comment traiter aujourd hui l hbp et la de · 2013-05-26 · egerdie et al. tadalafil 2.5 or 5 mg...
TRANSCRIPT
COMMENT TRAITER
AUJOURD’HUI L’HBP ET LA DE ?
Serge Carrier, MD, FRCS(C)
Professeur Agrégé
Université McGill
Objectifs
• DÉ & vieillissement
• Lien entre HBP et fonction sexuelle
• Développement clinique du tadalafil dans le
traitement de l’HBP
• Comprendre la place des iPDE5 dans le traitement des
SBAU
Prévalence de la DÉ chez l’Homme Vieillissant
La Dysfonction Érectile &
Diminution de la Qualité de vie
Friction dans le couple
Épisode initiale DE
Blessure et Humiliation
Augmentation de la DE
Faible Concentration
Isolation et retrait face au partenaire
Faible réussite
Isolation et retrait: Famille et amis
Détérioration de l’imade de soi
Retrait sur soi-même
Dépression & Isolation
Durée de la DE
Qualité de vie
0
1
2
3
4
5
6
50 à 59 60 à 69 70 à 79
Jamais
Légers
Modérés
Sévères
Indice de la qualité de vie
Échelle
Très satisfait
Très ennuyé
Troubles urinaires (IPSS)
Âge (ans)
0,2
1,2
2,9
4,5 4,4 4,3
2,92,7
1,4
0,4
1,2
0,4
(MSAM-7. Global Results.
XVIIth EAU Congress, Birmingham UK, Feb 2002, Sanofi-Synthelabo satellite)
Problématique
• Les SBAU sont courants chez les hommes viellissant
• La fonction sexuelle est un aspect important de la qualité de vie
- L’activité sexuelle diminue avec l’âge
- Les problèmes sexuels augmentent avec l’âge
• La dysfonction érectile est souvent associée à des maladies chroniques (DB, HTA, ...)
INCONFORT CAUSÉ PAR LES SYMPTÔMES
Symptômes légers Symptômes modérés ou graves
Sans inconfort
significatif
Inconfort modéré ou
considérable
Tableau de SBAU
IPSS : International Prostate Symptom Score.1. Nickel et coll. CUAJ. 2010;4:310-61; 2. Barry et coll. J Urol. 1992;148:1549-57.
Évaluation de la qualité de vie : IPSS2
« Si vous deviez vivre pour toujours avec vos symptômes
urinaires tels qu’ils sont aujourd’hui, quelle serait votre
réaction? »
Pourquoi les Inhibiteurs de la PDE5
prescrits pour la DÉ n’atténuent pas les SBAU
• Pour les SBAU-HBP, les inhibiteurs de la PDE5 doivent être pris tous les jours
• De nombreux patients les utilisent seulement au besoin pour leur DÉ
• Les inhibiteurs de la PDE5 à courte durée d’action (sildénafil/vardénafil) doivent être administrés 3 fois par jour pour atteindre des taux plasmatiques appropriés
• Seuls les inhibiteurs de la PDE5 à longue durée d’action sont cliniquement pertinents pour les SBAU-HBP
Dans le passé, pourquoi les patients n’ont-ils pas
été soulagés de leurs SBAU lorsqu’ils utilisaient
un inhibiteur de la PDE5 pour la DÉ?Q
PDE5 : phosphodiestérase de tyoe 5.
Étude Description Durée Effet sur les SBAU
McVary et
coll., 2007
• 369 hommes atteints de SBAU et de
DÉ
• Sildénafil* tous les jours vs placebo
12
sem.
• ↓ significative du score IPSS
• ↑ significative de la QdV
• ↔ Qmax et Qmoy
Tuncel et
coll., 2010
• 60 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Sildénafil* (4 jours/sem.) ou
tamsulosine ou association
8 sem.
• Atténuation des symptômes urinaires
avec la tamsulosine/l’association
• ↑ fonction érectile avec le
sildénafil/l’association
McVary et
coll., 2007
• 281 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Tadalafil 1 fois par jour
12
sem.
• ↓ significative du score IPSS aux sem. 6
et 12
• ↔ Qmax et Qmoy
Roehrborn
et coll.,
2008
• 886 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Tadalafil tous les jours
12
sem.
• Réduction significative des symptômes
urinaires
Stief et coll.,
2008
• 222 hommes atteints d’HBP-SBAU
• Vardénafil 2 fois par jour8 sem.
• Amélioration significative des
symptômes irritatifs et obstructifs et de
la QdV générale
Gacci et
coll.,
2011
• 60 hommes présentant des
symptômes urinaires irritatifs
persistants
• Vardénafil* + tamsulosine vs
tamsulosine
12
sem.
• Réduction significative des symptômes
irritatifs avec l’association
Inhibiteurs de la PDE5 pour les SBAU-HBP
1. Gacci et coll. Eur Urol. 2011;60:809-25.
Les inhibiteurs de la PDE5 n’ont eu aucun effet sur le débit urinaire
Tous les inhibiteurs de la PDE5 soulagent les
SBAU-HBP
* Non indiqué pour le traitement des SBAU-HBP. PDE5 : phosphodiestérase de type 5.1. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1071-7; 2. Stief et coll. Eur Urol. 2008;53:1236-44; 3. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1401-7.
Semaines
Var
iati
on
mo
yen
ne
du
sco
re
attr
ibu
é au
x sy
mp
tôm
es
Vardénafil2*
4Semaines
Var
iati
on
mo
yen
ne
du
sco
re
attr
ibu
é au
x sy
mp
tôm
es
Sildénafil1*
6
Var
iati
on
mo
yen
ne
du
sco
re
attr
ibu
é au
x sy
mp
tôm
es
Tadalafil à 20 mg
SemainesTadalafil3
Male LUTS(without indications for surgery)
Bothersome
symptoms?
Nocturnal polyuria
predominant
Storage symptoms
predominant?
Education + lifestyle advice
with or without
α1-blocker/PDE5I
Residual storage
symptoms
Long-term
treatment?
Prostate volume
>40 ml?
yes
yes
yes
yes
yes
no
no
no
no
no
Watchful waiting
with or without
education + lifestyle advice
Education + lifestyle
advice with or without
vasopressin analogue
Education + lifestyle advice
with or without
muscarinic receptor
antagonist
Add muscarinic
receptor antagonistEducation + lifestyle
advice with or without
5α-reductase inhibitor
± α1-blocker/PDE5I
Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.
SBAU: Perspective du Patient
Inconfort
QUALITÉ de Vie
tadalafil 5mg 1/j dans le traitement des symptômes du
bas appareil urinaire liés à l’HBP (SBAU-HBP):
Etude de détermination de la dose(étude LVHG – tadalafil 2,5 – 5 – 10 - 20 mg)
Méthodologie
Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.
1 058 hommes inclus:
É.-U., Canada, Australie,
Allemagne, Italie, Grèce,
France, Espagne, Suède,
Mexique
Critères d’inclusion :
Âge ≥ 45 ans, SBAU-
HBP > 6 mois, score IPSS ≥ 13,
Qmax 4-15 mL/s
Critère principal : score IPSS
total
Secondaires : BII, sous-scores
IPSS, IPSS QoL, LUTS GAQ,
IIEF-EF, Qmax
Innocuité : TEAEs, SAEs, APS,
PVR
Phase de
préinclusion
(placebo)
Période de
washout
Tadalafil 10 mg 1 /j= 216
Tadalafil 5 mg 1 /j= 212
Tadalafil 2,5 mg 1 /j= 208
Placebo 1 /j= 211
Phase en
double aveugle
versus placebo
Tadalafil 20 mg 1 /j= 209
Semaine
Visite
-8
1 2
-4
3
0
4
4
5
8 12
6
Valeurs initiales et après randomisation
Étude LVHG
SVUI-HBP : symptômes des voies urinaires inférieures attribuables à une hyperplasie bénigne de la prostate
IPSS : International Prostate Symptom Score; BII : indice des effets de l’HBP; QdV : qualité de vie; VRP : volume résiduel postmictionnel
LA DOSE DE 5 mg de tadalafil, et non celle de 2,5 mg, est
efficace pour lES SBAU-HBP
Tadalafil à 2,5 mg : p < 0,05 à la semaine 4Tadalafil à 5, 10 et 20 mg : p < 0,01 aux semaines 4, 8 et 12 par rapport au placebo
Amélioration d’importanceclinique
IPSS : International Prostate Symptom Score; Tad : tadalafil.1. Roehrborn et coll. J Urol. 2008;180:1228-34.
Phase d’extension en ouvert
Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.
(étude LVHG OLE – tadalafil 5 mg 1/J)
18
Donatucci et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option. Curr Med Res Opin 2008;24:3383-3392.
Semaines
-4 0 12 16 24 38 51 64
à 12 semaines
Placebo
Tad 5 mgTad 5 mg (n=175)
15
20
25
10
Phase d’extension en ouvert
Variation moyenne du score IPSS total
Maintien à 1 an de l’effet du tadalafilC
ha
ng
em
en
t m
oye
n d
u s
co
re
IPS
S e
ntr
e l’i
nc
lus
ion
et
S1
2
- 4,1 +/- 6,8
- 5,0 +/- 7,2
(n=92)
(n=83)
Critère secondaire
12 mois
Effets de tadalafil sur SBAU-HBP chez les
hommes avec ou sans DE
Broderick et al. Urology 2010;75(6):1452-8.
(Étude LVHG – Tadalafil à 2,5, à 5, à 10 ou à 20 mg)
Méthodologie
Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.
Analyse a posteriori de
l’étude LVHG
Des 1 058 hommes
répartis de façon
aléatoire, 716 hommes
présentant une DÉ et
340 sans DÉ au début de
l’étude ont été inclus
dans cette analyse
Critères :
Principal : score IPSS
total
Secondaires : indice BII,
score IPSS QoL
Innocuité : EI liés au
traitement
Phase de pré
inclusion
(placebo)
Période de
washout
Tadalafil à 10 mg, 1 f.p.j.n = 216
Tadalafil à 5 mg, 1 f.p.j.n = 212
Tadalafil à 2,5 mg, 1 f.p.j.n = 208
Placebo 1 f.p.j.n = 211
Phase en
double
aveugle
versus
placebo
Tadalafil à 20 mg, 1 f.p.j.n = 209
Semaine
Visite
-8
1 2
-4
3
0
4
4
5
8 12
6
Valeurs initiales et après la répartition aléatoire
Étude LVHG
Visite Paramètre
Hommes avec
DÉ
(n = 716)
Hommes sans DÉ
(n = 340)
Visite
1
Âge moyen, ans (ÉT) 62,6 (7,9) 60,9 (7,7)
IMC moyen, kg/m2 (ÉT) 28,6 (4,3) 28,0 (4,1)
Sexuellement actif, % oui 82,1 77,3
Usage antérieur d’alpha-bloquants, % 29,8 26,8
Usage antérieur d’inhibiteurs de la
5AR, %1,5 1,4
Visite
3
Score IPSS moyen (SD) 17,5 (5,8) 17,1 (6,4)
Score IPSS QoL moyen (SD) 3,6 (1,2) 3,6 (1,3)
Indice BII moyen (SD) 4,9 (3,0) 4,7 (2,8)
Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.
Données démographiques et caractéristiques
cliniques initiales
Étude LVHG
Score IPSS
Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.
Traitement
Variation moyenne à 12
semaines
MMC (ANCOVA, LOCF)
Avec DÉ Sans DÉ
Placebo -2,4 -2,4
Tadalafil 2,5 mg -4,3 -3,2
Tadalafil 5 mg -4,8 -5,3
Tadalafil 10 mg -5,3 -5,1
Tadalafil 20 mg -5,6 -4,5
Étude LVHG
Vari
ati
on
du
sco
re IP
SS
selo
n la M
MC
ANCOVA, LOCF
Interaction entre les sous-groupes et le traitement p = 0,644
Tadalafil 2,5 ou 5 mg 1/j chez des hommes présentant à la fois une DE et
des SBAU-HBP : résultats d’une étude à répartition aléatoire, à double
insu et contrôlée par placebo, 12 semaines
Dr R. Blair Egerdie1; Dr Stephen Auerbach2; Dr Claus G. Roehrborn3;
Dr Pierre Costa4; Dr Martin Sanchez Garza5; Anne L. Esler, Ph.D.6;
Dr David G. Wong7; Roberta J. Secrest, Ph.D., Pharm.D.7
1 Urology Associates/Urologic Medical Research, Kitchener, Canada; 2 California Professional Research,
Newport Beach, É-U.; 3 UT Southwestern Medical School, Dept. of Urology, Dallas, É-U.;4 Hôpital Caremeau, Service d'Urologie-Andrologie, Nîmes, France; 5 Asociación Mexicana Para la
Salud Sexual, A.C. (AMSSAC), Tlalpan, Mexico; 6 inVentiv Clinical Solutions, LLC, Indianapolis, É-U.;7 Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, É-U.
Score IIEF-EF
Traitement
Valeurs initiales, moyenne
(ÉT)
Variation 12 semaines MMC (ANCOVA, LOCF)
Placebo 15,7 (6,9) 1,8
Tadalafil
2,5 mg 16,6 (7,0) 5,2***
5 mg 16,5 (7,2) 6,5***
• *** p 0,001• Le domaine de la fonction érectile (FÉ) du questionnaire IIEF n’a pas été évalué à la 2e semaine.
ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation
***
***
******
*** ***
Valeurs initiales
Semaine 4
Egerdie RB et al. J Sex Med 2011
Score IPSS total
Traitement
Valeurs initiales, moyenne
(ÉT)
Variation 12 semaines
MMC (ANCOVA, LOCF)
Placebo 18,2 (5,3) -3,8
Tadalafil
2,5 mg 18,2 (5,6) -4,6
5 mg 18,5 (5,8) -6,1***
• *** p 0,001• a Les valeurs de la semaine 2 sont basées sur le score IPSS modifié.
ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation
***
***
******
aValeurs initiales Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12Semaine 2a
Egerdie RB et al. J Sex Med 2011
26
Evénements indésirables
Egerdie et al. Tadalafil 2.5 or 5 mg Administered Once Daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms of Benign Prostatic
Hyperplasia: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind StudyJ Sex Med 2012;9:271-281.
Aucun changement cliniquement significatif des paramètres biologiques. a Dont 1 patient dans le bras tadalafil 2,5mg avec antécédent de troubles du rythme cardiaque, décédé au cours de l’étude d’un
infarctus du myocarde.
Placebo(N = 200)
n (%)
Tadalafil
2.5 mg (N = 198) 5 mg (N = 208)
n (%)p-value vs.
Placebo n (%)p-value vs.
Placebo
Patients avec ≥ 1 événements indésirables survenus après l’initiation du traitement
39 (19,5) 50 (25,3) 0,19 57 (27,4) 0,06
Evénements indésirables survenus après l’initiation du traitementrapportés chez ≥ 2% des patients
Céphalées 6 (3,0) 5 (2,5) 12 (5,8)
Douleurs dorsales 3 (1,5) 1 (0,5) 6 (2,9)
Rhinopharyngites 4 (2,0) 6 (3,0) 5 (2,4)
Patients avec ≥ 1 événement indésirable grave
1 (0,5) 2 (1,0)a 0,62 1 (0,5) 1,0
Arrêts de traitement pour événement indésirable
3 (1,5) 3 (1,5)a 1,0 6 (2,9) 0,50
≥1 critère du test orthostatique 42 (21,0) 41 (20,7) 1,0 38 (18,3) 0,53
Objectifs
• Principal
– Comparer l’effet du tadalafil 5 mg, une fois par
jour, à celui du placebo dans les cas de SBAU-
HBP
• Secondaire
– Comparer tamsulosine 0,4 mg (témoin actif), une
fois par jour, au placebo
Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.
EFFICACITÉ des inhibiteurs de la PDE5 pour
les SBAU-HBP
IPSS : international prostate symptom score; MC : moindres carrés; PDE5 : phosphodiestérase de type 5. 1. Oelke et coll. Eur Urol. 2012;61:917-25
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 5 10
Va
ria
tio
n m
oye
nn
e (
MC
) d
u s
co
re IP
SS
to
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pa
r ra
pp
ort
au
x v
ale
urs
de
dé
pa
rt
Durée du traitement (semaines)
Placebo
Tadalafil
Tamsulosine
Débit urinaire maximal (Qmax) à 12 semaines
2
9
p = 0,009
p = 0,014
• Variation du Qmax moyen (ml/s)
Qm
ax
mo
ye
n (
ml/
s)
NB : l’étude n’a pas une puissance suffisante pour permettre une comparaison directe entre le tadalafil et la tamsulosine mais
permet la comparaison entre chaque bras actif vs placebo
Oelke et al. Monotherapy with Tadalafil or Tamsulosin Similarly Improved Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in an International,
Randomised, Parallel, Placebo-Controlled Clinical Trial Eur Urol 2012; May;6(5):917-25. Epub 2012 Jan 20.
Score IIEF-EF
*** p < 0.01
Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.
1. Giuliano et al. Eur Urol Suppl 2012;11(2):e705 (résumé).
Critère d’évaluation
Placebo(n = 105)
Tadalafil à 5 mg(n = 106)
Tamsulosine à 0,4 mg(n = 98)
n
Variation vs valeurs
initiales1
MCC SD n
Variation vs valeurs
initiales1
MCC SD
Variation vs placebo
MCC SD n
Variation vs valeurs
initiales1
MCC SD
Variation vs placebo
MCC SD
Score IIEF-EF 105 2, 1 0,8 106 6,0 0,8 4,0 1,0*** 98 1,7 0,8 -0,4 1,0
Principaux résultats : innocuité
• Aucun nouveau résultat sur l’innocuité n’a été
observé au cours de cette étude
• Les EI liés au traitement les plus fréquents étaient
conformes au profil d’effets secondaires de tadalafil
et de tamsulosine
Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.
Le Tadalafil pour l’HBP
• Le 24 octobre 2012, l’EMEA* autorise la mise sur lemarché de tadalafil 5 mg en prise quotidienne pour1 :
« traiter les signes et symptômes de l’hypertrophie
bénigne de la prostate (HBP) chez l’homme adulte »
1. RCP Cialis. France
• Le 28 juin 2012, Santé Canada a autorisé l’utilisation du tadalafil pour le
traitement2 :
Des signes et des symptômes de l’hyperplasie bénigne de la prostate
(HBP)
De la dysfonction érectile (DÉ) et des signes et des symptômes d’HBP
2. Monographie de Cialis. Eli Lilly Canada Inc. *EMEA : Agence européenne du Médicament
QUAND DEVRAIT-ON CONSIDÉRER
LES INHIBITEURS DE LA PDE5?
PDE5 : phosphodiestérase de type 5.
Où placeriez-vous les inhibiteurs de la PDE5
dans votre arsenal thérapeutique contre
les SBAU-HBP?
Cas de ST
• 55 ans
• ATCD: Dyslipidémie & HTA en traitement
• DÉ depuis 3 ans traitée avec iPDE5 PRN
– Il est satisfait
• Se plaint de SBAU depuis 1 an qui l’incommode
– Volume prostatique de 30 g au TR
– Ajout d’un alpha-bloqueur
Cas de ST
• Lors de sa visite de contrôle
– Amélioration des SBAU satisfaisante
– Se plaint de congestion nasale et d’anaéjaculation
– Désire une alternative
• Il utilise son iPDE5 PRN 2 fois/semaine
– Arrêt de alpha-bloqueur & iPDE5 PRN
– Début Tadalafil 5mg die car le coût est moindre que 2 Rx
• Lors de sa visite de contrôle
– Très satisfait
Male LUTS(without indications for surgery)
Bothersome
symptoms?
Nocturnal polyuria
predominant
Storage symptoms
predominant?
Education + lifestyle advice
with or without
α1-blocker/PDE5I
Residual storage
symptoms
Long-term
treatment?
Prostate volume
>40 ml?
yes
yes
yes
yes
yes
no
no
no
no
no
Watchful waiting
with or without
education + lifestyle advice
Education + lifestyle
advice with or without
vasopressin analogue
Education + lifestyle advice
with or without
muscarinic receptor
antagonist
Add muscarinic
receptor antagonistEducation + lifestyle
advice with or without
5α-reductase inhibitor
± α1-blocker/PDE5I
Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.
Quand référer à un urologue
• Si le traitement médicamenteux optimal échoue
• Si l’obstruction de la vessie cause une insuffisance rénale, une rétention urinaire, une hématurie, une hydronéphrose, des infections urinaires récurrentes ou des calculs vésicaux
• Préoccupation au sujet du cancer de la prostate à partir d'un taux d’APS élevé ou d’un toucher rectal anormal
• Préoccupation du patient pour un cancer de la prostate
• Toute hausse consécutive du taux d’APS de la nouvelle valeur de base (établie après six mois de traitement avec un 5-ARI) pendant le traitement avec un 5-ARI (en supposant que l’observance du patient est bonne)
– Note : le taux d’APS devrait diminuer d’environ 50 % chez les hommes
prenant des 5-ARI
Tanguay S, et al. Can Urol Assoc J 2009;3(3 Suppl 2):S92-S100
Conclusion
• Questions?