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CONDUITE A TENIR DEVANT UNE GAMMAPATHIE MONOCLONALE (GM)

Professeur Emmanuel Andrès, Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies

Métaboliques, Clinique Médicale B, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

OBJECTIFS

Savoir explorer une anomalie des protéines

Comprendre la signification d’une gammapathie monoclonale

Savoir surveiller une gammapathie monoclonale

DÉFINITIONS

Une gammapathie monoclonale(GM) est définie par la présence dans le sérum et/ou les

urines d’une immunoglobuline monoclonale (Ig) caractérisée par un seul type de chaîne

lourde surtout IgG et IgM, plus rarement IgA voire IgD et IgE - et un seul type de chaîne

légère (Kappa ou Lambda), parfois incomplète.

La présence d’une GM témoigne de la prolifération d’un clone de plasmocytes producteur

d’une Ig monoclonale. Elle peut être révélatrice d’une hémopathie maligne, mais le

caractère monoclonal n’est pas synonyme de malignité.

DÉCOUVERTE ET CARACTÉRISATION

La découverte d’une GM se fait à l’aide d’une électrophorèse des protéines plasmatiques

(EPP). Cet examen permet la détection des GM sous la forme d’une bande étroite migrant

habituellement dans la région des gammaglobulines (fig.1), parfois dans la région des

béta-globulines, ou exceptionnellement dans celle des α2-globulines. L’électrophorèse en

gel d’agarose est la technique de référence. Une quantification est possible sur l’EPP.

L’immunofixation (fig 1) permet de confirmer l’existence d’une Ig monoclonale et de la

caractériser en d’affirmant le type de chaîne lourde (IgG, IgM… IgE) et de chaîne légère

(Kappa ou Lambda).

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Figure 1 : électrophorèse des protéines

Le dosage pondéral des immunoglobulines permet une quantification plus précise, mais

n’est pas indispensable en pratique de ville. La découverte d’une GM urinaire est possible

à travers une électrophorèse des protides urinaires (EPU).

De façon globale, 70 % des Ig monoclonales sont des IgG, 15 % des IgA et 15 % des

IgM. Une gammapathie bi- voire tri-clonale peut être exceptionnellement rapportée, sans

que cela préjuge de son étiologie. La chaîne légère est de type Kappa chez 60 % des

sujets et de type Lambda chez 40 %.

PRÉVALENCE ET ÉTIOLOGIES

La découverte systématique d’une GM est une situation médicale fréquente : 1 % de la

population générale. Sa prévalence est plus importante chez le sujet âgé, allant de 5%

pour des patients âgés de plus de 70 ans à 15% chez les sujets de plus de 85 ans. Il

convient d’insister sur le fait qu’il s’agit d’Ig monoclonale mise en évidence à l’EPP et/ou

l’EPU, et non des « traces » de GM souvent détectées par immunofixation avec une EPP

et/ou une EPU normales sans signification clinique ou, au mieux, indéterminée.

Les étiologies des GM sont très variées mais peuvent être classées en 3 catégories :

gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI), traduction de

l’acronyme anglais MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance),

hémopathies malignes, essentiellement myélome multiple et macroglobulinémie de

Waldenström,

gammapathies associées à diverses pathologies « non lymphoïdes » (sous-entendu non

malignes).

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GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION INDÉTERMINÉE

Une GM de signification indéterminée (GMSI) est définie comme une GM sans aucun

signe clinique ou biologique de myélome, de maladie de Waldenström ou d’une autre

hémopathie maligne. En fait en routine clinique, il s’agit d’un diagnostic d’exclusion. Le

tableau I présente les critères utilisés pour définir une GMSI.

Tableau 1 : critères des GM de signification indéterminée

Les GMSI correspondent à la majorité des GM détectées en pratique de ville et à plus de

50 % des cas de GM rapportées dans les séries hospitalières issues de services

spécialisés. Le terme souvent employé de GM « bénigne » est inapproprié. En effet, les

GMSI sont considérées comme des états pré-néoplasiques, une partie d’entre-elles

évoluant vers une hémopathie maligne. Le risque évolutif est « faible », estimé à 1% par

année de suivi. Dans une grande série de GM suivies 20 ans, 25% des sujets porteurs

d’une GMSI développeront une hémopathie maligne.

HÉMOPATHIES MALIGNES

La présence d’une Ig monoclonale est le témoin de la prolifération d’un clone lympho-

plasmocytaire (lignée lymphocytaire B). En cas de monoclonalité, ce dernier peut

correspondre à une prolifération maligne à type de myélome multiple, macroglobulinémie

de Waldenström, leucémie lymphoïde chroniqueou lymphome malin non hodgkinien.

Pour les GM à IgG et IgA, la principale hémopathie responsable est le myélome multiple.

Il doit être recherché de principe notamment en présence d’une Ig monoclonale associée

à une anémie, une insuffisance rénale, une hypercalcémie, une plasmocytose médullaire

(>10%), un taux du composant monoclonal sérique ou urinaire élevé (par ex. IgG >70

g/L), et/ou des lésions osseuses (par ex. des lacunes). La distinction entre myélome

multiple et GMSI est habituellement facile toutefois elle peut être délicate dans les

situations intermédiaires correspondant à un myélome débutant.

Pour les GM à IgM, le principal diagnostic est la maladie de Waldenström définie par

l’association d’une GM Ig M >5 g/L et d’une infiltration lympho-plasmocytaire.

GM ASSOCIÉES À DIVERSES PATHOLOGIES "NON LYMPHOÏDES"

Diverses affections « non lymphoïdes » ont été associées à l’apparition de GM :

infections, maladies auto-immunes, hépatopathies chroniques, déficits immunitaires.

Elles sont le plus souvent à l’origine d’une augmentation polyclonale des Ig.

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Toutes les infections virales (EBV, CMV, VIH), bactériennes (endocardite, ostéomyélite,

tuberculose) ou parasitaires (leishmaniose, paludisme, toxoplasmose) peuvent être

associées à une GM. Les infections aiguës sont habituellement responsables de GM

transitoires ; les infections chroniques sont responsables de GM permanentes. Le virus de

l’hépatite C est fréquemment associé à l’existence d’une GM pouvant avoir une activité

de type cryoglobulinémie.

Toutes les maladies auto-immunes (polyathrite rhumatoïde, Sjögren, LEAD…) peuvent

être responsables de GM. Dans le syndrome de Sjögren, étiologie auto-immune la plus

souvent en cause, une augmentation importante du taux du pic monoclonal doit faire

évoquer de principe un syndrome lympho-prolifératif malin.

Toutes les hépatopathies chroniques, quelle qu’en soit l’étiologie (auto-immune, virale

[VHB, VHC], toxique…), peuvent s’accompagner d’une GM. Un déficit immunitaire, le plus

fréquent étant le déficit immunitaire commun variable (DCIV), peut être paradoxalement

responsable de l’apparition d’une gammapathie monoclonale.

COMPLICATIONS DES GM

Les Ig monoclonales peuvent entraîner des complications, relativement rares mais qu’il

convient de connaître :

l’amylose : liée à des dépôts de fragments des protéines monoclonales dans différents

organes (reins, cœur, nerfs, foie…) pouvant être à l’origine d’une défaillance potentielle

de ces organes : atteinte glomérulaire, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque,

mononévrite, syndrome du canal carpien….

le syndrome d’hyperviscosité plasmatique : lié le plus souvent à un taux élevé

d’IgM au cours de la macroglobulinémie de Waldenström, il est responsable de troubles

de la vision, de signes neurologiques par bas débit (céphalées, vertiges, somnolence,

troubles de la vigilance) et de signes hémorragiques (épistaxis et hémorragies aux points

de ponction).

les cryoglobulinémies : ce sont des Ig sériques formant un précipité au froid. Le plus

souvent asymptomatiques, elles peuvent entraîner des manifestations cutanées

(purpura, phénomène de Raynaud, voire nécrose des extrémités), des polyarthralgies,

des mono ou multinévrites, des néphropathies glomérulaires.

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CONDUITE À TENIR DEVANT UNE GAMMAPATHIE MONOCLONALE

La démarche consiste à éliminer en priorité une hémopathie maligne, en particulier

un myélome multiple ou une autre hémopathie. Cependant, la monoclonalité n’est pas

synonyme de malignité. Le contexte clinique et la surveillance du taux de l’Ig

monoclonale à 3 et 6 mois puis par la suite au moins annuelle sur l’EPP sont les

principaux éléments de surveillance.

Diverses manifestations cliniques, biologiques ou radiologiques doivent faire évoquer un myélome multiple :

amaigrissement, douleurs osseuses inflammatoires, fractures pathologiques

anémie, hypercalcémie, insuffisance rénale

lacunes à l’emporte-pièce, tassements ou d’un aspect d’ostéoporose

D’autres manifestations orientent d’emblée vers une hémopathie :

adénopathies, splénomégalie

anomalies de la NFS : anémie, thrombopénie, lymphocytose excessive

syndrome d’hyperviscosité

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En l’absence d’hémopathie il convient de rechercher de principe des signes et/ou

anomalies biologiques orientant vers d’autres affections : infections (fièvre, frissons,

syndrome biologique inflammatoire…), maladies auto-immunes (arthralgies, syndrome

sec, signes cutanés…), hépatopathies (ictère, cytolyse hépatique…) voire déficits

immunitaires (infections atypiques ou récurrentes…).

En l’absence de symptômes une surveillance clinique régulière (douleurs osseuses,

palpation des aires ganglionnaires, du foie et de la rate) et biologique (numération

formule, urée, créatinine, calcémie, EPP) est nécessaire à vie, au moins une fois par an,

avec l’idée de ne pas passer à côté d’une hémopathie. La répétition de l’immunofixation

n’est pas nécessaire.

Le taux de l’Ig monoclonale (IgG > 15g/L par ex.) et la présence de symptômes et/ou de

signes cliniques et biologiques, de signes radiologiques doivent alerter et renforcer la

surveillance clinique et paraclinique. L’évaluation du risque individuel des patients reste

néanmoins difficile.