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Chapitre 1 : Aspects

PharmacodynamiquesProfesseur Françoise STANKE-LABESQUE

Année universitaire 2011/2012Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.

UE 6 - Pharmacologie

Aspects Pharmacodynamiques

Voiesd’administration

Effet(s) Pharmacologique(s)

Devenir du médicament dans l’organisme

Effet du médicament sur le site d’action

PharmacodynamiePharmacocinétique

Principe actif dans un médicament

Etude de la relation dose-concentration

Etude de la relation dose-effet

La pharmacodynamie

• Définition : La pharmacodynamie correspond à la mesure de l’effet d’un médicament dans l’organisme, qui dépend de la dose du médicament reçue.

• Objectifs principaux : Evaluation de la relation concentration-effet ou

relation pharmacocinétique-pharmacodynamiqueDétermination de l’intervalle thérapeutique

Objectifs/Plan du cours

• les relations doses-effets– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :

qualitative ou quantitative– la quantification de la relation dose-effet

• la notion de marge thérapeutique• la notion de toxicité

Connaître :

AspectsPharmacologiques

Relations concentrations-effets

Les niveaux d’étude de l’activité et l’affinité des principes actifs

fragmentsmembranaires

Récepteurspurifiés

cellulesisolées

organeisolé

organismeentier

in vitro in vivo

Étude de liaison spécifique

Études fonctionnelles

Yves Landry et Jean Pierre Gies: Pharmacologie: des cibles vers l’indication thérapeutique, Ed Dunod, 2009

Le type de réponse étudiée

• La réponse étudiée peut être - quantitative (mesure de l’intensité de l’effet

en fonction de la dose)- qualitative (ou binaire), cad succès ou

échec, mort ou survie)

Noradrénaline (M)

Réponses quantitatives

notion d'effet maximum = Emax

Agoniste

Représentation graphique

Relation concentration/effet

Relation concentration-effet

Log C

Effet

Emax

Partie assimilable à une droite et dont la pente caractérise l’activité du principe actif

Représentation graphique (réponse quantitative)

Agoniste

Forc

e de

con

tract

ion

d’un

vai

ssea

u (g

)

50 %

Log C

% cumulés d’individus Emax100 %

Représentation graphique (réponse qualitative)

Relation concentration-effet

Agoniste





Connaître :


Principaux paramètres pharmacodynamiques

Théorie de l'occupation des récepteurs

L’occupation des récepteurs obéit à loi d'action de masse :

[M] + [R] [M-R] Effet pharmacologique

[M] = concentration en médicament[R] = concentration en récepteur[M-R] = concentration du complexe médicament-récepteurk1 = constante cinétique d’associationk2 = constante cinétique de dissociation

k1

k2

Activité intrinsèqueAffinité

Notion de constante d’affinité

Kd : concentration d’agoniste nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs

= constante caractérisant l'affinité du médicament pour son récepteur,plus Kd est faible, plus l'affinité est élevée

[M-R]

[M]

Kd= affinité de l’agoniste

10-10 10-9 10-8

-10 -9 -8 Log [M]

Notion d’effet maximum

[M-R]

Log [M]

Emax obtenu si 100 % des récepteurs sont occupés

Log

Agoniste (log M)

répo

nse

Réponse 100% : effet « complet »Activité intrinsèque = 1

Réponse partielle, entre 0 et 100%Activité intrinsèque entre 0 et 1

Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur.

1

2

Activité intrinsèque d’un agoniste

L’activité intrinsèque permet de définir des agonistes entiers, partiels, et des antagonistes.

Les différents types d’agonistes

Récepteur µ

morphine

Antalgie

Agoniste (log M)

répo

nse

codéine

morphine

Récepteur µ

codéine

Antalgie

Notion d’agonisteentier - agoniste partiel

Notion de concentration efficace 50Réponse quantitative

50 %

Log [agoniste]

EffetEmax100 %

CE50

CE50 : concentration en PA qui induit 50 % de l’effet

10-10 10-9 10-8 C [agoniste]

-10 -9 -8

Notion de concentration efficace 50Réponse qualitative

50 %

Log C

% cumulés d’individusEmax100 %

CE50

CE50 : concentration en PA qui induit l’effet chez 50 % des individus

10-10 10-9 10-8 C

-10 -9 -8

Agoniste

CE50 =>mesure la puissance de l’agoniste

Emax =>mesure l’efficacité de l’agoniste

En résumé et à retenir

Principaux paramètres pharmacodynamiques

EC50, puissance

Emax, efficacité

Comparaison de puissance et d’efficacité de plusieurs ligands

agonistes

EC50, puissance

Emax, efficacité

Comparaison de puissance et d’efficacité de plusieurs ligands

agonistes

Intérêt lors du screening pharmacologique pré-clinique

Notion d’antagoniste

Récepteur

antagoniste

Pas d’effet

Notion d’antagoniste compétitif

Récepteur

agoniste

Effet pharmacologique

Récepteur

antagoniste

Interruption de l’effet pharmacologique

agoniste

Antagoniste compétitif

Log C

Effet Emax

Agoniste

Représentation graphique

Courbe dose-réponse de l’agonisteCourbe dose-réponse de l’agoniste, en présence de l’antagoniste

Quantification de la puissanced’un antagoniste

Log C

Effet Emax

Agoniste

C1 C2 = 2 C1

pA2 = -log (concentration d’antagoniste qui nécessite le doublement de la dose d’agoniste pour produire le même effet)

Quantification de la puissanced’un antagoniste

Molécule 1 Molécule 2 Molécule 3

pA2 9 8 7

La comparaison des pA2 de plusieurs antagonistes pour un même récepteur permet la comparaison de leur affinité





Connaître :


Notion de margethérapeutique

Notion de marge thérapeutique

Effet

Emax/2

CE50

efficacitéCE50

Emax

toxicité

Effet bénéfique Effet indésirable

Log [concentration en PA]

= concentration toxique 50 (CT50)

UE6 Initiation à la connaissance du médicament par le Collège National de Pharmacologie Médicale, Editions Vernazobres-Grego

Notion de marge thérapeutique

Effet

Emax/2

CE50 efficacité Ou concentration toxique 50 (CT50)

Emax

CE50


risque accrude toxicité

Risque d’inefficacité

intervalle / indexthérapeutique

concentrations plasmatiques


Médicaments à marge thérapeutique étroite

Effet

CE50 CT50


risque accru de toxicité Risque d’inefficacité

Index (ou marge) thérapeutique


Ces médicaments doivent faire l’objet d’un suivi thérapeutique pharmacologique, cad d’un suivi de leurs concentrations plasmatiques(ou sanguines)





Connaître :


Notion de toxicitédes médicaments

Toxicologie des principes actifs

• Effets toxiques aigus– se manifestent lorsque une dose est administrée une fois

• Effets toxiques chroniques– se manifestent lors d’une exposition répétée à un PA

• Effets toxiques cumulés– Se manifestent lors

• d’une exposition répétée à un PA conduisant à son accumulation dans l’organisme

• ou lors d’une exposition à plusieurs PA qui présentent la même toxicité

Relation dose-réponse en toxicologie

Log C

EffetEmax

Agoniste

Si la dose augmente, l’intensité de l’effet augmente

Relation dose-réponse en toxicologie

Log C

% de mortsEmax

Agoniste

DL50 = dose létale 50 = dose qui entraine la mort de 50 % des animaux

100 %

50 %

DL 50

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