chmi 2227 - e.r. gauthier, ph.d. 1 chmi 2227f biochimie i enzymes: - régulation

CHMI 2227 - E.R. Gauthier, Ph.D. 1

CHMI 2227FBiochimie I

Enzymes:- Régulation


Régulation de l’activité enzymatique

Dans tout organisme vivant, l’activité des enzymes est soumies à une régulation trèes serrée afin que le produit de la réaction satisfasse aux besoins de la cellule:

Les enzymes peuvent être activés: la réaction est stimulée pour générer davantage de produit;

Les enzymes peuvent être inactivés (i.e. inhibés): la réaction est ralentie pour diminuer la quantité de produit formé;

Plusieurs stratégies sont utilisées pour moduler (i.e. activer ou inhiber) les enzymes:

3- Modification covalente: Phosphorylation sur

Ser/Thr/Tyr

4- Dégradation de l’enzyme

5- Protéolyse limitée

1-Allostérie Inhibition par le produit Activation par le

substrat/cofacteur

2- Liaison d’une sous-unité régulatrice


Régulation de l’activité enzymatique 1. Allostérie Fréquemment utilisée pour contrôler l’activité des

enzymes métaboliques: Inhibition par le produit final de la voie métabolique;

Activation par un produit généré tôt dans la voie métabolique;

Basé sur le principe de coopérativité: La liaison d’une petite molécule à l’enzyme modifie la structure

3-D de ce dernier et interfère avec son habileté à catalyser la réaction;


Régulation de l’activité enzymatique 1. Allostérie Exemple: Aspartate transcarbomoylase (ATCase):

Impliqué dans la première d’une série de réactions menant à la synthèse du CTP;

CTP (le produit final de la voie métabolique) inhibe l’ATCase par allostérie;

ATP active ATCase, aussi par allostérie (compétitionne avec le CTP pour des sites de liaison régulateurs sur l’ATCase);

ATCase

AspCarbomoyl phosphate


Régulation de l’activité enzymatique 1. Allostérie - ATCase


Régulation de l’activité enzymatique 1. Allostérie - ATCase

ATCase CTP


Régulation de l’activité enzymatique 2. Sous-unités régulatrices

L’AMPc est produit à partir de l’ATP via l’action de l’adénylate cyclase;

La liaison de l’AMPc à la sous-unité régulatrice de la PKA libère la sous-unité catalytique, qui devient alors pleinement active;

ATP

AMPc

Adé

nyla

teC

ycla

se

AM

Pc

Pho

sphodiestéraseAMP

Caféine


Régulation de l’activité enzymatique 3. Régulation par modification covalente

Certaines chaînes latérales de plusieurs enzymes sont la cible de modifications covalentes, elles-mêmes catalysées par d’autres enzymes;


Régulation de l’activité enzymatique 3. Régulation par phosphorylation

L’ajout d’un groupe phosphate (phosphorylation) par des protéines kinases et leur élimination (par des protéines phosphatases) est une stratégie très fréquemment utilisée pour moduler l’activité des enzymes;


Régulation de l’activité enzymatique 3. Régulation par phosphorylation Adrénaline

Adrénaline

Protéine G

Récepteur de l’adrénaline Adénylate cyclase

ATPAMPc

Protéine Kinase A(inactive)

↑Glucose intracellulaire PKA-cAMP(active)

↑Energie

Cours vite vite!

Glycogène (entrepôt de glucose)

Phosphorylase kinase

Phosphorylase Kinase-PO4

GlycogènePhosphorylase-PO4

GlycogènePhosphorylase

Intérieur de la cellule

Extérieur de la cellule


Régulation de l’activité enzymatique 4. Régulation de la stabilité de l’enzyme

Les protéines cellulaires sont constamment synthétisées et détruites;

La régulation serrée de la synthèse et de la dégradation protéique participe à la modulation de l’activité enzymatique;



Ubiquitine: Protéine de 76 acides

aminés Marque les protéines

ciblées pour leur dégradation;

L’ubiquitine est attachée à la protéine cible par l’action consécutive de trois enzymes (E1, E2 and E3);

EnzymeUb

UbUb

Ub

Enzyme

Ub

E1

E2

E3

E1

E2Ub

Ub

E3Ub



Les protéines polyubiquitinylées sont ciblées par une très grosse protéine appelée protéasome:

Contient plusieurs sous-unités avec activités protéases (i.e. qui hydrolysent les liens peptidiques);

La dégradation de l’enzyme résultera ainsi en une diminution de la formation du produit de la réaction catalysée par l’enzyme;

Ce phénomène est extrèmement important: le cycle cellulaire (croissance cellulaire synthèse d’ADN mitose) est régulé de façon très serrée par la dégradation bien contrôlée d’une série de protéines appelées cyclines.

EnzymeUb

UbUb

Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

Enzyme dégradée

Protéasome


Régulation de l’activité enzymatique 5. Protéolyse limitée Plusieurs enzymes (particulièrement les

enzymes digestives) sont initialement synthétisées en tant que précurseurs inactifs (zymogènes / proenzymes);

L’activation de ces enzymes est possible via l’hydrolyse d’un nombre limité de liens peptidiques (généralement 2-3);

L’enzyme mature est donc formé de 2 à 3 chaînes, maintenues ensemble par des ponts disulfures;


Régulation de l’activité enzymatique 5. Protéolyse limitée



Petit intestin

Sécrétées par le pancréas



L’inhibiteur de la trypsine pancréatique inhibe la trypsine, et prévient l’activation de la cascade de protéolyse qui pourrait être enclenchée dans le pancréas par des traces de trypsine activée;

Une déficience héréditaire d’un autre inhibiteur de protéase (-antitrypsine, inhibe l’élastase), endommage gravement les poumons et mène à l’emphysème.

La fumée de cigarette oxyde un acide aminé important de l’-antitrypsine, menant à son inactivation et à l’emphysème.

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