HÉMORRAGIES DIGESTIVESComment traiter une hémorragie digestive aiguë

par rupture de varices œsophagiennes

Hémorragie digestive aiguë par rupture de varices œsophagiennes :traitements vasoactifs

Aurélie PLESSIER

Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général Leclerc, 92110 Clichy.

TABLE DES MATIERESPHARMACOLOGIE

• Somatostatine et analogues- Effets systémiques

• Vasopressine et analogues- Effets secondaires de la vasopressine et analogues

RÉSULTATS DES ÉTUDES CLINIQUES• Somatostatine et dérivés

- Somatostatinec Somatostatine versus placeboc Somatostatine versus traitement endoscopiquec Somatostatine plus sclérothérapie versus somatostatineou versus sclérothérapie

c Somatostatine versus sonde de blackemore- Octréotide

c Octréotide versus placebo ou pas de traitementc Octréotide versus sclérothérapiec Octréotide versus vasoporessine/terlipressine

- Vapréotide versus placebo- Terlipressine

c Terlipressine versus placeboc Terlipressine versus sclérothérapiec Terlipressine versus vasopressinec Terlipressine versus somatostatinec Terlipressine versus sonde de tamponnement

• Traitement vasoactif versus ligature endoscopique

POSOLOGIES

CONCLUSION

CONTENTSAcute upper gastrointestinal variceal bleeding:vasoactive agentsAurélie PLESSIER

(Gastroenterol Clin Biol 2004;28:B15-B20)PHARMACOLOGY

• Somatostatin and analogs- Systemic effects

• Vasopressin and analogs- Secondary effects de la vasopressin and analogs

RESULTS OF CLINICAL STUDIES• Somatostatin and analogs

- Somatostatinc Somatostatin versus placeboc Somatostatin versus endoscopic treatmentc Somatostatin plus sclerotherapy versus somatostatin orversus sclerotherapy

c Somatostatin versus baloon tamponade- Octreotide

c Octreotide versus placebo or no treatmentc Octreotide versus sclerotherapyc Octreotide versus vasopressin/terlipressin

- Vapreotide versus placebo- Terlipressin

c Terlipressin versus placeboc Terlipressin versus sclerotherapiec Terlipressin versus vasopressinc Terlipressin versus somatostatinc Terlipressin versus baloon tamponade

• Vasoactive treatment versus ligationDOSECONCLUSION

Dans plus de 50 % des cas, l’hémorragie par rupturede varices œsophagiennes s’arrête spontanément.Cependant, la mortalité à 6 semaines d’une hémor-

ragie digestive aiguë par rupture de varices œsophagiennes estactuellement de 30 % à 40 % [1] ; cette mortalité est significati-vement moins élevée qu’il y a 40 ans. Elle dépend de la sévéritéde la maladie hépatique et du risque de récidive hémorragiqueprécoce. En effet, bien que le traitement non spécifique ne soit pastrès différent depuis 20 ans, les recommandations récentes ontpermis une meilleure évaluation des malades à risque et grâce àl’introduction de traitements prophylactiques, un meilleurcontrôle des complications de la cirrhose. Mais ce sont surtout lesprogrès des traitements spécifiques de l’hémorragie, traitementspharmacologiques et endoscopiques, qui ont probablementpermis d’améliorer le pronostic de ces malades. Ces traitementsont deux objectifs : arrêter l’hémorragie en cours, et surtout éviterune récidive hémorragique précoce qui est un facteur prédictifpéjoratif de survie.

Pharmacologie

Les traitements vasoactifs par leur effet vasoconstricteursplanchnique, entraînent une diminution du débit sanguin splan-chnique et par conséquent une diminution de la pression dans laveine porte et dans les varices œsophagiennes. Deux types demédicaments sont administrés par voie intraveineuse : la soma-tostatine et ses dérivés et la vasopressine et son analogue, laterlipressine.

Somatostatine et analogues

La somatostatine est un polypeptide naturel identifié il y a 30ans sécrété par l’hypothalamus, et inhibiteur de l’hormone decroissance. Elle inhibe également la sécrétion d’hormones diges-tives et pancréatiques telles que le glucagon, le VIP, la gastrine etla substance P, qui augmentent la pression porte en induisant unevasodilatation splanchnique [2, 3]. Elle a peu d’action sur la

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circulation systémique et a principalement une action splanchni-que. En effet, un bolus de 250 μg, entraîne une baisse de 50 % dela pression porte et du débit sanguin azygos et de 40 % de lapression variqueuse ; cet effet est cependant transitoire (moins de5 minutes) [4, 5]. La perfusion continue de 250 μg/h desomatostatine maintient un gradient de pression hépatique plusbas (– 6 %) mais n’a pas d’action sur le débit sanguin azygos. Lamême dose permet également de diminuer le gradient depression hépatique, de 20,7 ± 3,7 mm Hg à 17,7 ± 2,7 mm Hg,au cours d’un épisode hémorragique et d’empêcher l’augmenta-tion de la pression porte après un repas test et après transfusion[6].

Cinq récepteurs de la somatostatine ont été isolés mais leurdistribution tissulaire est mal connue [7]. La demi-vie de lasomatostatine est brève de 1 à 3 minutes chez le sujet sain et doitdonc être administrée en perfusion continue. Trois analogues àdemi-vie plus longue ont été synthétisés : l’octréotide, le vapréo-tide et le lanréotide. Seuls les deux premiers ont fait l’objetd’études contrôlées dans l’hémorragie digestive. L’octréotide estun octapeptide synthétique qui partage les même quatre acidesaminés fonctionnels que la somatostatine. La demi-vie del’octréotide est de 113 minutes chez le sujet normal [8], et jusqu’à4 heures chez le malade cirrhotique [9, 10]. Son élimination, engrande partie hépatique, est diminuée chez les malades atteintsde cirrhose. Contrairement à la somatostatine, il ne se lie pas àtous les récepteurs membranaires de la somatostatine, maissurtout aux récepteurs SSTR2 et SSTR5. Ainsi les cellulesexprimant les autres récepteurs répondent moins à l’octréotide[11-12].

Comme la somatostatine, l’injection d’un bolus de 50 μgd’octréotide diminue le gradient de pression hépatique, avec lemême effet transitoire d’environ 1 minute [9, 10]. L’administra-tion prolongée d’octréotide est responsable d’une « down-regulation » et d’une désensibilisation des récepteurs de lasomatostatine [13]. Il diminue transitoirement le débit sanguinazygos [14], mais ne semble pas diminuer la pression porte enperfusion continue [15], quelle que soit la dose. Les effets sur lapression variqueuse sont controversés [16, 17]. L’administrationsous-cutanée en deux injections diminuerait la pression portemais ce résultat mériterait d’être confirmé chez plus de malades[18]. L’effet principal de l’octréotide est de prévenir la réponse àl’hyperhémie postprandiale et d’éviter l’augmentation de lapression porte après un repas.

EFFETS SYSTÉMIQUES

La perfusion continue de somatostatine ou d’octréotide nedonne pas d’effets systémiques. En revanche, l’injection en bolus,entraîne une augmentation de la pression artérielle et de larésistance vasculaire systémique, et diminue le débit cardiaque etla fréquence cardiaque [4, 13, 19].

Vasopressine et analogues

La vasopressine est un polypeptide naturel connu essentielle-ment pour ses effets antidiurétiques. C’est un puissant vasocons-tricteur, particulièrement dans le territoire splanchnique, qui auxdoses habituellement utilisées, diminue la pression porte, et ledébit sanguin hépatique de 10 % à 40 % [20]. Le débit sanguinazygos et la pression dans les varices oeophagiennes sontégalement diminués [21] mais avec des effets secondairessystémiques importants. Afin de diminuer les effets secondaires,elle a été associée aux dérivés nitrés. Les dérivés nitrés, endiminuant la pression artérielle, réduisent, par vasoconstrictionsplanchnique réflexe, la pression porte et le débit sanguinazygos, mais ne diminuent pas la pression variqueuse [22]. EnFrance, la vasopressine a été abandonnée pour la terlipressine,

analogue synthétique, qui présente moins d’effets secondaires. Laterlipressine a une activité vasoconstrictrice propre ; elle estégalement progressivement clivée en vasopressine après admi-nistration intraveineuse. Son action hémodynamique est doncprolongée pendant plusieurs heures. Elle diminue la pressionporte et intra-variqueuse, ainsi que le débit sanguin azygos et legradient de pression hépatique [16, 23-24].

EFFETS SECONDAIRES DE LA VASOPRESSINE ET ANALOGUES

L’administration intraveineuse de vasopressine entraîne uneaugmentation de la résistance vasculaire systémique, une dimi-nution du débit et de la fréquence cardiaque. Les effetssecondaires sont donc essentiellement ischémiques dans lesterritoires cardiaques, cutanés, cérébraux : infarctus du myo-carde, angor, fibrillation ventriculaire, arythmies, hypertensionartérielle, bradycardie, ischémie mésentérique et cérébrovascu-laire, gangrène. Les effets secondaires de la terlipressine sontmoins fréquents et moins sévères grâce au relargage plus lent dela vasopressine. Cependant des complications ischémiques peu-vent survenir et la terlipressine est contre-indiquée en casd’antécédents d’ischémie myocardique, de troubles du rythme,d’artériopathie des membres inférieures, d’accidents vasculairescérébraux, de choc septique et de grossesse.

Résultats des études cliniques

Somatostatine et dérivés

SOMATOSTATINE

Somatostatine versus placebo (tableau I)

Deux études [25, 26] randomisées contrôlées vs placebo, endouble aveugle, sur quatre études [25-28] ont montré un effetfavorable de la somatostatine sur l’hémorragie digestive aiguë.Dans une étude négative, il y avait un taux particulièrement élevéd’arrêt spontané de l’hémorragie (83 %) [27]. Aucune étude n’amontré un bénéfice sur la survie.

Sept études contrôlées randomisées (552 malades) ont étudiél’effet de la somatostatine sur l’hémostase primaire soit« l’absence de contrôle de l’hémorragie » [25-27, 30-33].Lorsqu’on exclut l’étude de Valenzuela et al., il existe un bénéficede la somatostatine sur le contrôle de l’hémorragie, mais pas surla survie.

Somatostatine versus traitement endoscopique

Cinq études randomisées contrôlées [33-37], une étude n’estdisponible que sous forme de résumé [33], et plusieurs méta-analyses [38-40] ont comparé la somatostatine à la sclérothéra-pie endoscopique : il n’y a pas de différence significative pour lecontrôle de l’hémorragie, la récidive hémorragique, le nombrede culots globulaires transfusés et la survie. Les effets secondairesétaient plus fréquents avec la sclérothérapie et certains étaientresponsables d’un décès chez 4 malades : deux perforationsœsophagiennes, un sepsis et une pleurésie.

En revanche le coût était moindre pour les malades ayant unesclérothérapie (180 5) par rapport aux malades ayant untraitement pendant 5 jours (bolus 250 g/h puis 250 g/h)(1 200 5) [41].

Somatostatine plus sclérothérapie versus somatostatine ouversus sclérothérapie

Deux études contrôlées randomisées [27, 42] ont évaluél’association du traitement endoscopique à la somatostatine.L’étude d’Avgerinos et al. montre que cette association chez 73

A. Plessier

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malades est plus efficace que la sclérothérapie (72 malades).L’étude de Villanueva et al. ne trouve pas de différence de surviepar rapport à la somatostatine seule, mais trouve un bénéfice surl’efficacité du traitement. Cependant il y avait plus d’effetssecondaires avec le traitement combiné (somatostatine plussclérothérapie)

Somatostatine versus sonde de Blackemore

Deux études contrôlées n’ont pas montré de différencesignificative sur le contrôle de l’hémorragie et la survie, mais ellesmanquaient de puissance ; il y avait moins d’effets secondairesavec la somatostatine [40, 43].

OCTRÉOTIDE

Octréotide versus placebo ou pas de traitement

Tous les malades ont eu un traitement endoscopique avant larandomisation sauf dans l’étude de Burroughs et al. (tableau I).

Dans cinq études [44-48] et deux méta-analyses [49, 50],l’octréotide était plus efficace que le placebo ou l’absence detraitement, pour le contrôle hémorragique (Risque relatif (RR) =0,46 ; Intervalle de confiance (IC) 95 %) ou la récidive hémorra-gique précoce, mais il n’y avait pas de différence pour la survie.Lorsque l’octréotide n’était pas associée au traitement endosco-pique, il n’y avait pas de bénéfice sur le contrôle de l’hémorragie[46]. Il n’y avait pas de différence significative en termes decomplications.

Octréotide versus sclérothérapie

Deux études publiées et deux résumés ont comparé l’octréo-tide et la sclérothérapie et n’ont pas montré de différence

significative du contrôle de l’hémorragie. Cependant, les résultatssont très hétérogènes et d’interprétation difficile [18, 51-53]. Laméta-analyse de ces études montre que l’octréotide est aussiefficace que la sclérothérapie et que les effets secondaires de lasclérothérapie sont plus fréquents [40]. Quatre études [44, 45,47, 48] ont comparé la sclérothérapie au traitement combiné(sclérothérapie plus octréotide), les résultats ont été rapportésdans le chapitre « octréotide vs placebo »

Octréotide versus vasopressin/terlipressine

L’octreotide est plus efficace sur le contrôle de l’hémorragieque la vasopressine [54] et aussi efficace que la terlipressine [55,56]. Les effets secondaires étaient significativement plus fréquentset plus sévères avec la vasopressine, mais pas avec la terlipres-sine. Il n’y avait pas de différence significative concernant lasurvie.

VAPREOTIDE VERSUS PLACEBO

Une étude randomisée contrôlée a comparé l’efficacité duvapreotide, administré avant traitement endoscopique à untraitement placebo [57] ; le vapréotide était significativement plusefficace sur le contrôle de l’hémorragie et sur le nombre de culotstransfusés. Il n’y avait pas de différence statistiquement significa-tive de la survie.

TERLIPRESSINE

Terlipressine versus placebo (tableau I)

Cinq études randomisées contrôlées [32, 58-61], dont 4 endouble aveugle et une méta-analyse [39] ont évalué l’effet de laterlipressine par rapport à un placebo chez 256 malades. L’étude

Tableau I. − Résultats des études cliniques comparant les traitement vasoactifs à un placebo ou pas de traitement.

Results of the clinical studies comparing vasoactive treatments with placebo or no treatment.

Etude N malade (C/T) Contrôle hémorragie(%) (C/T) Récidive hémorragie(%)(C/T) Mortalité(%) (C/T)

Somatostatine vs placebo

Burroughs 59/61 41/54 P > 0.05 ? ? 12/15 NS

Avgerinos 104/101 45/55 P > 0.05 ? ? 23/27 NS

Valenzuela 36/48 75/56 NS 8/8 NS 28/31 NS

Pauwels 14/18 57/88 NS ? ? 36/39 NS

Gotzsche 44/42 ? ? 16/33 NS 36/38 NS

Loperfido 25/22 32/32 NS 52/59 NS 32/32 NS

Flati 16/19 44/89 P > 0,05 ? ? 44/21 NS

Testoni 14/15 93/93 NS ? ? 0/77 NS

Octréotide vs placebo

Besson * 101/98 71/87 P > 0,05 14/11 NS 12/12 NS

Sung * 47/47 55/87 P > 0,05 38/9 P > 0,05 23/11 NS

Burroughs 137/123 40/42 NS ? ?

Signorelli* 42/44 71/84 NS ? ?

Zuberi* 35/35 86/94 NS 22/7 P > 0,05 3/3 NS

Terlipressine vs placebo

Walker 25/25 52/80 P > 0.05 20/20 NS 32/12 NS

Freeman 16/15 38/60 NS 31/7 NS 25/20 NS

Pauwels 14/17 57/65 NS ? 36/35 NS

Levacher 43/41 47/71 P > 0.05 65/63 NS 46/29 NS

Soderlund 29/31 55/84 P > 0.05 ? 38/10 P > 0,05

*Octréotide+sclérothérapie vs placebo+sclérothérapie. C : contrôle ; T : traitement ; NS : non significatif.

Hémorragie digestive aiguë par rupture de varices œsophagiennes : traitements vasoactifs

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de Pauwels et al. a été publiée sous forme de lettre [32]. Dansl’étude de Levacher et al., la terlipressine était débutée audomicile du malade s’il existait des arguments pour la présenced’une hypertension portale [61]. L’utilisation très précoce de laterlipressine s’accompagnait d’une diminution significative de lamortalité au 7e jour. Dans l’étude de Soderlund et al., la mortalitédu groupe terlipressine était significativement plus basse quedans le groupe placebo (10 % vs 38 %, P < 0,01) [60]. Au total,dans la méta-analyse de D’Amico et al., le contrôle de l’hémor-ragie et le bénéfice sur la survie étaient significatifs avec laterlipressine [39]. Le traitement était globalement bien toléré avecdes effets secondaires mineurs. Ils comportaient essentiellementdes troubles digestifs, et des troubles hémodynamiques. Seul unmalade sur 256 a été exclu pour bradycardie.

Terlipressine versus sclérothérapie

Une étude [62] a montré des résultats équivalents des deuxtraitements sur le contrôle de l’hémorragie (33 % vs 32 %), larécidive hémorragique précoce et la mortalité à 6 semaines(24 % vs 17 %). Les effets secondaires de la sclérothérapie étaientplus fréquents (30 % vs 20 %), presque statistiquement significa-tifs (P = 0,06).

Terlipressine versus vasopressine

Cinq études ont comparé l’efficacité de la terlipressine à cellede la vasopressine ; dans deux études, la vasopressine étaitassociée aux dérivés nitrés [63, 64]. Les deux traitementsvasoactifs étaient aussi efficaces pour le contrôle de l’hémorragie,la récidive et la survie. La vasopressine, même associée à lanitroglycérine entraînait des effets secondaires plus fréquents etplus graves que la terlipressine.

Terlipressine versus somatostatine

Deux études contrôlées randomisées en double aveugle [65,66] et une méta-analyse n’ont pas trouvé de différence significa-tive pour le contrôle de l’hémorragie, la récidive hémorragique,la survie et le nombre d’effets secondaires.

Terlipressine versus sonde de tamponnement

Trois études contrôlées randomisées [67-69] ont montré desrésultats identiques pour la récidive hémorragique précoce et lamortalité. Cependant le nombre de malades était trop faible pourconclure.

Traitement vasoactif versus ligature endoscopique

Il n’y a pas d’études randomisées contrôlées comparant laligature aux traitements vasoactifs. Seule une méta-analysecomparant les études ayant évalué le bénéfice de la ligature parrapport à la sclérothérapie conclue au bénéfice de la ligature surles traitements vasoactifs [70]. Une évaluation avec des étudesrandomisées contrôlées est donc nécessaire.

Posologies

L’administration d’un bolus de 250 μg de somatostatine suivid’une perfusion continue de 250 μg par heure est recommandée.Pour l’octréotide, un bolus de 25 à 100 μg peut être administrésuivi d’une perfusion continue de 25 μg/heure. La terlipressine aune action prolongée de plusieurs heures et peut donc êtreadministrée toutes les 4 à 6 heures, en bolus intraveineux strict,en fonction du poids (tableau II). La durée du traitement varie de24 heures à 120 heures selon les études. Le risque de récidivehémorragique étant élevé jusqu’au 5e jour, il est habituellementrecommandé de poursuivre le traitement au minimum 48 heureset classiquement 72 heures.

Conclusion

Les traitements vasoactifs, somatostatine et analogues etterlipressine ont tous un bénéfice significatif sur le contrôle del’hémorragie ; seule la terlipressine diminue significativement lamortalité. Elle devrait donc être utilisée en première intention enl’absence de contre-indications.

Les traitements vasoactifs devraient être débutés dès qu’unehémorragie par rupture de varices est suspectée.

Les effets secondaires de la vasopressine sont sévères, mêmelorsqu’elle est associée aux dérivés nitrés. Ce traitement n’a pluslieu d’être utilisé. La terlipressine dérivée de la vasopressine,puissant vasoconstricteur peut entraîner des manifestations isché-miques, chez des malades à risque. Elle ne doit être utiliséequ’après avoir formellement éliminé les contre-indications.

L’association des traitements vasoactifs aux traitementsendoscopiques permet un meilleur contrôle de l’hémorragie,mais les effets secondaires de la sclérothérapie ne permettent pasde la recommander. La ligature a moins d’effets secondaires etest aussi efficace que la sclérothérapie. Son association auxtraitements vasoactifs aurait probablement un effet bénéfique surl’hémorragie. De nouvelles études contrôlées sont donc nécessai-res.

REFERENCES

1. McCormick PA, O’Keefe C. Improving prognosis following a firstvariceal haemorrhage over four decades. Gut 2001;49:682-5.

2. Krulich L, Dhariwal AP, Mc Cann SM. Stimulatory and inhibitoryeffects of purified hypothalamic extracts on growth hormonelreleasefrom rat pitituary in vitro. Endocrinology 1968;83:783-90.

3. Benoit JN, Barrowman JA, Harper SL, Kvietys PR, Grange DN. Role ofhumoral factors in the intestinal lyperemia associated with chronicportal hypertension. Am J Physiol 1984;247 : G486-93.

4. Cirera I, Piqué JM, Elizalde I, Feu F, Garcia-Pagan JC, Goldin E, et al.Chronic anemia worsens the hyperdynamic circulation and increasesthe risk of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis (abstract).Gastroenterology 1995;108 : A1050.

5. Nevens F, Staessen D, Sciot R, Van Damme B, Desmet V, Fevery J, et al.Clinical aspects of incomplete septal cirrhosis in comparison withmacronodular cirrhosis. Gastroenterology 1994;106:459-63.

6. Villanueva C, Ortiz J, Minana J, Soriano G, Sabat M, Boadas J, et al.Somatostatin treatment and risk stratification by continuous portalpressure onitoring during acute variceal bleeding. Gastroenterology2001;121:110-7.

7. PatelYC. Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes. JEndocrinol Invest 1997;20:348-67.

8. Kutz K, Nuesch E, Rosenthaler J. Pharmacokinetics of SMS 201-995 inhealthy subjects. Scand J Gastroenterol 1986;119 (Suppl) : 65-72.

9. Ottensen LH, Flyvberg A, Jakobsen P, Bendtsen F. The pharmacokine-tics of octreotide in cirrhosis and in healthy man. J Hepatol 1997;26:1018-25.

Tableau II. − Posologies recommandées de la terlipressine en fonction dupoids.

Terlipressin dose according to weight.

Poids Posologie

Inférieur à 50 kg 1 mg/4 h00

De 50 à 70 kg 1,5 mg/4 h00

Supérieur à 70 kg 2 mg/4 h00

A. Plessier

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10. Jenkins SA, Nott DM, Baxter JN. Pharmacokinetics of octreotid inpatients with cirrhosis and portal hypertension ; relationship betweenthe plasma levels of the analogue and the magnitude and duration of thereduction in corrected wedged hepatic venous pressure. HPB Surg1998;11:123-21.

11. Patel YC, Srikant CB. Subtype selectivity of peptide analogs for all fivecloned human somatostatin receptors (hsstr 1-5). Endocrinol 1994;135:2814-7.

12. Lamberts, Van Der Lely AJ, De Herder WW, Hofland LJ. Octreotide. NEngl J Med 1996;334:246-54.

13. Escorsell A, Bandi JC, Feu F, Andreu V, Moitinho E, Garcia-Pagan JC,et al. Desensitization to the effects of intravenous octreotide in cirrhoticpatients with portal hypertension. Gastroenterology 2001;120:161-9.

14. McCormick PA, Dick R, Graffeo M, Wagstaff D, Madden A, McIntyreN, et al. The effect of non-protein liquid meals on the hepatic venouspressure gradient in patients with cirrhosis. J Hepatol 1990;11:221-5.

15. McCormick PA, Patch D, Greenslade L, Chin J, Mclntyre N, BurroughsAK. Clinical vs haemodynamic response to drugs in portal hyperten-sion. J Hepatol 1998;28:1015-9.

16. Nevens F, Van Steenbergen W,Yap SH, Fevery J. Assessment of varicealpressure by continuous non-invasive endoscopic registration : a placebocontrolled evaluation of the effect of terlipressin and octreotide. Gut1996;38:129-34.

17. Primignani M, Carpinelli L, Vazzoler MC, Cremilda Hall de Lima M,Nolte A, Marcelli R, et al. Short-term effect of octreotide on intraoeso-phageal variceal pressure : a double-blind placebo-controlled study. EurJ Gastroenterol Hepatol 1994;6:1027-31.

18. Jenkins SA, Shields R, Davies M, Elias E, Turnbull AJ, Bassendine MF,et al. A multicentre randomised trial comparing octreotide and injectionsclerotherapy in the management and outcome of acute varicealhaemorrhage. Gut 1997;41:526-33.

19. Gaudin C, Moreau R, Champigneulle B, Soubrane O, Kleber G, LebrecD. Short-term cardiovascular effects of somatostatin in patients withcirrhosis. Liver 1995;15:236-41.

20. Benhamou JP, Lebrec D. Drug therapy of portal hypertension due tocirrhosis. Semin Liver Dis 1982,2:227-32.

21. Iwao T, Toyonaga A, Oho K, Shigemori H, Sakai T, Tayama C, et al.Effects of vasopressin on esophageal varices blood flow in patients withcirrhosis ; comparisons with the effects on portal vein and superiormesenteric artery blood flow. J Hepatol 1997;25:491-7.

22. Dawson J, Gertsch P, Mosimann F, West R, Elias E. Endoscopic varicealpressure measurements : response to isosorbide dinitrate. Gut 1985;26:843-7.

23. Moreau R, Soubrane O, Hadengue A, Sogni P, Gaudin C, Kleber G, etal. Effets hémodynamiques de l’administration de terlipressine seule ouassociée à la nitroglycérine chez les malades atteints de cirrhose.Gastroenterol Clin Biol 1992;16:680-6.

24. Escorsell A, Bandi JC, Moitinho E, Feu F, Garcia-Pagan JC, Bosch J, etal. Time profile of the hemodynamic effects of terlipressin in portalhypertension. J Hepatol 1997;26:621-7.

25. Burroughs AK, McCormick PA, Hughes MD, Sprengers D, D’HeygereF, McIntyre N. Randomized, double-blind trial, placebo-controlled trialof somatostatin for variceal bleeding. Emergency control and preven-tion of early variceal rebleeding. Gastroenterology 1990;99:1388-95.

26. Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J and the ABOVE StudyGroup. Early administration of somatostatin and efficacy of sclerothe-rapy in acute oesophageal variceal bleeds : the European acute bleedingoesophageal variceal episodes (ABOVE) randomised trial. Lancet1997;350:1495-9.

27. Valenzuela JE, Schubert T, Fogel MR, Strong RM, Levine J, Mills PR,et al. A multicenter randomized double-blind trial of somatostatin in themanagement of acute hemorrhage from esophageal varices. Hepatology1989;10:958-61.

28. Gotzsche PC, Gjorup I, Bonnén H, Brahe NEB, Becker U, Burcharth F.Somatostatin v placebo in bleeding oesophaeal varices : randomisedtrial and meta-analysis. Br Med J 1995;310:1495-8.

29. Flati G, Negro P, Flati D, Porowska B, Tuscano D, Hidalgo Pascual M,et al. Somatostatin. Massive upper digestive hemorrhage in portalhypertension. Results of a controlled study. Rev Esp Enferm Apar Dig1986;70:411-4.

30. Testoni PR, Masci E, Passaretti S, Malesci A. Comparison of somatos-tatin and cimetidin in the treatment of a cute varice bleeding. Curr TherRes 1986;39:759-66.

31. Loperfido S, Godena F, Tosolini G, De Mate D, Burec F, Gasparini G, etal. La somatostatina nel trattamento del emoragia da varici esofago-gastriche. Rec Prog Med 1987;78:82-6.

32. Pauwels A, Florent C, Desaint B, Guivarch P, Van H, Levy VG.Terlipressine et somatostatine dans le traitement des hémorragies parrupture de varices œsophagiennes. Gastroenterol Clin Biol 1994;18:388-9.

33. Di Febo G, Siringo S, Vacirca M, et al. Somatostatin urgent scherothe-rapy inactive oesophagal bleeding (abstract). Gastroenterology 1990;98:A583.

34. Shields R, Jenkins SA, Baxter JN, Kingsnorth AN, Ellenbogen S,Mzakin CA, et al. A prospective randomised controlled trial comparingthe efficacy of somatostatin with injection sclerotherapy in the controlof bleeding oesophageal varices. J Hepatol 1992;16:128-37.

35. Planas R, Quer JC, Boix J, Canet J, Armengol M, Cabre E, et al. Aprospective randomized trial comparing somatostatin and scherothe-rapy in the treatment of acute variceal bleeding. Hepatology 1994;20:370-5.

36. Escorsell A, Bordas JM, Ruiz del Arbol L, Jaramillo JL, Planas R,Banares R, et al. Randomized controlled trial of sclerotherapy versussomatostatin infusion in the prevention of early rebleeding followingacute variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. J Hepatol 1998;29:779-88.

37. Ramires RP, Zils CK, Mattos AA. Sclerotherapy versus somatostatin inthe treatment of upper digestive hemorrhage caused by rupture ofesophageal varices. Arq Gastroenterol 2000;37:148-54.

38. D’Amico G, Pietrosi G, Tarantino I, Pagliaro L. Emergency sclerothe-rapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis : aCochrane meta-analysis. Gastroenterology 2003;124:1277-91.

39. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portalhypertension : an evidence-based approach. Sem Liv Dis 1999;19:475-505.

40. Avgerinos A, Armonis A, Raptis S. Somatostatin or octreotide versusendoscopic scherothertapy in acute variceal haemorhage : a meta-analysis study. J Hepatol 1995;22:247-8.

41. Avgerinos A, Armonis A, Raptis S. Somatostatin and octreotide in themanagement of acute variceal hemorrhage. Hepatogastroenterol 1995;42:145-50.

42. Villanueva C, Ortiz J, Sabat M, Gallego A, Torras X, Soriano G, et al.Somatostatin alone or combined with emergency sclerotherapy in thetreatment of acute variceal bleeding : a prospective randomized trial.Hepatology 1999;30:384-9.

43. Jaramillo JL, de la Mata M, Mino G, Costan G, Gomez-Camacho F.Somatostatin versus Sengstaken balloon tamponade for primary hae-mostasia of bleeding esophageal varices. A randomized pilot study. JHepatol 1991;12:100-5.

44. Besson I, Ingrand P, Person B, Boutroux D, Heresbach D, Bernard P, etal. Sclerotherapy with or without octreotide for acute variceal bleeding.N Engl J Med 1995;333:555-60.

45. Sung JJY, Chung SCS, Yung MY, Lai CW, Lau YW, Lee YT, et al.Prospective randomised study of effect of octreotide on rebleeding fromoesophageal varices after endoscopic ligation. Lancet 1995;346:1666-9.

46. Burroughs AK. Double blind RCT of 5 day octreotide versus placebo,associated with sclerotherapy for trial/failures (abstract). Hepatology1996;24:352A.

47. Signorelli S, Paris B, Negrini F, Bonelli M, Auriemma L. Esophagealvarices bleeding : comparison between treatment with sclerotherapyalone vs sclerotherapy plus octreotide (abstract). Hepatrology 1997;26(Suppl 2) : 137A.

Hémorragie digestive aiguë par rupture de varices œsophagiennes : traitements vasoactifs

B19

48. Zuberi BF, Baloch Q. Comparison of endoscopic variceal sclerotherapyalone and in combination with octreotide in controlling acute varicealhemorrhage and early rebleeding in patients with low-risk cirrhosis. AmJ Gastroenterol 2000;95:768-71.

49. Corley DA, Cello JP, Adkisson W, Ko WF, Kerlikowske K. Octreotidefor acute esophageal variceal bleeding : a meta-analysis. Gastroentero-logy 2001;946-54.

50. D’Amico G, Politi F, Morabito A, D’Antoni A, Guerrera D, GiannuoliG, et al. Octreotide compared with placebo in a treatment strategy forearly rebleeding in cirrhosis. A double blind, randomized pragmatictrial. Hepatology 1998;28:1206-14.

51. Sung JJ, Chung SC, Lai CW, Chan FK, Leung JW, Yung MY, et al.Octreotide infusion or emergency sclerotherapy for variceal haemor-rhage. Lancet 1993;342:637-41.

52. Bildozola M, Kravetz D, Argonz J, Romero G, Suarez A, Jmelnitzky A,et al. Efficacy of octreotide and sclerotherapy in the treatment of acutevariceal bleeding in cirrhotic patients. A prospective, multicentric,randomized clinical trial. Scand J Gastroenterol 2000;35:419:25.

53. Poo JL, Bosques F, Garduño R, Marin E, Moran MA, Bodilla J, et al.Octreotide versus emergency sclerotherapy in acute variceal hemor-rhage in liver cirrhosis (abstract). Hepatology 1996;24 : A1297.

54. Hwang SJ, Lin HC, Chang CF, Lee FY, Lu CW, Hsia HC, et al. Arandomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in thecontrol of acute esophageal variceal bleeding (abstract). J Hepatol1992;16:320-5S.

55. Silvain C, Carpentier S, Sautereau D, Czernichow B, Metreau JM, FortE, et al. Terlipressin plus transdermal nitroglycerin vs. octreotide in thecontrol of acute bleeding from esophageal varices : a multicenterrandomized trial. Hepatology 1993;18:61-5.

56. Pedretti G, Elia G, Calzetti C, Magnani G, Faccadori F. Octreotideversus terlipressin in the acute variceal hemorrhage in liver cirrhosis.Emergency control and prevention of early rebleeding. Clin Invest1994;72:653-9.

57. Calès P, Masliah C, Bernard B, Garnier PP, Silvain C, Szostak-TalbodecN, et al. Early ad ministration of vapreotide for variceal bleeding inpatients with cirrhosis. N Engl J Med 2001;344:23-8.

58. Walker S, Stiehl A, Raedsch R, Kommerell B. Terlipressin in bleedingoesophageal varices. A placebo controlled double-blind study. Hepato-logy 1986;6:112-5.

59. Freeman JG, Cobden I, Record CO. Placebo-controlled trial of terli-pressin (terlipressin) in the management of acute variceal bleeding. JClin Gastroenterol 1989;11:58-60.

60. Soderlund C, Magnusson I, Torngren S, Lundell L. Terlipressin(triglycyl-lysine vasopressin) controls acute bleeding oesophagealvarices. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Scand JGastroentnerol 1990;25:622-30.

61. Levacher S, Letoumelin P, Pateron D, Blaise M, Lapandry C, PourriatJL. Early administration of terlipressin plus glyceryl-trinitrate to controlactive upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. Lancet1995;346:865-8.

62. Escorsell A, Ruiz Del Arbol L, Planas R, Albillos A, Banares R, Calès P,et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versussclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding : the TESTstudy. Hepatology 2000;32:471-6.

63. Lee FY, Tsai YT, Lai KH, et al. A randomized controlled study oftriglycyl-vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the controlof acute esophageal variceal hemorrhage. Clin J Gastroenterol 1988;5:131-8.

64. D’Amico G, Traina M, Vizzini G, Tiné F, Politi F, Montalbano L, et al.Terlipressin or vasopressin plus transdermal nitroglycerin in a treatmentstrategy for digestive bleeding in cirrhosis an randomized clinical trial.J Hepatol 1994;20:206-12.

65. Walker S, Kreichgauer HP, Bode JC. Terlipressin versus somatostatin inthe treatment of bleeding esophageal varices. Final report of a placebo-controlled, double blind study. Z Gastroenterol 1996;34:692-8.

66. Feu F, Ruiz Del Arbol L, Banares R, Planas R, Bosch J, and Members ofthe Variceal Bleeding Study Group. Double-blind randomized control-led trial comparing terlipressin and somatostatin for acute varicealhemorrhage. Gastroenterology 1996;111:1291-9.

67. Colin R, Giuili N, Czernichow P, Ducrotte P, Lerebours E. Prospectivecomparison of Glypressin, tamponade and their association in thetreatment of bleeding esophageal varices . In : Lebrec D and Blei AT(eds) Vasopressin Analogs and Portal Hypertension. Paris : John LibbeyEurotext, 1987:149-53.

68. Fort E, Sautereau D, Silvain. C, Ingrand P, Pillegand B, Beauchant M. Arandomized trial of terlipressin plus nitroglycerin vs balloon tamponadein the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology 1990;11:678-81.

69. Garcia Compean D, Blanc P, Bories JM, Michel J, Desprez D, PageauxGP, et al. Treatment of active gastroesophageal variceal bleeding withterlipressin or hemostatic balloon in patients with cirrhosis. A randomi-zed controlled trial. Arch Med Res 1997;28:241-5.

70. Gross M, Schiemann U, Mühlhöfer A, Zoller WG. Meta-analysis :efficacy of therapeutic regimens in ongoing variceal bleeding. Endos-copy 2001;33:737-46.

A. Plessier

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