (HES×200) : Carcinosarcome de la VB. La flèche pleine indique la
composante carcinomateuse. La flèche hachurée indique la composante
chondrosarcomateuse [49]
Les tumeurs endocrines
Macroscopie : Les carcinoïdes se présentent le plus souvent sous forme de
petits nodules ou de polypes sous muqueux, de couleur blanc-gris ou jaune
infiltrant parfois la musculeuse. Ils peuvent se localiser à n’importe qu’elle endroit
de la vésicule biliaire ou de la voie biliaire extra-hépatique.
Les carcinomes à petites cellules se présentent sous forme d’une masse
nodulaire ou d’une infiltration diffuse de toute la paroi vésiculaire.
Les carcinomes mixtes endocrine-exocrines ont généralement un aspect
polypoïde ou saillant.
81
Histologie :
Ø Le carcinoïde (tumeur endocrine bien différenciée) :
Cette tumeur est formée de cellules monomorphes avec des noyaux ronds ou
ovales, des nucléoles non visibles et un cytoplasme abondant et éosinophile. Les
cellules néoplasiques sont arrangées en structures combinant des réseaux
trabéculaires, des structures tubulaires et d’autres en nids pleins.
Les cellules tumorales montrent un marquage positif au Grimélius, à la
Chromogranine, à la NSE et à de nombreuses hormones incluant la sérotonine, la
gastrine et la somatostatine.
Ø Le carcinome à petites cellules (carcinome endocrine indifférencié) :
Il est le plus souvent composé de cellules rondes ou fusiformes agencées en
nappes, en nids, en cordon cellulaire ou en travées. Une architecture en pseudo-
rosettes ou en tubules est occasionnellement observée. La présence d’une nécrose
étendue et d’une hypertrophie de la sous-muqueuse sont des caractéristiques
constantes des carcinomes à petites cellules. On retrouve un marquage basophile
intense des vaisseaux sanguins au niveau des secteurs nécrotiques.
Les cellules tumorales ont des noyaux ronds ou ovoïdes hyperchromatiques.
Les nucléoles ne sont pas perçus. Dans certains cas, on peut retrouver quelques
cellules géantes et plus rarement, on retrouve quelques foyers de différenciation
glandulaire similaires à celles retrouvées dans les adénocarcinomes, ou des foyers
de métaplasie malpighienne.
Les mitoses sont fréquemment observées. Ils représentent plus de 10
mitoses/ champs au fort grossissement.
Les cellules tumorales expriment des marqueurs épithéliaux comme l’EMA, le
KL-1 et l’ACE ainsi que des marqueurs neuroendocrines tel la NSE, la chromogranine
A, le Leu7, la sérotonine, la somatostatine et l’ACTH.
82
Figure 33: carcinome à petites cellules situé au-dessous d'un épithélium normal de vésicule biliaire [21]
Ø Le carcinome mixte endocrine-exocrine :
Cette tumeur associe un contingent d’adénocarcinome et un contingent
carcinoïde formé par des structures solides ou trabéculaires. Les cellules sont
argentaffines, immunoréactives à de nombreux marqueurs endocrines incluant la
NSE, la chromogranine, la sérotonine et la gastrine.
La composante d’adénocarcinome se présente le plus souvent sous une forme
tubuleuse ou papillaire, formée par des cellules cylindriques, en bague à châton ou
parfois, par des cellules de paneth. Cependant, quelques cas de carcinomes mixtes
étendus associant des cellules mucineuses en bague à châton et des cellules claires
endocrines ont été décrits.
v Les tumeurs non épithéliales
Les sarcomes: sont des tumeurs malignes d’origine mésenchymateuse. Les cas
rapportés de sarcomes primitifs de la vésicule biliaire sont peu nombreux.
∙ Le rhabdomyosarcome embryonnaire (ou botryoïde) : Il est le plus fréquent
des tumeurs malignes des voies biliaires chez l’enfant et l’adolescent.
83
∙ Le sarcome de Kaposi : Dans la majorité des cas, cette tumeur est
découverte de façon fortuite lors d’une autopsie. Il est associé au syndrome
d’immunodéficience acquise. Des lésions hémorragiques sont habituellement
retrouvées au niveau de la sous-séreuse ou la musculeuse.
∙ Le leiomyosarcome
∙ Le rhabdomyosarcome
∙ L’angiosarcome
∙ Le sarcome à différenciation osseuse ou cartilagineuse
∙ Le neurofibrosarcome
Les lymphomes malins
Les lymphomes primitifs de la vésicule biliaire sont extrêmement rares. Ils
doivent avant tout faire rechercher une autre localisation primitive. Seuls 13 cas ont
été rapportés dans la littérature [21], dont deux cas sont des lymphomes de MALT
de faible grade de malignité. La majorité des autres cas sont des lymphomes B diffus
à grandes cellules.
∙ Lymphome de MALT :
Le lymphome de MALT de la VB peut se développer sur un tissu MALT acquis,
secondaire à une stimulation prolongée, le plus souvent par une inflammation
chronique.
L’aspect histologique du lymphome de MALT ressemble à celui du tractus
digestif. Il s’agit d’un infiltrat lymphoïde dense intra-épithélial refermant des
follicules lymphoïdes et des petites nappes de cellules centrocytes-like (CCL)
réalisant des lésions lympho-épithéliales très caractéristiques. L’étude
immunohistochimique démontre le phénotype B (CD20+, CD79+) des cellules
tumorales. Il existe souvent une forte expression de la protéine bcl-2. Les cellules
84
lymphomateuses sont habituellement négatives aux marqueurs CD5, CD10 mais
peuvent exprimer le CD43.
∙ Lymphome B diffus à grandes cellules :
La tumeur est constituée de cellules de grande taille, de type centroblastique
ou rarement immunoblastique avec de nombreuses mitoses.
Les mélanomes malins primitifs
Les mélanomes primitifs de la vésicule biliaire sont exceptionnels. Il s’agit le
plus souvent d’une métastase vésiculaire d’un mélanome. L’activité jonctionnelle sur
l’épithélium adjacent, l’absence d’un mélanome cutané et la durée de survie à long
terme sont des critères importants pour faire la distinction.
Sur le plan histologique, l’aspect du mélanome est pareil à celui observé dans
les autres organes. L’étude immunohistochimique permet de confirmer la présence
des mélanocytes en utilisant le melan A, l’HMB45 et la PS100.
85
FACTEURS PRONOSTICS
86
I- Clinique
1- Age :
L’âge est un critère à prendre en considération pour la prise en charge
thérapeutique. Le grand risque de morbi-mortalité post-opératoire peut contre
indiquer une chirurgie agressive à but curatif pour les stades avancés T3 et T4.
Un âge supérieur à 60 ans est considéré comme un facteur de mauvais
pronostic.
2- Ictère :
L’ictère est un facteur de mauvais pronostic. Il témoigne le plus souvent d’un
envahissement loco-régional important. La tumeur est irrésécable dans 85% des cas,
ce qui oriente le plus souvent vers une prise en charge palliative [140].
3- Masse palpable :
La masse est souvent révélatrice d’une maladie avancée. Selon une étude
réalisée par PRADEEP R. et al [130], la survie est de 4,8 mois chez les patients
présentant une masse palpable versus 12,6 mois chez les patients dont l’examen
clinique est normal.
87
II- Anatomopathologique
1- Aspect macroscopique :
Les tumeurs polypoïdes (qui s’avèrent histologiquement des carcinomes
papillaires) sont un critère de bon pronostic. La survie à long terme est plus
significative que pour les formes infiltrantes [21].
2- Type histologique :
Les adénocarcinomes de la VB sont généralement de mauvais pronostic.
Cependant, les adénocarcinomes papillaires non invasifs ont un bon pronostic par
rapport aux autres types histologiques vu qu’ils se développent au début au dépend
de la lumière vésiculaire avant d’envahir le mur vésiculaire. Ils sont moins invasifs
que les autres types de cancers.
Tableau 1: La survie à 5 ans des carcinomes de la vésicule biliaire en fonction du type histologique et l’envahissement tumoral [131,140]
Type histologique nombre Extension (%) Survie à 5 ans
tous stades (%) Loc Rég Dist
Adénocarcinome
∙non spécifique
∙Papillaire
∙Mucineux
∙Autres
2138 41,9 3,8 0,7 12,1
1774 37,5 4,6 0,7 11,3
119 63,4 _ _ 40,5
117 _ 0,0 _ 7,8
128 44,9 2,3 _ 13,0
Carcinome adénosquameux 42 _ _ _ 8,8
Carcinome non spécifié 138 _ 00 2,0
88
Les tumeurs carcinoïdes sont de moins bon pronostic. Ils présentent un risque
de métastases régionales et distales de 44% et 11% respectivement. Lorsque la
tumeur dépasse 2cm, le risque d’envahissement hépatique et ganglionnaire est très
élevé. Cependant, lorsque ces tumeurs sont de petite taille, une résection complète
est souvent curable [21].
Les carcinomes à petites cellules sont de très mauvais pronostic. D’après une
étude sur une série de 18 cas de carcinomes à petites cellules, seul un cas a pu
survivre à 11 mois après cholécystectomie, radio et chimiothérapie [21].
3- Stade d’extension :
La classification TNM proposée par l’UICC (International Union Against Cancer)
et celle de la AJCC (American Joint Committee on Cancer) sont les plus utilisées. Ce
sont des classifications anatomo-chirurgicales. Elles tiennent compte de la
profondeur de l’envahissement pariétal (muqueuse, musculeuse, sous-séreuse,
séreuse), hépatique et/ou des autres organes voisins, de l’envahissement
ganglionnaire et des métastases à distance.
Ø Classification TNM de la vésiculaire biliaire 6ème édition (2002) [10,18]
Cette édition a subi certaines modifications par rapport à la 5ème édition. Les
tumeurs T3 sont actuellement considérées comme des cancers localement invasifs
mais potentiellement résécables. Les tumeurs T4 sont généralement irrésécables. La
profondeur de l’atteinte hépatique (inférieure ou supérieure à 2 cm) n’est plus
considérée comme un facteur significatif.
Tumeur primitive :
Tx : la tumeur primitive ne peut être évaluée
T0 : pas de tumeur évidente
Tis : carcinome in situ
89
T1 : Atteinte de la muqueuse ou de la musculeuse
T1a : Atteinte limitée à la muqueuse
T1b : Atteinte de la musculeuse
T2 : Atteinte du tissu conjonctif périmusculaire, sans extension au-delà de
la séreuse ou le foie
T3 : Atteinte de la séreuse et/ou envahissement par contiguïté du foie
et/ou un seul autre organe ou une seule autre structure de voisinage
(estomac, duodénum, côlon, pancréas, épiploon, canaux biliaires)
T4 : envahissement du tronc principal de la veine porte ou de l'artère
hépatique ou deux ou plusieurs organes ou structures extrahépatiques
Ganglions lymphatiques régionaux :
Nx : atteinte ganglionnaire non déterminée
N0 : absence d’atteinte ganglionnaire
N1 : métastases ganglionnaires
Métastases à distance :
Mx : métastases à distance non déterminée
M0 : Absence de métastases
M1 : présence de métastases
Ø Les stades selon l’AJCC 2002 [10,11]
La stadification AJCC 2002 a également subi des modifications. Le stade II
est actuellement divisé pour différencier entre les tumeurs localement avancées mais
sans envahissement ganglionnaire (stade IIa) qui peuvent bénéficier d’un traitement
curatif et les tumeurs avec envahissement ganglionnaire (stade IIb) qui gardent un
mauvais pronostic. Le stade III comporte les tumeurs T4 avec ou sans envahissement
ganglionnaire. Ils sont considérés comme non résécables. Le stade IV intéresse les
CVB avec des métastases à distance.
90
Stade 0 Tis N0 M0
Stade IA T1 N0 M0
Stade IB T2 N0 M0
Stade IIA T3 N0 M0
Stade IIB T1, T2, T3 N1 M0
Stade III T4 Tous N M0
Stade IV Tous T Tous N M1
Tableau 2 : Les stades selon l’AJCC 2002
Le degré d’envahissement tumoral est un facteur pronostic majeur des CVB.
La survie relative à 5 ans est de 60 à 100% chez les sujets atteints d’un cancer
T1 limité à la muqueuse ou à la musculeuse. 60 à 80% pour les cancers T2, ayant
bénéficié d’une résection radicale d’emblé ou après une réintervention et 10 à 22%
lorsqu’il existe un résidu tumoral. Pour les cancers T3 et T4 dont le traitement a été
radical, la survie à 5ans est de 8 à 63% [10,19].
4- Engainements nerveux et les embols vasculaires :
Ils favorisent les récidives et les métastases hématogènes et lymphatiques.
5- Envahissement ganglionnaire :
Les CVB sont généralement lymphophiles. L’envahissement ganglionnaire
aggrave le pronostic. Il est corrélé au degré de l’extension pariétal de la tumeur.
Le taux de survie à 5ans en présence d’une atteinte ganglionnaire est de 45%
contre 85% en son absence [16].
91
Les micrométastases ganglionnaires sont un facteur indépendant de mauvais
pronostic [132]. Ils représentent un bon indicateur de l’extension de la maladie
tumorale. Leur présence est liée au degré d’envahissement pariétal (T), à l’extension
lymphatique (N) et nerveuse ainsi que le type histologique.
Le diagnostic des micrométastases est basé essentiellement sur
l’immunohistochimie utilisant un anticorps anti-cytokératine (CAM5.2). La
découverte de ces lésions doit emmener le chirurgien à prévoir un traitement
adjuvant à la chirurgie à base de chimio ou radiothérapie locale.
6- Métastases :
Les métastases à distance sont des éléments péjoratifs. Leur présence
témoigne d’un stade très avancé de la tumeur notamment en présence de
métastases hépatiques, d’un envahissement de la VBP ou d’une carcinose
péritonéale. Ils représentent une contre indication au traitement chirurgical.
92
III- Thérapeutiques
1- Type de chirurgie :
Dans les stades I et II, la chirurgie radicale est généralement satisfaisante et
de bon pronostic. Les stades III et IV sont classiquement considérés comme
dépassés et bénéficient généralement d’un traitement palliatif. Cependant, les
études récentes proposent des traitements plus agressifs qui permettent un gain de
survie (10% à 2 ans pour les T3) [40].
2- Résidu tumoral :
La présence d’un résidu tumoral est un facteur de mauvais pronostic. Le
diagnostic se fait sur la pièce de cholécystectomie en étudiant les marges de la
résection.
Certaines études estiment que la survie à 5 ans est de 32-50% lorsque les
marges sont saines (R0) et de 5,8-10% lorsqu’elles sont envahies (R1 ou R2) [140].
Lors d’une découverte fortuite d’un CVB étendu au delà de la muqueuse (T1a)
ou la musculeuse (T1b), une réintervention dans le mois est nécessaire afin de
compléter l’acte chirurgicale et de réaliser une lymphadénectomie [40].
93
TRAITEMENT
94
I- Traitement curatif
1- Traitement chirurgical
Le traitement chirurgical reste le seul espoir de guérison des CVB. Il associe
une exérèse de la totalité des tissus cancéreux : la tumeur primitive et ses ganglions
lymphatiques satellites, mais aussi les viscères voisins s’ils sont envahis. Le but est
d’effectuer une résection de type R0, c'est-à-dire une résection complète sans
persistance d’un résidu tumoral microscopique (R1) ou macroscopique (R2).
L’étendue de l’exérèse sera donc conditionnée par le siège et l’extension de la
tumeur primitive [16,17].
1.1- les méthodes [17]
a- La cholécystectomie simple
Elle est réalisée selon une technique identique à celle de la cholécystectomie
pour lithiase.
b- La cholécystectomie élargie au parenchyme hépatique périvésiculaire
Ø La cholécystectomie élargie au lit vésiculaire (selon Glenn) : Elle emporte la
vésicule biliaire, la totalité du canal cystique et le parenchyme hépatique du lit
vésiculaire au dépens du segment IV et V sur une épaisseur de 3cm. Un curage
ganglionnaire type 1 lui est associé.
Ø La cholécystectomie avec bisegmentectomie IV et V : L’exérèse hépatique
périvésiculaire est plus large et réglée.
Ø La cholécystectomie avec plurisegmentectomie : L’exérèse hépatique des
segments IV et V peut être étendue vers l’arrière au segment VIII, ou en
dehors au segment VI [17].
Ø La cholécystectomie avec hépatectomie droite élargie au segment IV :
Carcinologiquement très satisfaisante, elle consiste à emporter tout le lobe droit,
95
soit environ 80% de la masse hépatique. Elle ne peut être réalisée que si le lobe
gauche restera fonctionnellement suffisant.
Ø L’hépatectomie totale suivie de transplantation : Ne semble pas avoir sa place
à l’heure actuelle.
Ø La cholécystectomie et bi- ou trisegmentectomie élargie aux organes de
voisinage : Elle a pour but d’effectuer une résection de type R0.
c- Le curage ganglionnaire :
Il débute par un curage N1 : exérèse en bloc du tissu cellulo-lymphatique du
ligament hépatoduodénal. La veine porte, l’artère hépatique et le cholédoque sont
squelettisés.
La lymphadénectomie se poursuit en direction des relais N2 : elle consiste à
réséquer de bas en haut, les relais ganglionnaires para aortiques, mésentériques,
coeliaques puis les relais rétroduodéno-pancréatiques et péri-cholédociens.
Certains auteurs [133] proposent d’effectuer ce curage, des relais préaortiques au
ganglion cystique, en systématisant chaque groupe ganglionnaire. L’atteinte des
ganglions préaortiques ne permettant plus une chirurgie d’exérèse curative.
1.2- les indications :
Les indications chirurgicales dépendent essentiellement du stade tumoral.
Elles tiennent également compte de l’âge, de l’état général des patients et des tares
associées. Environ 20% des malades sont inopérables [141].
- Cancer in situ : Le diagnostic est exclusivement histologique.
Le traitement chirurgical consiste en une cholécystectomie simple. Le taux de
survie à 5ans est de 100% [40,141].
- Tumeurs T1 : Il est souvent découvert fortuitement en post opératoire.
Une cholécystectomie simple semble être un geste carcinologiquement
suffisant (survie à 5ans proche de 100%). Pour les tumeurs T1b, la décision d’une
réintervention pour élargir l’exérèse est prise selon les équipes.
96
- Tumeurs T2 : Le traitement chirurgical consiste en une cholécystectomie
avec bisegmentectomie IV et V, associée à une lymphadénectomie pédiculaire,
retroduodéno-pancréatique et coeliaque. [10,11,40,141].
Une résection de la voie biliaire est préconisée à chaque fois que [145] :
⇒ Le cancer envahit le canal cystique,
⇒ Le cancer dépasse la musculeuse de la vésicule biliaire,
⇒ Lorsqu’il y’a un envahissement des ganglions du ligament
hépatoduodénal,
⇒ S’il y’ a un envahissement de la voie biliaire extrahépatique.
- Tumeurs T3 : certains auteurs [40] les considèrent comme dépassés et
préconisent une exérèse palliative. D’autres proposent des gestes chirurgicaux plus
agressifs avec une hépatectomie et une duodéno-pancréatectomie céphalique, avec
un gain de survie de 10% à deux ans mais au prix d’une mortalité postopératoire
importante [147].
- Les tumeurs T4 : L’exérèse ne peut être réalisée que chez les sujets jeunes
au prix d’une hépatectomie élargie et d’une résection des organes voisins envahis
[17]. La survie à 5ans est de l’ordre de 15,4% [149].
2- Laparoscopie [10,17]
La découverte d’un CVB au cours ou au décours d’une cholécystectomie
laparoscopique constitue l’un des problèmes majeurs soulevés par cette technique.
La voie laparoscopique semble majorer le risque de dissémination péritonéale et
d’envahissement pariétal au niveau des orifices des trocarts. Ces métastases
seraient précoces, certaines ayant été diagnostiquées 47 jours après la
cholécystectomie.
L’incidence des récidives tumorales au niveau des orifices des trocarts a été
évaluée à 14%. L’effraction de la paroi vésiculaire constitue un facteur favorisant la
97
récidive pariétale, pouvant atteindre jusqu’à 40% versus 9% en absence d’ouverture
de la vésicule biliaire. En revanche, le stade histologique des tumeurs ne semble pas
être un facteur favorisant. Les récidives s’étant produites avec la même fréquence
pour les tumeurs T1 et T2 que pour les tumeurs T3 et T4.
II- le traitement palliatif Les traitements palliatifs visent à soulager l’ictère rétentionnel secondaire à
l’obstruction biliaire en rétablissant le flux biliaire vers le tube digestif. Cette
situation est fréquemment associée à un CVB jugé irrésécable.
La place des techniques chirurgicales palliatives a nettement diminué au profil
des méthodes endoscopiques et radiologiques interventionnelles.
1- chirurgie palliative [16]:
Deux techniques peuvent être employées : les drainages prothétiques et les
dérivations bilio-digestives. Elles sont employées si l’envahissement locorégional
contre-indique l’exérèse de la lésion au cours d’une laparotomie ou s’il existe une
contre-indication d’ordre local ou général à une méthode endoscopique ou de
radiologie interventionnelle.
1.1- Drainages prothétiques :
A- Drainage interne-externe selon la technique de Praderi : Elle
consiste à placer un drain transtumoral dont une extrémité est sous-sténotique et
l’autre extériorisée en transcutanée.
B- Intubation transtumorale à drain perdu : Après une
cholécystectomie sous-sténotique, la zone tumorale intracanalaire est dilatée et un
drain de Redon est alors placé au niveau de la zone tumorale. Cette technique est
indiquée en cas d’envahissement pédiculaire.
98
C- Prothèse de Kron : Ce sont des prothèses placées entièrement dans
la voie biliaire, en transtumoral, mais aussi partiellement en dehors de la voie
biliaire, réalisant un pontage biliaire. Ce type de prothèse est cependant toujours
exposé à l’infection comme les prothèses à drain perdu.
1.2- Anastomoses bilio-digestives [16,17] :
Elles sont effectuées entre la portion dilatée de l’arbre biliaire et un segment
du tube digestif, le plus souvent une anse jéjunale montée en Y.
Leur avantage est de réaliser une communication large entre l’arbre biliaire et
le tube digestif, retardant le risque d’obstruction anastomotique.
2- Traitement palliatif non chirurgical [16,141]
2.1- Intubation biliaire endoscopique transpapillaire
Elle consiste à mettre en place une endoprothèse au niveau de la sténose
tumoral après opacification biliaire et sphictérotomie courte.
2.2- intubation percutanée transhépatique
Elle est réalisée après une cholangiographie transhépatique. Ces techniques
exposent aux risques d’infection, d’obstruction et de migration.
III- Traitements adjuvants
1- Radiothérapie
1.1- Radiothérapie externe
Elle est associée à une résection tumorale ou à un des différents procédés de
décompression biliaire, seule ou combinée à une chimiothérapie.
La radiothérapie peropératoire (RPO) est délivrée immédiatement après la
résection tumorale et avant la fermeture de la cavité abdominale. Elle permet un
99
gain significatif de survie avec une bonne tolérance par rapport à une résection
curative seule [151,152].
La radiothérapie post-opératoire externe semble également apporter un gain
de survie après une exérèse incomplète de la tumeur [40]. Elle permet également
réduire l’ictère (20 à 80% des cas) et d’atténuer les douleurs secondaires aux
métastases osseuses ou des parties molles ainsi que de réduire le saignement des
tumeurs localement avancées [11].
1.2- Radiothérapie localisée par voie endoscopique
Cette technique permet de mieux protéger les tissus normaux adjacents en
réduisant la dose irradiante sur plusieurs centimètres de la source de rayonnement.
Cependant, les irradiations qu’elle délivre ne sont pas homogènes sur l’ensemble de
la tumeur et elle expose à un risque plus important de surinfection comparé aux
autres techniques [141].
2- Chimiothérapie
Elle est généralement réservée au traitement palliatif des CVB en complément
post-opératoire ou pour des formes dépassées chirurgicalement [16].
Le 5-Fluoro-Uracile (5-FU) est la chimiothérapie la plus utilisée. Les taux de
réponse sont faibles, de l’ordre 10% en monothérapie comme en polychimiothérapie
[19].
L’association 5-FU-cisplatine semble être plus efficace. Le taux de réponse est
de 19 à 32% selon les schémas et les doses utilisées [19,145]. Mais les rémissions
complètes restent exceptionnelles [16].
De nouveaux agents anticancéreux ont été étudiés notamment les taxanes ou
la gemcitabine. Une chimiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine permet,
dans les stades avancés des CVB associés à des métastases hépatiques une
100
réduction significative du volume tumoral en induisant une apoptose des cellules
tumorales permettant par la suite de réaliser une exérèse à visé curative [156,157].
La chimiothérapie intra-artérielle à base de mitomycine semble avoir des
résultats plus encourageants. Une étude [155] rapporte un taux de réponse de 48%.
Les répondeurs au traitement ont une moyenne de survie sensiblement meilleure
(34mois) par rapport aux non répondeurs (8 mois).
Cependant, la toxicité des drogues limite l’utilisation de ces traitements et
exige une surveillance stricte pour empêcher les réactions toxiques.
3- Alternatives thérapeutiques
3.1- Cryothérapie
L’utilisation de la cryothérapie au niveau du fond vésiculaire associée à une
lymphadénectomie portale semble représenter une alternative à la résection
hépatique dans le traitement des CVB [158].
3.2- Thérapie génétique
La thérapie génétique par injection d’Adénovirus en intra tumorale semble
être une nouvelle approche prometteuse dans le traitement des CVB [10].
Mais les études concernant ces alternatifs sont très rares avec peu de recul.
101
ETUDE PRATIQUE
102
MATERIEL ET METHODES D’ETUDE
103
I- Matériel
1- Patients
Nous rapportons dans cette étude 30 cas de cancers primitifs de la vésicule
biliaire colligés au service d’anatomie-pathologique du CHU HASSAN II Fès sur une
durée de 3 ans (Janvier 2006 – Décembre 2008).
2- Fiche d’exploitation
Pour cette étude, nous allons préciser les paramètres suivants :
L’âge, le sexe, les antécédents, les données cliniques et radiologiques, les
circonstances de diagnostic et les traitements réalisés.
Ces données sont recueillies à partir des dossiers cliniques des patients ayant
été hospitalisés aux services de chirurgie « A » et « B » du CHU HASSAN II, et à partir
des renseignements cliniques qui accompagnent les pièces opératoires pour les cas
externes. Cette étude repose également sur une analyse anatomopathologie
détaillée des pièces opératoires.
L’évaluation de l’extension tumorale repose sur la classification TNM de la
vésicule biliaire proposée par l’UICC (International Union Against Cancer) édition
2002.
L’étude anatomo-pathologique comprend une description des pièces de
cholécystectomie du point de vue macro et microscopique. Elle détermine l’aspect
macroscopique, le siège et la taille de la tumeur, le type histologique, le degré de
différenciation tumorale, la présence des engainements nerveux et des embols
vasculaires, le degré d’envahissement pariétal et d’extension aux structures
avoisinantes et recherche la présence des métastases hépatiques et des
envahissements ganglionnaires.
104
II- Méthodes d’étude
1- Etude cytologique
Les prélèvements sont généralement réalisés à partir de :
Ø Une ponction à l’aiguille fine guidée sous échographie ou échoendoscopie
d’un ganglion ou d’une masse en cas de métastases hépatiques ou d’une
carcinose péritonéale.
Ø Un liquide d’épanchement: ascite, pleurésie ou autres à la recherche de
cellules néoplasiques.
Les étalements cytologiques sont fixés soit à l’air, soit par immersion dans
l’alcool ou dans un mélange alcool-éther.
L’examen cytologique se fait après coloration des cellules par différentes
colorations en fonction des fixateurs utilisés et des affinités des cytopathologistes :
coloration de May-Grünewald Giemsa, coloration de Papanicolaou, coloration de
Harris Schorr.
Des marquages immunocytochimiques peuvent être également pratiqués.
2- Etude histologique
A- Types de Prélèvements
Il peut s’agir de prélèvements biopsiques ou de pièces opératoires.
◆ Biopsies :
Aspiration-biopsie à l’aiguille fine : Elle est guidée par échographie,
scanner ou échoendoscopie. C’est une technique peu pratiquée et son
utilisation reste controversée. Certains auteurs rapportent que la biopsie à
l’aiguille fine augmente la sensibilité de l’échographie au diagnostic [122].
D’autres, pensent que cette technique n’est pas très performante et
augmenterait le taux de faux négatifs [16].
105
Les prélèvements doivent être effectués en différents points en se basant sur
les données radiologiques. Cependant, cette technique ne permet pas d’obtenir des
fragments de bonne taille.
Biopsie chirurgicale : Elle est indiquée devant des tumeurs très avancées
inextirpables.
Elle permet l’obtention de fragments de plus grande taille permettant une
étude plus détaillée.
Le nombre de biopsies est compté et leur topographie est notée,
Leur diamètre est mesuré,
Enfin inclus en totalité sur leur face latérale.
◆ Pièces opératoires :
Les prélèvements tissulaires sont toujours effectués après une étude
macroscopique détaillée qui oriente les prélèvements destinés à être étudiés au
microscope.
- D’abord le type d’exérèse chirurgicale est précisé,
- La pièce est orientée,
- Les dimensions de la pièce de cholécystectomie sont mesurées ainsi que
l’épaisseur du parenchyme hépatique ou des autres parties d’organes réséqués en
cas de cholécystectomie élargie,
- La vésicule biliaire est ensuite ouverte longitudinalement, puis nettoyée à
l’aide d’un faible jet d’eau courante,
- La tumeur doit être mesurée en mentionnant son siège, son aspect, sa
couleur, ses limites ainsi que l’état de la muqueuse en regard.
- Les prélèvements sont effectués au niveau de la tumeur perpendiculairement
à la paroi vésiculaire, d’autres coupes prennent la tumeur et la paroi vésiculaire
adjacente saine ainsi qu’au niveau des lésions associées possibles.
106
- Les prélèvements doivent également être effectués aux extrémités de la
pièce opératoire pour étudier la qualité des marges de la résection chirurgicale.
◆ Curage ganglionnaire :
- Les ganglions lymphatiques sont comptés, mesurés en totalité selon le
grand axe,
- Ils sont ensuite inclus séparément dans des cassettes.
B- Techniques de préparation
La fixation s’oppose à la déshydratation prématurée des cellules et surtout à
la putréfaction des tissus.
∙ Les fixateurs utilisés sont :
Le liquide de Bouin :
C’est un fixateur mélangé composé de :
- solution aqueuse saturée d’acide picrique : 75 ml.
- Formol du commerce : 25 ml.
- Acide acétique glacial : 5 ml.
Ce fixateur est de moins en moins utilisé puisqu’il dénature les tissus.
La solution aqueuse d’aldéhyde formique à 10 %.
Elle correspond en fait au mélange de 1 volume d’une solution mère
industrielle appelée improprement formol pur (qui est à 40 %) dans 9 volumes d’eau
du robinet.
L’AFA :
Il correspond à un mélange fait de :
- 5 % Acide acétique.
- 40% Ethanol.
- 5 % Formaldéhyde.
- 40 % d’eau.
107
Ø La durée de la fixation dépendra de la taille du prélèvement. 5 à 12 heures
pour une petite biopsie et 24 heures pour une pièce opératoire. Elle ne devrait
pas excéder les délais requis pour une étude histologique correcte et pour ne
pas interférer avec les marqueurs immunohistochimiques.
Ø Quel que soit le fixateur utilisé, la fixation doit être précoce, dans un volume
de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pièce) et dans un
récipient assez grand pour ne pas déformer le prélèvement.
Ø Les prélèvements seront inclus en paraffine après une étape d’enrobage
préalable par passage de chaque prélèvement dans des solutions alcooliques
de plus en plus concentrées jusqu’à ce que toute l’eau (des tissus et du milieu
de fixation) ait été soustraite et que l’échantillon soit totalement imprégné
d’alcool absolu. L’alcool est ensuite remplacé par un solvant organique
(Toluène) dans lequel peuvent se dissoudre à la fois l’alcool et la paraffine (la
paraffine n’est pas soluble dans l’alcool).
Ø Les prélèvements seront coupés grâce à un microtome comportant un rasoir.
Ainsi des coupes de 4 à 5 microns d’épaisseur sont obtenues. La coupe est
ensuite étalée sur lames de verre.
C- Technique HES (Hématoxyline Eosine Safran)
Le tissu est coloré à l’aide de colorants basiques tels que l’hématoxyline qui
colore les noyaux en bleu ou en noir et de colorants acides teintant le cytoplasme en
rose ou en rouge tel l’éosine. Le safran colore le chorion en jaune.
La coupe ainsi colorée, est alors protégée définitivement par une lamelle de
verre collée à l’aide d’un produit synthétique transparent.
La durée totale de la technique est de 2 à 3 jours mais elle est en fait variable
selon la taille des prélèvements, l’urgence de certains diagnostics.
108
D- Etude morphologique standard
L’observation des coupes colorées est effectuée à l’aide d’un microscope
optique. Cet appareil permet d’obtenir une image agrandie (20 à 1000 fois) par une
combinaison optique de la coupe éclairée par une lumière qui la traverse.
Le diagnostic des 30 cas a reposé sur l’étude histologique des biopsies ou des
pièces opératoires.
3- Immunohistochimie
L’étude immunohistochimie est un complément du diagnostic morphologique
des CVB. Son intérêt réside essentiellement dans le diagnostic différentiel des
cancers indifférenciés.
Elle consiste à mettre en évidence divers constituants cellulaires et tissulaires
ayant les propriétés d’un antigène, grâce à des anticorps spécifiques.
Ces anticorps sont obtenus soit par immunisation d’un animal (souris, lapin…)
-il s’agit alors d’anticorps polyclonaux-, soit par technique des hybridomes (fusion
de plasmocytes tumoraux et de cellules sensibilisées contre un antigène). Ces
hybrides produisent un seul type d’anticorps monoclonal.
Les anticorps polyclonaux et monoclonaux sont couplés à des molécules
fluorescentes (isothiocynate de fluorescéine, rhodamine), ou des enzymes
(peroxydase), pouvant être révélés par un substrat spécifique. Ces techniques
d’immunomarquage peuvent se faire sur des coupes de tissu congelé à -80°C ou sur
des coupes de tissu fixé et inclus en paraffine.
Les mêmes techniques d’immunomarquage peuvent être utilisées sur des
préparations cytologiques.
109
L’IHC ne peut être utile que sous certaines conditions d’utilisation :
- Elle doit être considérée comme un complément de la morphologie,
- La technique doit être d’excellente qualité, évaluée à l’aide de
témoins externes et internes,
- Il faut faire une batterie de marqueurs,
- L’interprétation doit être rigoureuse.
Les principaux marqueurs IHC utilisés pour les cancers de la vésicule biliaire
sont:
• Cytokératines : Ces protéines cytoplasmiques sont exprimées par les cellules
épithéliales normales et leur expression est maintenue par les cellules qui ont
effectué une transformation cancéreuse.
• ACE (antigène carcino-embryonnaire) : est une glycoprotéine de surface
cellulaire à poids moléculaire élevé que l'on retrouve principalement dans les
adénocarcinomes de l'épithélium à dérivation entérodermique du système
digestif et dans le côlon fœtal.
• EMA (antigène de membrane épithéliale) : exprimé par les carcinomes.
• Chromogranine A : est considérée actuellement comme le meilleur marqueur
général des tumeurs neuroendocrines.
• ENS (énolase neurone spécifique) : est exprimée par les tumeurs
neuroendocrines.
• LCA (l’antigène leucocytaire commun) : exprimé par les lymphomes.
• Protéine p53 : à l’état normal, la protéine p53 dite sauvage a une demi-vie
très brève et ne peut être détectée en immunohistochimie. En cas de mutation
du gène p53, la protéine p53 a une demi-vie plus longue et devient détectable
par immunohistochimie : la protéine est surexprimée.
110
RESULTATS
111
I - Le sexe Notre série comporte 26 femmes et 4 hommes, soit, respectivement 86,7% et
13,3%.
Graphique 2: La répartition des CVB selon le sexe
13,3%
86,7%
masculin
féminin
II - L’âge L’atteinte féminine se situe entre 35 et 90 ans lors du diagnostic avec une
moyenne d’âge de 62,5 ans.
L’atteinte masculine se situe entre 54 et 70 ans soit, une moyenne d’âge de
62 ans.
0
4
1
5
2
11
1
5
01
0
2
4
6
8
10
12
< 50 ans 50-59 ans 60-69 ans 70-79 ans 80-90 ans
HommeFemme
Graphique 3 : La répartition en fonction des tranches d’âge
112
Ø Les patients âgés de moins de 50 ans sont au nombre de 4, tous des femmes
dont une est âgée de 35 ans. Ils représentent 13,3% des malades.
Ø Les patients âgés de 50 – 59 ans sont au nombre de 6. Ils représentent 20%
des cas.
Ø Les patients âgés de 60 - 69 ans sont au nombre de 13. Ils représentent
43,4% des malades. C’est la tranche d’âge la plus représentée dans cette
étude.
Ø Les patients d’âge de plus de 70 ans sont au nombre de 7 dont une patiente
est âgée de 90 ans. Ils représentent 23,3% des malades.
III- Les antécédents - 2 patients (dont une femme et un homme) sont connus porteurs d’une
lithiase vésiculaire non traitée.
- 6 patientes sont hypertendues dont une a un diabète associé,
- Une patiente est suivie pour un syndrome néphrotique,
- Une patiente est connue porteuse d’une valvulopathie mitrale,
- Une patiente est suivie pour une sclérodermie systémique.
IV- La symptomatologie clinique
1- les signes fonctionnels
Le début de la symptomatologie a varié entre 2 jours et 3 ans avec une
moyenne d’un an et demi.
Ø La notion de coliques hépatiques était présente dans plus de 86,6% des cas
(26 patients).
Ø Un ictère a été constaté chez 9 patients soit, 30 % des patients.
113
Ø La symptomatologie était associée à des vomissements dans 10 cas, soit
33,3% des patients.
Ø Des douleurs de l’hypochondre droit ont été rapportées chez 4 patients et des
épigastralgies atypiques chez 3 patients dont une remonte à 3 ans.
2- les signes physiques
A l’examen clinique:
Ø Une masse épigastrique ou de l’hypochondre droit a été trouvée chez
16,7% des patients (5cas),
Ø 9 patients présentaient une sensibilité de l’hypochondre droit au palper,
soit, 30% des cas. 3 patients présentaient un Murphy +, soit, 10% des
cas,
Ø Une hépatomégalie était présente chez 1 patient.
Ø Une ascite a été retrouvée chez 3 patients. Cependant l’un de ces 3 cas
présentait un syndrome néphrotique avec un œdème des membres
inférieurs associé.
Ø Aucune adénopathie n’a été détectée à l’examen des aires
ganglionnaires.
Ø 16,6% des patients ont été admis dans un tableau d’angiocholite,
Ø 33,4% des patients ont présenté un tableau de cholécystite aigue,
Ø Une patiente a présenté une pancréatite aigue.
3- les signes généraux
Ø Une fièvre a été retrouvée chez 7 patients, soit, 23,3% des cas.
Ø 8 patients avaient une altération de l’état générale plus ou moins importante,
soit, 26,7% des cas.
114
Graphique 4: La symptomatologie clinique
86,7%
30,0%23,3%
16,7%
40,0%
16,6%
33,4%
3,3%10,0%
23,3% 26,7%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
coliques hépatiques
Icteredouleur l'HCD ou epigastralgies
masse l'HCD
sensibilité de l'HCD ou Murphy +
tableau d'angiocholite
cholécystite aigue
HPMGAscite
FièvreAEG
V- Les explorations radiologiques L’échographie et le scanner abdominal ont été les principales explorations
radiologiques réalisées.
1- Echographie abdominale
L’échographie a été réalisée en première intention chez 27 cas. Le diagnostic
d’un processus tumoral a été suspecté chez 22,2 % de ces cas (7 patients)
Ø Une lithiase vésiculaire a été visualisée dans 70 % des cas (16 cas). Chez
3 patients, l’échographie n’a pas trouvé de calcul.
Ø Un épaississement pariétal a été observé dans 51,8 % des cas. Chez 2
patients, l’échographie a trouvé une paroi rétractée soit, 7,4 % des cas.
Ø Un envahissement hépatique a été constaté chez 3 patients, soit, 11,1%
des cas.
115
Ø Chez 3 patients, une collection sous hépatique a été trouvée. Un patient
présentait des abcès pariétaux de la VB.
Ø Une dilatation de la VBP et de la VBIH a été retrouvée respectivement
chez 40,7% et 44,4 % des patients.
2- Scanner abdominal
Le scanner abdominal a été réalisé dans 18 cas. Le diagnostic a été suspecté
dans 72,2 % des cas.
Ø Une tumeur de la VBP a été suspectée chez un patient, soit 5,6% des cas.
Ø Une vésicule scléro-atrophique a été retrouvée chez 1 patient. Soit 5,6%
des cas.
Ø Un envahissement hépatique a été retrouvé chez 6 patients, soit, 33,3%
des cas.
Ø Un envahissement de la VBP a été retrouvé chez 3 patients, soit 16,7%
des cas.
Ø Un envahissement de la région antro-pylorique et du colon droit a été
retrouvé chez un patient, soit, 5,6% des cas.
Ø Une lésion pulmonaire suspecte a été retrouvée chez un patient, soit,
5,6% des cas.
116
70,0%
51,8%
11,1%
33,30%
16,60%
27,80%
44,4%40,7%
22,2%
72,20%
5,50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
lithiae vésiculaire
épaississement pariétal
envahissement hépatique
envahissement de la VBP
envahissement régional
dilatation des VBIH
dilatation de VBP
suspicion de tumeur vésiculaire
suspicion de méta pulmonaire
Graphique 5: Résultats des explorations radiologiques
echographie
TDM
VI- Les circonstances de diagnostic Dans 50 % des cas, le diagnostic a été posé en post opératoire. Ces patients
ont été opérés pour une lithiase vésiculaire simple ou compliquée. Dans un cas, le
diagnostic a été suspecté en peropératoire et dans 46,7% des cas le diagnostic a été
suspecté en préopératoire.
Gra ph ique 6 : Circonstances de diagnostic
3,3%
50,0%
46,7%diagnosticpréopératoirediagnosticperopératoirediagnostic post-opératoire
117
VII- Etude anatomopathologique
1- Type de prélèvement
L’étude anatomopathologique a été réalisée à partir de :
- 26 pièces de cholécystectomie, soit, 86,6% des cas.
§ 13 pièces de cholécystectomie simple,
§ 6 pièces de cholécystectomie élargie au parenchyme hépatique,
§ 1 pièce de cholécystectomie élargie au parenchyme hépatique
associée à une résection intestinale segmentaire,
§ 1 pièce de cholécystectomie emportant la VBP.
- 4 biopsies vésiculaires, soit, 13,3% des cas,
- 5 ganglions du collet et 2 adénopathies mésentériques.
- 1 biopsie péritonéale a été étudiée.
2- Aspect macroscopique
- La forme infiltrante a représenté 80% des cas.
- La forme bourgeonnante a représenté 20%.
- Les ulcérations ont été retrouvées dans 2 cas, soit 6,7% des cas.
Graphique 7: Aspect macroscopique
20%
80%formebourgeonnanteforme infiltrante
118
3- Siège
Le siège de la tumeur a été précisé dans 15 cas.
- Dans 5 cas, le processus tumoral était limité au corps vésiculaire,
- Dans 3 cas, le processus tumoral était limité au fond vésiculaire,
- Dans 7 cas, un envahissement diffus le la vésicule biliaire a été
retrouvé.
Tableau 3 : Siège de la tumeur
4- Taille tumorale
La taille tumorale est variable.
- Pour les formes bourgeonnantes, la taille était comprise entre 0,9 et 3cm de
grand axe.
- Pour les formes infiltrantes, la taille était comprise entre 2 et 10 cm de grand
axe.
5- Type histologique
- L’adénocarcinome est le type histologique le plus fréquemment retrouvé, il
représente 96,6% des cas.
- Les adénocarcinomes bien différenciés ont représenté 78,5% des cas,
Siège Nombre %
Corps vésiculaire 5 33,3%
Fond vésiculaire 3 20%
Col vésiculaire 0 0%
Atteinte diffuse 7 46,6%
119
- Les adénocarcinomes moyennement différenciés ont représenté 21,4% des
cas.
- Un adénocarcinome mucineux a été retrouvé chez 1 patient, soit, 3,5% des
adénocarcinomes.
- Un carcinome adénosquameux a été retrouvé chez 1patient. Il a représenté
3,3% des cas.
- Des lésions de métaplasie intestinale et de CIS ont été retrouvées dans 10%
des cas.
- Des foyers de nécrose tumorale ont été retrouvés dans 10% des cas.
Graphique 8: Les types histologiques retrouvés
Carcinome adénosquameux
3,3%
Adénocarcinome mucineux
3,3%
Adénocarcinome 93,3%
carcinomeadénosquameuxadénocarcinome
adénocarcinomemucoïde
120
Figure 34 : Adénocarcinome bien différencié de la vésicule biliaire (Service d’anatomie et de cytologie pathologique CHU HASSAN II FES)
Figure 35 : Adénocarcinome moyennement différencié. La tumeur est faite de structures glandulaires avec des massifs cribriformes
(Service d’anatomie et de cytologie pathologique CHU HASSAN II FES)
121
Figure 36 : Adénocarcinome mucineux. Présence de flaques de mucus au
niveau de l’interstitium et au niveau de la lumière des glandes.
(Service d’anatomie et de cytologie pathologique CHU HASSAN II FES)
6- Embols vasculaires et engainements nerveux
- Les embols vasculaires ont été retrouvés chez 7 patients, soit, 27% des
pièces de cholécystectomie étudiées.
- Les engainements nerveux ont été retrouvés dans 2 cas, soit, 7,7% des
pièces de cholécystectomie étudiées.
122
Figure 37 : Adénocarcinome de la VB. Présence d’embols vasculaire au niveau de la sous séreuse
(Service d’anatomie et de cytologie pathologique CHU HASSAN II FES)
7- Degré d’envahissement pariétal
Le degré d’envahissement pariétal a été déterminé dans 27 cas ;
- La tumeur était limitée à la muqueuse dans 7,4% des cas,
- Le processus tumoral a atteint la musculeuse dans 26% des cas,
- L’envahissement tumoral était limité à la séreuse dans 51,8% des cas,
Graphique 9: Le degré d'envahissement pariétal
au-delà de la sereuse16,0%
musculeuse28,1%
séreuse55,9%
musculeuseséreuseau-delà de la sereuse
123
8- Envahissement hépatique et de la VBP
L’étude anatomopathologique a objectivé un envahissement hépatique par
contiguité chez 4 patients, soit 14,8 % des cas.
Un seul prélèvement de la VBP a été étudié, il a objectivé la présence d’un
envahissement par un processus tumoral d’origine vésiculaire. Il représente 3,8%
des cas.
9- Atteinte ganglionnaire
- L’envahissement du ganglion du collet a été présent dans 10% des cas.
- L’étude anatomopathologique des adénopathies mésentériques suspectes n’a
retrouvé aucun signe de malignité.
10- Classification
L’évaluation de l’extension tumorale repose sur la classification TNM de la
vésicule biliaire proposée par l’UICC (International Union Against Cancer) édition
2002 et la stadification de la AJCC (American Joint Committee on Cancer).
Seuls 27 cas ont pu être stadifiés.
Le stade nombre % Classification TNM Nombre %
STADE I 8 29,7% T₁ Nx Mx 7 26%
T₂ N x Mx 1 3,7%
STADE II
14 51,8% T₃ Nx Mx 12 44,4%
T₁b N₁ Mx 1 7,4%
T₃ N₁ Mx 1
STADE III 1 3,7% T₄ N₁ Mx 1 3,7%
STADE IV 4 14,8% T₃ Nx M₁ 4 14,8%
Tableau 4 : Classification TNM et stadification
124
VIII- Traitement - Parmi les 30 cas étudiés, 4 patients ont bénéficié d’une laparotomie
exploratrice avec des biopsies vue le stade avancé de la tumeur.
- Une cholécystectomie simple a été réalisée chez 19 patients, dont un
cas a bénéficié également d’une résection de la VBP et un autre cas a
bénéficié d’une biopsie hépatique devant la suspicion d’une métastase.
Dans 2 cas, une anastomose bilio-digestive a été réalisée.
- Une cholécystectomie élargie a été réalisée chez 7 patients. Dans un cas,
la résection a inclus un segment intestinal envahis par la tumeur.
- Le curage ganglionnaire a été effectué chez 2 patients en association à
une cholécystectomie élargie.
- 2 patients présentaient un abcès sous hépatique associé pour lequel ils
ont bénéficié d’un drainage.
Tableau 5 : Types d'interventions chirurgicales réalisées
L’appréciation de l’évolution post-opératoire des patients n’a pas pu être
étudiée vue que notre étude s’est basée uniquement sur les renseignements notés
sur les dossiers médicaux au cours de l’hospitalisation.
Type d’intervention Nombre de cas pourcentage
cholécystectomie simple 19 63,3%
cholécystectomie élargie 7 23,4%
Curage ganglionnaire 2 7,7%
Laparotomie exploratrice avec biopsies 4 13,3%
Anastomose bilio-digestive 2 7,7
125
DISCUSSION
126
Le CVB est relativement rare. Il représente 3% de toutes les tumeurs malignes
et se classe au 5ème rang des cancers digestifs. A un stade précoce, le diagnostic du
CVB est peu évident. Il peut prêter confusion avec une pathologie biliaire bénigne et
le diagnostic est alors porté sur l’examen anatomopathologique après la réalisation
d’une cholécystectomie. A un stade tardif, le pronostic reste péjoratif avec un taux
de mortalité très élevé.
L’incidence du CVB est variable selon des paramètres géographiques et
ethniques suggérant une certaine susceptibilité génétique et environnementale. Les
plus hautes incidences sont enregistrées en Amérique du sud et en Asie (Japon et
Inde). Au Maroc, il n’existe pas d’études réalisées sur le plan national concernant ce
néoplasme, ce qui rend difficile l’appréciation de son incidence exacte. En 2004, le
registre des cancers de la région du grand Casablanca (RCRC) a rapporté une
incidence brute de 0,925/100000 habitants/an (1,5/100000 femmes/an et
0,35/100000 hommes/an), quant à l’institut national d’oncologie à Rabat, il a
enregistré 598 cas de CVB entre 1985 et 2002, soit, 7,8% de l’ensemble des cancers
digestifs et a été placé au 4ème rang après les cancers colorectaux, gastriques et
œsophagiens. Dans notre étude, 30 cas de CVB ont été diagnostiqués sur une durée
de 3 ans avec une moyenne de 10 cas par an. Il représente 1,67% de l’ensemble des
cancers primitifs et 7,63% des cancers digestifs diagnostiqués dans la même période
au sein du service d’anatomie pathologique du CHU Hassan II Fès. Il occupe ainsi le
troisième rang des cancers digestifs après les cancers colorectaux (40,96%) et les
cancers de l’estomac (38,67%). Ces résultats témoignent de la rareté des CVB dans
notre pays et nous placent parmi les pays à risque, faible à modéré, au même rang
que les pays de l’Europe de l’ouest. Cependant des études plus étendues sont
nécessaires pour mieux définir l’incidence exacte et les populations à risque.
Le sexe féminin est plus touché par cette maladie. Les différentes études
rapportent une nette prédominance féminine avec un sex ratio homme/femme de
127
1:2-3. Parfois, il peut atteindre jusqu’à 1:5-6 dans certains pays à haut risque. Dans
notre série, 86,7% des cas sont survenus chez des femmes contre 13,3% chez des
hommes avec un sex ratio de 1:6,5.
L’incidence du CVB augmente également avec l’âge. Selon les différentes
études publiées, la moyenne d’âge est de 55,8 à 68,5 ans. Cette moyenne peut être
plus jeune dans certaines populations à haut risque. Au Maroc, la moyenne d’âge est
plus proche de celle retrouvée dans la littérature. Selon le RCRC, 58,8% des cas sont
âgés de plus de 60 ans au moment du diagnostic dont plus de la moitié sont âgés
de plus de 70 ans [13]. L’âge moyen dans notre étude est de 62,5 ans pour les
femmes et 62 ans pour les hommes. La répartition selon les tranches d’âge a trouvé
un pic de fréquence entre 60 et 69 ans chez les deux sexes. Les âges extrêmes
étaient de 35 et 90 ans.
La lithiase vésiculaire est le principal facteur de risque des CVB. Elle est
retrouvée dans 70 à 98% des cas [33,50,51]. Elle présente de nombreuses
caractéristiques démographiques superposables à celles du CVB notamment la
prépondérance féminine et la variation géographique. Le risque est d’autant plus
important que le calcul est de composition choléstérolique et de taille supérieure à
1cm. Ce risque est 10 fois plus élevé lorsque la lithiase est supérieure à 3cm
[16,141]. Cependant, l’incidence annuelle des CVB n’est que de 0,01% chez les
porteurs de lithiase, ce qui suggère l’implication d’autres facteurs de risque dans le
processus carcinogène.
Dans une étude réalisée au service de chirurgie du CHU de Rabat [141], sur
50 cas de CVB, 32 cas étaient porteurs d’une lithiase vésiculaire connue ou
inconnue, soit 64% des cas.
Dans notre étude, ce chiffre est plus élevé et rejoint ceux retrouvés dans la
plupart des études publiées. 81% des cas de CVB avaient une lithiase associée. 50%
128
des patients ont été opérés pour une pathologie lithiasique simple ou compliquée et
le diagnostic de malignité a été fait fortuitement après l’examen histologique.
Les autres facteurs de risque n’ont pas été traités dans notre étude en absence
de renseignements cliniques et paracliniques suffisants. Ils sont essentiellement
représentés par :
- Les anomalies de la jonction bilio-pancréatique qui sont plus fréquentes en
Asie de l’est,
- Les infections chroniques de la bile au salmonella typhi ou paratyphi et
l’hélicobacter bilis ou pylori,
- Les vésicules porcelaines, particulièrement en présence de calcifications
localisées de la muqueuse,
- Les expositions à certains carcinogènes,
- Les adénomes de la VB dont la taille est supérieure à 1cm de grand diamètre
(la prévalence est de 11 à 70% [6,34,50,57]).
- Les prédispositions familiales et génétiques sont fortement suspectées mais
ne sont toujours pas confirmées.
Les caractéristiques épidémiologiques et les facteurs de risque des CVB sont
encore mal déterminés dans notre contexte. Ils nécessitent des enquêtes plus
approfondies afin de définir les populations à risque chez qui une cholécystectomie
prophylactique peut être indiquée, et d’établir une démarche pour un diagnostic
plus précoce.
La symptomatologie clinique des CVB est souvent vague et peu spécifique. Les
signes sont en rapport avec une lithiase vésiculaire ou une cholécystite chronique.
Les signes évocateurs sont plus tardifs. Dans notre série, tous les cas ont rapporté la
notion de douleur de l’hypochondre droit ou des épigastralgies atypiques. Il
s’agissait d’une colique hépatique dans 86,7% des cas. Dans la série de Rabat [141],
les douleurs de l’hypochondre droit étaient révélatrices dans 46% des cas alors que
129
dans les différentes études, ce taux varie entre 72 et 77% [16]. Cette disparité des
résultats peut être expliquée par le fait que la douleur est un signe subjectif et peut
être plus ou moins négligé par les patients.
L’ictère constitue le 2ème principal signe révélateur des CVB après la douleur.
C’est un signe tardif et témoigne souvent d’une extension locale. Il est présent dans
33 à 58,6% des cas [16]. L’étude de Rabat a rapporté une valeur de 48%. Pour notre
travail, la fréquence de ce signe était sous estimée et n’a présenté que 30% des
signes cliniques révélateurs car l’ictère est un signe tardif et certains patients ne
bénéficient pas de chirurgie lorsque le processus tumoral envahis les structures
voisines.
Les nausées et les vomissements étaient associés au tableau clinique dans
33,3% des cas et rejoignent les données de la littérature (20-49%) [141].
A l’examen clinique, notre étude a trouvé une sensibilité de l’hypochondre
droit dans 33,3% des cas. Dans l’étude de Rabat, ce signe a été rapporté dans 16%
des cas alors que dans la littérature, la fréquence de la sensibilité de l’hypochondre
droit est de 50-80% [140,141]. Une hépatomégalie a été rapportée dans 3,3% des
cas. Ce signe est plus représenté dans l’étude de Rabat et dans la littérature, il
représente respectivement 28 et 50-60% [141]. La présence d’une masse de
l’hypochondre ou de l’hypogastre est un facteur de mauvais pronostic et témoigne
d’un stade avancé du cancer. 16% des cas de notre étude avaient une masse de
l’hypochondre droit au moment du diagnostic. Ce chiffre rejoint celui de l’étude de
Rabat mais semble inférieur aux données de la littérature qui rapportent des
pourcentages pouvant atteindre 50% des cas. A un stade plus tardif, l’examen peut
trouver une ascite en rapport avec une carcinose péritonéale. Notre étude a noté 3
cas d’ascite soit 10% des cas ; dans la littérature, ce signe figure dans 5 à 15% des
cas.
130
Les signes généraux ont été essentiellement représentés par un
amaigrissement avec une altération de l’état général dans 26,7% des cas et une
fièvre, retrouvée chez 23,3% de nos patients. Ces résultats sont inférieurs à ceux
rapportés dans certaines études publiées (47,5% et 40-50%) [141].
Dans 33,4% des cas, le tableau révélateur était celui d’une cholécystite aigue.
Le diagnostic a été fait de façon fortuite lors de l’examen histologique de la pièce de
cholécystectomie. Selon les données de la littérature [33], ce cas de figure semble
avoir un meilleur pronostic, car il permet, le plus souvent, de révéler la tumeur à un
stade précoce contrairement aux signes en rapport avec une cholécystite chronique
évoluant depuis plusieurs années [10].
Les examens biologiques ne sont pas très spécifiques. Ils peuvent inclure une
élévation de la bilirubine, une cytolyse et/ou des signes d’inflammation. Une
élévation significative de l’ACE et de la CA 19-9 peut contribuer au diagnostic mais,
la place de ces marqueurs tumoraux reste limitée. Dans notre étude, les bilans
biologiques n’ont pas été analysés et la recherche des marqueurs tumoraux n’a pas
été effectuée.
Devant le caractère non spécifique de la symptomatologie clinique des CVB, la
détection précoce des signes de malignité reste un challenge pour les radiologues.
Les différentes techniques d’imagerie réalisées sont complémentaires et ont pour
objectif d’identifier les lésions suspectes, de déterminer l’étendue de la tumeur et
d’établir le bilan d’extension. L’échographie et la TDM sont généralement les
examens radiologiques les plus utilisés. L’échographie est réalisée en 1ère intention
devant une symptomatologie biliaire. Sa sensibilité dans le diagnostic des CVB est de
85% et sa spécificité est de 80%. La tumeur se présente sous forme d’une image
bourgeonnante dans 40 à 65% des cas, soit d’aspect polypoïde (30% des cas) ou
occupant toute la loge vésiculaire. Dans 20 à 30% des cas, il s’agit d’un
131
épaississement pariétal focal ou diffus, parfois difficile à distinguer d’un
remaniement inflammatoire chronique ou d’une lésion d’adénomyomatose.
Dans une étude tunisienne [120], l’échographie a permis d’évoquer le
diagnostic d’un processus tumoral de la VB dans 64% des cas. Dans une autre étude
marocaine (Rabat) [141], 66,66% des cas de CVB ont été détectés par échographie,
ce qui est proche des chiffres retrouvés dans la littérature. Dans notre étude,
l’échographie a été réalisée chez 27 patients. Le diagnostic de CVB a été suspecté
dans seulement 22,2% des cas. Un épaississement seul ou associé à une lésion
bourgeonnante a été retrouvé dans 51,8% des cas. Selon une étude sur les CVB de
découverte fortuite réalisée au service de chirurgie « C » au CHU de Rabat [140],
l’épaississement pariétal a été présent chez 66% des patients cancéreux dont le
diagnostic a été fait de façon fortuite contre 5% des patients ayant une vésicule non
tumorale. Ces résultats sont supérieurs à ceux de la littérature mais témoignent de
la fréquence de l’expression des CVB sous forme d’un épaississement pariétal qui
pose souvent le problème de diagnostic différentiel avec un épaississement bénin.
La TDM montre les mêmes lésions que l’échographie et permet de poser le
diagnostic dans 60 à 74% des cas. Mais son intérêt réside essentiellement dans
l’évaluation de l’extension tumorale locale et à distance.
Dans notre série, la TDM a été réalisée chez 18 cas. Elle a permis de retenir le
diagnostic de CVB dans 72,2% des cas. Ce résultat correspond aux données de la
littérature et s’accorde avec les différentes études réalisées, notamment la série de
Rabat qui a rapporté une sensibilité de 72,41% [141] et la série tunisienne qui a
rapporté une sensibilité de 85,7% dans le diagnostic des CVB [120].
Dans les stades avancés et devant la présence d’un ictère, une cholangio-IRM
permet une étude précise de l’arbre biliaire. Des techniques plus invasives
(cholangio-pancréatographie rétrograde, échoendoscopie, cholangiographie
percutanée) sont parfois utilisées en 2ème temps.
132
Aucune de ces techniques n’a été réalisée dans notre étude. Le bilan
d’extension a reposé essentiellement sur la TDM thoraco-abdominale.
L’étude anatomopathologique des pièces de cholécystectomies reste le seul
examen qui permet de confirmer le diagnostic des CVB.
Une vue macroscopique associée à une analyse morphologique standard
permettent le plus souvent de poser le diagnostic de malignité et de déterminer le
type histologique de la tumeur, mais parfois, le recours à une étude
immunohistochimique est nécessaire pour faire le diagnostic différentiel entre
certains cancers indifférenciés (carcinomes, sarcomes, mélanomes, lymphomes) ou
des métastases vésiculaires.
Sur le plan macroscopique, les CVB se présentent le plus souvent sous une
forme infiltrante avec un épaississement pariétal localisé ou diffus de couleur blanc-
grisâtre. La forme bourgeonnante se présente sous forme de polype ou de petites
végétations. Les formes diffuses des CVB sont plus fréquentes. Elles représentent 57
à 60% des cas selon différentes études. Lorsque la tumeur est localisée, elle
intéresse le plus souvent le fond vésiculaire (60%) et le corps (30%), la localisation au
niveau du collet ne représente que 10% des cas.
D’après une étude réalisée en Uruguay sur un petit échantillon de 5 cas de
CVB [139], l’examen macroscopique des pièces de cholécystectomie a trouvé une
infiltration focale ou diffuse de la paroi vésiculaire dans 60% des cas. Tous les cas
présentaient une tumeur localisée au niveau du corps vésiculaire.
Dans notre étude, les résultats de l’analyse macroscopique concordent dans
certains points avec les données de la littérature. Les formes diffuses ont représenté
46% des cas et ont été légèrement moins fréquentes que dans les études publiées. Il
s’agissait dans 80% des cas d’une forme infiltrante et dans 20% des cas d’une forme
bourgeonnante.
133
La taille était très variable; entre 0,9 et 3 cm pour les tumeurs bourgeonnantes
et 2 à 10 cm pour les tumeurs infiltrantes.
Concernant la localisation des CVB, les tumeurs siégeant au niveau du corps
vésiculaire étaient plus fréquentes, elles ont représenté 33,3% des cas. Les
localisations au niveau du fond vésiculaire ont représenté 20% des cas, aucune
localisation limitée au collet n’a été trouvée.
Du point de vue histologique, 98% des CVB sont d’origine épithéliale.
L’adénocarcinome est le type histologique le plus fréquent. Il représente plus de 80%
des cas et inclut plusieurs sous types : papillaire, intestinal, mucineux, à cellules
indépendantes et à cellules claires.
Les autres tumeurs malignes d’origine épithéliale sont rares. Elles sont
représentées par les carcinomes adénosquameux, les carcinomes épidermoïdes et
les carcinomes à petites cellules.
Les tumeurs non épithéliales sont très rares. Il existe très peu de cas publiés
sur ces entités. Ces tumeurs incluent les sarcomes, les mélanomes et une variété
des tumeurs neuroendocrines.
Les résultats de notre étude histologique sont en accord avec ceux de la
littérature. 96,7% des cas décrits étaient des adénocarcinomes dont 96,5% étaient
des adénocarcinomes excréto-biliaires bien à moyennement différenciés et 3,5%
étaient des adénocarcinomes mucineux caractérisés par une mucosécrétion
extracellulaire abondante avec la présence à la fois de cordons cellulaires entourés
de mucus et de glandes remplies de mucus.
Un carcinome adénosquameux a été retrouvé chez 1 patient, soit, 3,3% des
cas. Le diagnostic a été posé devant la présence d’une prolifération tumorale à
double composante glandulaire et épidermoïde.
D’après l’étude menée au service de chirurgie viscérale –Aile I- au CHU Ibn
Rochd de Casablanca [140], les adénocarcinomes ont constitué 88,2% de la totalité
134
des CVB diagnostiqués sur une durée de 5ans. Les carcinomes épidermoïdes ont
représenté 11,8% des cas.
Dans l’étude menée en Uruguay, 4 cas sur 5 (80%) étaient des
adénocarcinomes moyennement à peu différenciés, le 5ème cas était un
adénocarcinome mucineux.
Ces résultats témoignent de la fréquence des adénocarcinomes par rapport
aux autres types histologiques qui restent des entités rares à très rares. Sur une
série de Rabat [141], l’examen anatomopathologique a diagnostiqué un carcinome
épidermoïde dans 14,7% des cas, ce résultat semble élevé par rapport aux données
de la littérature qui rapporte une incidence de 1,7%. Aucune explication n’a été
donnée.
Les lésions dysplasiques et les foyers de CIS sont des lésions précancéreuses
de la vésicule biliaire. Ils peuvent être retrouvés en association avec un cancer
invasif. Dans notre étude, ces lésions ont été observées dans 10% des cas.
L’immunohistochimie est un complément essentiel pour l’identification des
différents types histologiques et particulièrement pour le diagnostic différentiel des
cancers indifférenciés de la VB.
Pour les carcinomes, l’immunohistochimie peut révéler un marquage positif
pour les cytokératines, l’ACE, l’EMA et la CA19-9. La composante épidermoïde des
carcinomes adénosquameux et épidermoïdes est caractérisée par l’expression de la
cytokératine 5/6.
Dans les carcinomes à cellules claires, l’immunohistochimie permet de
distinguer entre une tumeur primitive de la VB et une métastase d’un carcinome
rénal. Le marquage est positif au KL-1, l’ACE et EMA et négatif au CD10.
135
Les types histologiques Les marqueurs
Les carcinomes
+ cytokératines
+ ACE, EMA
+ CA19-9
Les tumeurs neuroendocrines
+ Chromogranine A
+ NSE
+ Sérotonine
+ Gastrine
Les leiomyosarcomes + AML
Les lymphomes + CD20
+ CD79
Les mélanomes
+ vimentine
+ PS100
+ HMB 45
Tableau 6: Les principaux marqueurs utilisés pour le diagnostic des CVB
L’étude immunohistochimique n’a pas été utilisée dans notre travail. Le
diagnostic a été porté uniquement sur la technique HES.
Concernant le degré d’infiltration tumorale de la paroi vésiculaire, seul 7,4%
des cas avaient un processus tumoral limité à la muqueuse. Plus de la moitié des cas
(51,8%) avait une tumeur étendue à la séreuse. L’envahissement hépatique par
contiguité a été retrouvé dans 14,8% des cas. L’envahissement de la voie biliaire
principale a été objectivé dans 3,8% des cas. Les embols vasculaires et les
engainements péri-nerveux sont des facteurs de mauvais pronostic, ils ont été
observés dans respectivement 27 et 7,7% des pièces de cholécystectomie.
136
L’étude de l’infiltration tumorale permet d’établir la classification TNM. Pour
notre étude, nous avons choisi la 6ème édition de la classification TNM de l’UICC
2002. Elle est basée sur la connaissance du degré de l’infiltration pariétale de la
tumeur, de l’envahissement hépatique, de l’extension aux organes voisins, de la
présence d’une atteinte ganglionnaire et des métastases à distance. Cette édition a
été modifiée pour mieux adapter les stades histologiques aux indications
chirurgicales qui optent de plus en plus pour des méthodes plus agressives vis-à-
vis des cancers localement avancés afin d’augmenter les chances de guérison
complète et d’améliorer le pronostic.
La classification histologique pT et pN est superposable à la classification T
et N, néanmoins, une tumeur ne peut être classée pN0 que si au moins 3
adénopathies régionales ont pu être examinées.
Dans notre étude, 63% des CVB étaient classés T3, 3,7% étaient classés T4. Les
T1 ont représenté 29,2% des cas.
La présence d’un envahissement lymphatique est un facteur de mauvais
pronostic pour les CVB. Il est souvent corrélé au degré d’envahissement pariétal.
Dans notre étude, le curage ganglionnaire n’a été réalisé que chez 2 parmi les 26
cas qui ont bénéficié d’une cholécystectomie. 5 ganglions du collet et 2 ganglions
mésentériques ont été étudiés. L’envahissement ganglionnaire a été retrouvé dans
10% des cas (dans 3,3% des cas, la tumeur était classée T1b, et dans 6,7% des cas,
les tumeurs étaient classées T3 et T4), dans le reste des cas, le statut ganglionnaire
est resté indéterminé (Nx). Ce résultat reste nettement inférieur par rapport aux
données de la littérature qui rapporte un pourcentage de 54 à 64% selon le degré de
l’envahissement pariétal [142]. Cette différence peut être expliquée par le défaut de
réalisation d’une lymphadénectomie peropératoire lorsque le diagnostic n’est pas
suspecté, ou d’une réintervention après la confirmation histologique de l’existence
d’un processus tumoral invasif de la VB.
137
4 patients, soit, 14,8% des cas avaient des métastases à distance (2 cas de
métastases hépatiques et 2 cas de carcinoses péritonéales). Là encore, ce chiffre
reste inférieur aux résultats de certaines études, notamment celle réalisée au service
de chirurgie « A » au CHU Casablanca [140] dans laquelle 79,4% des cas présentaient
des métastases à distance lors du diagnostic et n’ont par conséquence bénéficié
d’aucun geste thérapeutique.
D’après la stadification de l’AJCC 2002, notre étude comporte 51,8% des
cancers stade II, 18,5% des cancers stades III et IV et 29,7% des cancers stade I. Ces
résultats sont discordants avec deux autres études comparatives où les stades III et
IV sont plus fréquents. Pour la première, plus de 80% des CVB diagnostiqués au
service de chirurgie viscérale « A » CHU Rabat étaient des stades III et IV [143]. La
deuxième étude a été réalisée à Tunis [120], elle a retrouvé des CVB aux stades III et
IV dans 56,4% des cas. Cette différence est expliquée par le fait que notre étude
concerne essentiellement les cas qui ont été jugés opérables. Les stades III et IV sont
généralement une indication à l’abstention thérapeutique surtout en présence de
tares associées ou d’une importante altération de l’état général des patients.
La chirurgie reste le seul traitement potentiellement curatif pour les CVB.
Cependant, le choix de la stratégie thérapeutique reste complexe devant l’existence
de plusieurs situations diagnostiques et l’importance de l’extension tumorale qui
détermine l’étendue de l’exérèse chirurgicale nécessaire. L’indication chirurgicale
doit également tenir compte de l’âge et de l’état général des patients vu que les CVB
touchent essentiellement les sujets âgés.
Devant la suspicion préopératoire d’un CVB, le traitement consiste en une
cholécystectomie simple pour les CIS et les tumeurs T1a et une cholécystectomie
élargie au lit vésiculaire pour les T1b associé à un curage ganglionnaire du pédicule
hépatique. Pour les tumeurs T2, la résection hépatique doit être plus étendue. Des
gestes plus agressifs sont de plus en plus indiqués pour les cancers avancés
138
localement (T3). Ils consistent en une exérèse hépatique plurisegmentaire seule ou
associée – selon l’extension du processus tumoral- à une exérèse duodéno-
pancréatique, colique et/ou gastrique associée à une résection de la voie biliaire
principale. La lymphadénectomie associe les ganglions du pédicule hépato-
duodénal, rétro-pancréatique et coelio-mésentérique. Les tumeurs T4 sont
généralement dépassées. Un traitement chirurgical ou instrumental à but palliatif
peut être préconisé chez les sujets jeunes.
En cas de découverte fortuite d’un CVB sur une pièce de cholécystectomie, une
réintervention est nécessaire afin de compléter le traitement par une
lymphadénectomie et une résection hépatique si la tumeur envahit la musculeuse
(T1b) ou la dépasse. La cholécystectomie coelioscopique est contre indiquée devant
la suspicion préopératoire d’un CVB à cause du risque de dissémination et de
récidive sur le trajet des trocarts.
Dans notre étude, 63,3% des cas ont bénéficié d’une cholécystectomie simple,
le diagnostic de malignité a été de découverte fortuite après l’examen
anatomopathologique dans 89,5 % de ces cas. Seul 36,8% des cas ont été classés T1
(10,5% T1a et 26,3% T1b). Pour le reste, le geste chirurgical était insuffisant et
nécessitait une réintervention. 23,4% des cas ont subi une cholécystectomie élargie
devant la suspicion clinique ou radiologique d’un processus tumoral. Toutes ces
tumeurs ont été classées T3 et T4 après l’examen histologique. Un cas a bénéficié
d’une cholécystectomie élargie associée à une résection colique. Les limites de la
résection chirurgicale étaient saines.
Le curage ganglionnaire n’a été réalisé que dans 7,7% des cas en association à
une cholécystectomie élargie.
Aucun patient n’a bénéficié d’un traitement adjuvant à base de radiothérapie
ou de chimiothérapie. Ces compléments ne semblent pas jouer un rôle important
139
dans le traitement curatif des CVB et restent un traitement à but essentiellement
palliatif.
Le pronostic des CVB dépend essentiellement du stade tumoral. Il reste
généralement pauvre à cause du potentiel invasif précoce des CVB et du retard du
diagnostic. La survie à 5 ans pour tous stades confondus est de 5% [10]. Les cancers
découverts fortuitement gardent un bon pronostic car ils sont souvent révélés à un
stade précoce. La moyenne de survie pour les CVB suspectés cliniquement est de 9,2
mois alors que la moyenne de survie pour les CVB découverts de façon fortuite est
de 26,5 mois. D’après les données de la littérature [10], les patients qui présentent
des tumeurs T1 ont une survie de 60 à 100% après une cholécystectomie simple ou
élargie. Pour les tumeurs T2, la survie dépend de la présence ou non d’un
envahissement ganglionnaire et de la réalisation d’une réintervention afin
d’effectuer une résection de type R0. Les patients T2N0M0 qui n’ont pas bénéficié
d’une réintervention ont une survie de 10 à 22%, tandis que les patients chez qui
une résection radicale a été réalisée, la survie est de 60 à 80%. Pour les tumeurs T3,
la survie est de 15%. Pour les tumeurs T4, les résultats sont décevants. Dans l’étude
de Lai et al. [144], tous les patients T4 sont décédés après quelques mois à
l’exception d’un seul patient qui a survécu pendant 16 mois. Dans notre étude, le
suivi des patients en post-opératoire n’a pas pu être évalué vu que notre travail
s’est basé uniquement sur les renseignements des dossiers médicaux.
140
CONCLUSION
141
Le CVB se caractérise par un pronostic très pauvre à cause des difficultés du
diagnostic précoce et de l’absence d’un traitement curatif devant les stades avancés
de la maladie.
C’est un cancer qui touche préférentiellement la femme âgée avec, une
moyenne d’âge de 55,8 et 68,5 ans et un sex ratio femme/homme de 2 :1 à 6 :1
selon les différentes régions géographiques. La pathologie lithiasique de la vésicule
biliaire est le principal facteur de risque connu des CVB. Elle est associée dans 70 à
98% des cas à un CVB. Cependant, seule une petite proportion des patients porteurs
d’une lithiase de la vésicule biliaire développe un CVB. Pour cela, il est nécessaire de
déterminer les autres facteurs incriminés dans la carcinogenèse de la vésicule
biliaire afin de pouvoir identifier les populations à risque et permettre un traitement
précoce.
Les CVB sont souvent découverts de façon fortuite en post opératoire. L’étude
anatomopathologique de toutes les pièces de cholécystectomie doit être
systématique. Seul l’examen histologique permet de confirmer le diagnostic de
malignité et de déterminer le stade tumoral.
Les adénomes et les néoplasies intraépithéliales sont les principales lésions
précancéreuses de la vésicule biliaire. Leur présence nécessite la pratique de
plusieurs coupes à la recherche d’un cancer infiltrant.
L’adénocarcinome est le type histologique le plus fréquent. Il représente plus
de 80% des CVB. Les autres types histologiques sont rares. Le degré
d’envahissement pariétal et la présence d’une atteinte ganglionnaire sont les
principaux facteurs histologiques déterminants dans le choix du traitement
142
chirurgical. Seul les cancers in situ et les cancers limités à la muqueuse (pT1a)
gardent un bon pronostic avec une simple cholécystectomie. Les cancers pT2 et pT3
doivent bénéficier d’une cholécystectomie élargie associée à un curage
ganglionnaire. Le traitement palliatif est indiqué dans les formes irrésécables, en cas
d’envahissement vasculaire ou des organes voisins.
143
FICHE D’EXPLOITATION
Aspects anatomopathologiques des
cancers de la vésicule biliaire
Nom et Prénom :
Numéro d’entrée : Service : Sexe : Féminin □ masculin □ Age :
FDR : Lithiase □ cholécystite chronique □ ATCD familiaux □ Cancers connus □ Autre :
Symptomatologie : CH □ Ictère □ Masse □ Fièvre □ Cholécystite aigue □ Autre :
Paraclinique : Echographie □ TDM□ Autre : Résultats :
Cholécystectomie : simple □ élargie □
Curage ganglionnaire : oui □ non □
Réintervention : oui □ non □
Traitement associé : Radiothérapie □ chimiothérapie □
144
Etude anatomopathologique : Aspect macroscopique : Forme infiltrante □ Forme bourgeonnante □ Siège : corps vésiculaire □ fond vésiculaire □ collet □
Taille de la tumeur : Type histologique : adénocarcinome □ autre : Embols vasculaire et engainements nerveux : Oui □ Non □ Degré d envahissement de la paroi : Muqueuse □ Musculeuse □ séreuse □
Envahissement VBP : Oui □ Non □ Curage ganglionnaire : Oui □ Non □ Métastase hépatique : Oui □ Non □ Classification TNM :
145
RESUME
146
Résumé
Le cancer primitif de la vésicule biliaire est relativement rare. Il garde un
pronostic sombre à cause des difficultés du diagnostic précoce et l’absence d’un
traitement curatif devant les stades avancés de la maladie.
Cette étude rétrospective rapporte une série de 30 cas de cancers de la
vésicule biliaire colligés au service d’anatomopathologie du CHU Hassan II-Fès
durant la période Janvier 2006 et Décembre 2008.
L’objectif de ce travail est de décrire les aspects épidémiologiques,
ethiopathogéniques, cliniques et paracliniques, anatomopathologiques et
thérapeutiques des cancers de la vésicule biliaire.
L’âge moyen de nos patients est de 62,5 ans avec une nette prédominance
féminine (87,7%). La lithiase vésiculaire est le principal facteur de risque des cancers
de la vésicule biliaire. La symptomatologie clinique n’est pas spécifique. Elle est
dominée par la douleur de l’hypochondre droit (100%) et l’ictère rétentionnel (30%).
L’échographie est l’examen de première intention, elle a évoqué le diagnostic dans
22,2% des cas. Le scanner a permis de suspecter le diagnostic dans 72,2% des cas.
Les adénocarcinomes représentent 96,7% des cas de notre étude dont 96,5%
sont excréto-biliaire bien ou moyennement différenciés et 3,5% sont des
adénocarcinomes mucineux. Les carcinomes adénosquameux représentent 3,3% des
cas de cette étude. Les tumeurs sont classées pT1 dans 29,2% des cas, pT2 dans
4,1% des cas, pT3 dans 63% des cas et pT4 dans 3,7% des cas. Un envahissement
ganglionnaire est présent dans 10% des cas.
Les interventions réalisées sont : une cholécystectomie simple dans 63,3% des
cas et une cholécystectomie élargie dans 23,4% des cas.
Dans 50% des cas, le cancer de la vésicule biliaire est découvert de façon
fortuite après examen anatomopathologique.
147
Notre étude attire l’attention sur l’intérêt de l’examen histologique
systématique de toutes les pièces de cholécystectomie pour des pathologies biliaires
bénignes et malignes. L’étude anatomopathologique reste le seul moyen qui permet
de confirmer le diagnostic du cancer de la vésicule biliaire, d’établir la stadification
et d'orienter la démarche thérapeutique.
148
SUMMARY
The gallbladder cancer is an infrequent neoplasm in most parts of the world.
Its prognosis is unfavorable, due to the high proportion of advanced tumors at the
time of diagnosis.
This retrospective study considers 30 cases of gallbladder cancer diagnosed in
the Anatomical Pathology Unit of the HASSAN II University Hospital during 3 years
(from January 2006 to December 2008).
The aim of our study is to describe the epidemiology, etiology, symptoms,
diagnosis, pathology staging and treatment of gallbladder cancer.
The mean age of our patients is 62,5 years. Gallbladder cancer is most seen in
women (87,5% of cases) . Gallstone is consisted to be the primary risk factor for the
tumor. The symptoms are not specific until the advanced stages of disease. The
most common signs are right upper quadrant pain (100%) and jaundice (30%).
Ultrasound is the standard initial study, the presence of malignant tumors was
suspected in 22,2%. Computed tomography was suspected diagnosis in 72,2%.
Pathologic analysis showed that 96,7% of cases were adenocarcinoma, which
96,5% were no specific features and 3,5% were mucinous adenocarcinoma.
Adenosquamous carcinoma was present in 3,3% of cases. The pathologic stage was
pT1 in 29,2% of cases, pT2 in 4,1% of cases, pT3 in 63% of cases and pT4 in 3,7% of
cases. 10% of cases showed metastatic cystic ganglions.
The operative procedure were a simple cholecystectomy in 63,3% of cases and
an extended cholecystectomy in 23,4% of cases.
The diagnosis of gallbladder cancer was incidentally made in 50% of the cases
after a cholecystectomy performed for benign biliary disease.
Our study emphasizes on the relevance of systematic histological study after a
cholecystectomy for benign biliary disease. Only anatomical pathology can maintain
diagnosis of a gallbladder cancer and allows a better therapeutic care
149
ملخصحالة سرطان الحويصلة الصفراوية تم حصرها بمصلحة التشريح الدقيق بالمركز 30نتناول في هذه الدراسة
.2008و دجنبر 2006سنوات بين يناير 3األستشفائي الجامعي الحسن اا بفاس على مدى
المسببة لهذا السرطان، العالمات السريرية و هدفنا من هذه الدراسة، إبراز المظاهر الوبائية، أهم المظاهر
وسائل التشخيص المستعملة، كما توضح هذه الدراسة مختلف الخصوصيات النسيجية و طرق عالج سرطان الحويصلة
.الصفراوية
سنة 62.5تبين لنا من خالل هذه الدراسة أن سرطان الحويصمة الصفراوية يصيب فئة متوسط األعمار من
).من الحاالت المسجلة 87.5( %يالحظ أنه أكثر سيادة عند النساء و
. من الحاالت المدروسة 81%تم العثور عليها في . تعتبر الحصي الصفراوية من أهم مسببات هذا المرض
األعراض أهم. يشكل غياب أعراض سريرية خاصة بهذا السرطان وظهورها المتأخر عائقا للتشخيص المبكر
يمثل الفحص بالصدى أول وسيلة . 30%و اليرقان اإل حتباسي 100%الممثلة في دراستنا هي االم المراق األيمن
تم إنجاز الفحص بالمفراس . من الحاالت 22%مكنت في دراستنا هاته من وضع التشخيص في . يلتجؤ إليها للكشف
.من الحاالت 72.2%حويصلة الصفراوية ب حالة، تمكن من خاللها تشخيص سرطان ال 18المحقق عند
96.5%من الحاالت من بينها 96.7%أظهرت الدراسة النسيجية هيمنة نوع السرطان الغددي الذي مثل
من الحاالت 3.3%مثل السرطان ذو التكوين الغددي و القشري . من النوع المخاطي 3.5%من النوع الغير الخاص و
63%في 3Tpمن الحاالت، 4.1%في 2pTمن الحاالت، 29.2%في 1Tpف الحاالت إلى تم تصني. المدروسة
.من الحاالت 10%تم العثور على غزو عقدي في . من الحاالت المدروسة 3.7%في 4pTمن الحاالت و
من من المرضى 23.4%من المرضى إلى عملية إستأصال الغدة بطريقة كالسيكية و إستفاد 63.3%خضع
. إستاصال موسع للكبد
من الحاالت بعد الدراسة النسيجية للغدة بعدما تم إستأصالها 50%تم إكتشاف سرطان الحويصلة الصفراوية في
.لسبب اخر
توضح هذه الدراسة ضرورة التحليل النسيجي لكل قطع الحويصلة الصفراوية التي تم إستأصالها لوجود مرض بنين
يعتبر التحليل النسيجي الوسيلة الوحيدة لتشخيص سرطان الحويصلة الصفراوية، تحديد مرحلة .أو خبيث بهذه الغدة
. العالجية اإلختياراتالمرض و توجيه
150
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