chap itre i

Chapitre I.Polyarthrite rhumatoïde

Cas cliniques 1 et 2

La Lettre du Rhumatologue

Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ?

De retour en France, après avoir goûté à l’ambiance studieuse du McCormick Center, vous reprenez vos consultations. Votre première patiente est atteinte d’une PR ACPA+ actuellement mal contrôlée sous MTX.

Elle a entendu parler de nouveaux traitements ciblant l’IL-6 présentés à Chicago et vous demande votre avis. Vous lui dites que :

ACR 2011

1. Sur 24 semaines, la réponse des patients traités par l’association TCZ + MTX n’est pas supérieure à celle des patients sous TCZ seul

2. Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain anti-IL-6 actuellement en phase III

3. Le développement du déaiscekasumab a été interrompu4. Le sarilumab est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur

de l’IL-6

I – P

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De retour en France, après avoir goûté à l’ambiance studieuse du McCormick Center, vous reprenez vos consultations. Votre première patiente est atteinte d’une PR ACPA+ actuellement mal contrôlée sous MTX.

Elle a entendu parler de nouveaux traitements ciblant l’IL-6 présentés à Chicago et vous demande votre avis. Vous lui dites que :

ACR 2011

1. Sur 24 semaines, la réponse des patients traités par l’association TCZ + MTX n’est pas supérieure à celle des patients sous TCZ seul

2. Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain anti-IL-6 actuellement

en phase III3. Le développement du déaiscekasumab a été interrompu4. Le sarilumab est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre le

récepteur de l’IL-6

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4

Étude ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie versus association au méthotrexate (1)

Étude de phase III en double insu, randomisée, sur 2 ans- PR actives malgré le MTX, naïves de biothérapie- Âge moyen : 53 ans ; ancienneté : 8,2 ans- DAS28 : 6,35

ACR 2011 - D’après Dougados (2628)

Placebo + TCZ 8 mg/kg/4 sem. (n = 277)

MTX + TCZ 8 mg/kg/4 sem. (n = 279)

RRéponse ACR, rémission DAS et structural à S24

Évaluation - Réponses ACR, rémission DAS, tolérance- Structural : score de Sharp modifié par Genant

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5

Étude ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie versus association au méthotrexate (2)

Résultats à 6 mois

ACR 2011 - D’après Dougados (2628)

TCZ + MTX TCZ + PBO p

Rémission DAS28 112 (40,4 %) 96 (34,8 %) 0,19

Faible niveau d’activité DAS28 171 (61,7 %) 142 (51,5 %) 0,03

Δ NAG (écart-type) -11,3 (8,1) -11,7 (9,5) 0,86

ACR 20 199 (71,8 %) 195 (70,7 %) 0,86

ACR 50 125 (45,1 %) 113 (40,9 %) 0,44

ACR 70 69 (24,9 %) 71 (25,7 %) 0,68

Cytolyse hépatique (ALAT > 60) 16 % 6 % ND

Pas de supériorité de l’association TCZ + MTX comparativement à TCZ en monothérapie, sur 24 semaines

Combinaison au MTX non requise avec TCZ

Non-progresseurs (variation score < 0), score total

65,3 % 58,7 % 0,08

Non-progresseurs, score de pincement 78,7 % 73,6 % 0,13

Non-progresseurs, score d’érosion 68,6 % 64,9 % 0,33

* Non disponible

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6

Sirukumab : anti-IL-6 (1)

Sirukumab (CNTO 136) : anticorps monoclonal humain anti-IL-6

Étude de phase II en double insu randomisée versus placebo (sous-cutané)- Âge moyen : 53 ans- DAS28-CRP : 5,9

PR actives malgré le MTX- Placebo S0-S10 puis sirukumab 100 mg s.c. (toutes les 2 sem.)

S12-S24 (n = 30)- Sirukumab 100 mg toutes les 2 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30)- Sirukumab 100 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30)- Sirukumab 50 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30)- Sirukumab 25 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 31)

Évaluation : rémission à S12, S24 et S36

ACR 2011 - D’après Hsu (2631, 2632)

I – P

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7

Sirukumab : anti-IL-6 (2)

Résultats

Rémission (%) Placebo 100 mg2 sem.

100 mg4 sem.

50 mg4 sem.

25 mg4 sem. Total

S12, ACR/EULAR 0 3 0 0 3 2

S12, DAS28-CRP 0 20 3 13 10 12

S24, ACR/EULAR 3 13 3 0 3 5

S24, DAS28-CRP 20 40 27 13 23 26

S38, ACR/EULAR 13 13 3 3 3 6

S38, DAS28-CRP 30 37 17 23 7 21

Réponse ACR 50à S12 3 27* 23 27* 19 24*

26 patients du groupe placebo sur 30 passent à 100 mg/2 sem. à S12* p < 0,05

ACR 2011 - D’après Hsu (2631, 2632)

Taux de rémission plus important dans les groupes sirukumab

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8

Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [1]

Sarilumab : anticorps monoclonal humain anti-IL-6R (sous-cutané) Étude de phase II en double insu, randomisée versus placebo

sur 12 semaines- Âge moyen : 52 ans, ancienneté moyenne de la PR : 8 ans- DAS28-CRP moyen : 6,1

PR actives malgré le MTX

ACR 2011 - D’après Genovese (L2)

R Réponse ACR à S12

Placebo + MTX (n = 52)

100 mg/2 sem. + MTX (n = 51)

150 mg/2 sem. + MTX (n = 51) 100 mg/sem. + MTX (n = 50)

200 mg/2 sem. + MTX (n = 52)

150 mg/sem. + MTX (n = 50) Évaluation - Réponses ACR- Rémission DAS- Tolérance

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9

Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [2]

Résultats à 12 semaines

% Placebo 100 mg/2 sem.

150 mg/2 sem.

100 mg/sem.

200 mg/2 sem.

150 mg/sem.

ACR 20 46 49 66 62 65 72*

ACR 50 15 21 35 40** 40** 30

ACR 70 2 6 12 16 17** 16

Rémission DAS28-CRP 3,8 7,8 19,6 20,4 26** 30**

ACR 2011 - D’après Genovese (L2)

* p < 0,05 ; ** p < 0,01 versus placebo.

Tolérance - Infections non sévères : 12-26 % ; neutropénies : 0-20 %- Élévation ALAT : 0-6 % ; élévation LDL- et du HDL-cholestérol- Une infection opportuniste (zona), un décès (AVC)

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Détestant les piqûres, elle vous demande ensuite si des traitements biologiques vont être disponibles per os pour traiter sa PR.

Vous lui donnez alors quelques renseignements sur le tofacitinib, traitement pour lequel vous venez d’assister à plusieurs présentations d’études de phase III :

ACR 2011

1. Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase2. À 3 mois, il n’a montré aucune amélioration significative par rapport

au placebo sur les réponses ACR 20, 50 et 703. L’évaluation de sa tolérance n’a pas mis en évidence d’apparition d’infection

opportuniste4. Un effet freinateur d’atteinte structurale est observé versus placebo à 1 an

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Détestant les piqûres, elle vous demande ensuite si des traitements biologiques vont être disponibles per os pour traiter sa PR.

Vous lui donnez alors quelques renseignements sur le tofacitinib, traitement pour lequel vous venez d’assister à plusieurs présentations d’études de phase III :

1. Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase2. À 3 mois, il n’a montré aucune amélioration significative par rapport

au placebo sur les réponses ACR 20, 50 et 703. L’évaluation de sa tolérance n’a pas mis en évidence d’apparition

d’infection opportuniste4. Un effet freinateur d’atteinte structurale est observé versus placebo

à 1 an

ACR 2011

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Inhibition des voies de signalisation intracellulaire

ACR 2011

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K1 K2

K4 K5

R1 R2

K3K3

Activation d’un facteur de transcription

NoyauTranscription

Synthèse de peptides(par exemple : cytokines)

Cytoplasme

Signal 1

R3 R3

Signal 2

P2P1

JAK est impliqué dans la transduction du signal de cytokines de la PR

(IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, GM-CSF, IFN)

Signalisation intracellulaire

12


13

Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (1)

Étude de phase III en double insu, randomisée versus placebo sur 2 ans

797 PR actives malgré le MTX, avec FR+ ou ACPA+ ou ≥ 3 érosions- Âge moyen : 53 ans ; ancienneté moyenne : 9 ans- ACPA+ : 84 %- Score radiologique moyen (mTSS) : 30-37 unités- Progression radiographique annuelle : 5 unités

Tofacitinib : 5 mg x 2/j ; 10 mg x 2/j versus placebo → 5 mg x 2/j ou 10 mg x 2/j à M3 ou M6 si non-réponse (< 20 % de réduction du compte articulaire)

Évaluation à 6 et 12 mois, score de Sharp modifié

ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

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Tofa 5 mg x 2/j (n = 321)

Tofa 10 mg x 2/j(n = 316)

Placebo(n = 160)

ACR 20 à M6 (%) 51,5*** 61,8*** 25,3

Variation mTSS à M6 0,12 0,06* 0,47

Non-progresseurs à M12 (mTSS) [%] 86,9 ** 86,4 ** 74,1

Variation du score de pincement à M6 0,06 0,04 0,31

Variation HAQ à M3 -0,40 -0,54*** -0,15

DAS28 < 2,6 à M6 (%) 7,2 18,3*** 1,6

* p < 0,05 vs placebo ; ** p < 0,01 vs placebo ; *** p < 0,0001 vs placebo. mTSS : score de Sharp total modifié

Tolérance− EI répartis dans les différents groupes− 6 décès et 7 infections opportunistes, dont 3 EI graves− Baisse des neutrophiles− Élévation du LDL, du HDL et de la créatinine

Résultats à 3, 6 et 12 mois


!

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Probabilité de variation de mTSS entre T0 et M6

Variation des scores radiographiques entre T0 et M12


* p < 0,05 ; ** p < 0,01 versus placebo

0 20 40 60 80 100

Percentile cumulé (%)

-20

-10

0

10

Var

iatio

n du

mTS

S

de T

0 à

M61,2

0,8

0,0-0,4

0,4

0 6 12Mois

mTSS : score total

Var

iatio

n pa

rra

ppor

t à T

0 Tofacitinib 5 mg x 2/jTofacitinib 10 mg x 2/jPlacebo

0,2

0 6 12

Mois

Score d’érosion 1,00,8

0,0-0,2

0,6

0 6 12

Mois

Score de pincement

0,40,2

0,4

-0,2

0,0Var

iatio

n pa

rra

ppor

t à T

0

**

**

*

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La patiente vous apprend qu’elle vient d’être embauchée à la SFR ! Elle craint cependant de ne pas pouvoir continuer à travailler longtemps avec sa maladie.

Vous lui répondez que :

1. Plus elle ressentira une forte activité et sévérité de sa maladie et moins elle sera efficace

2. Les biothérapies permettent une réduction du nombre de journées de travail perdues

3. Il y a significativement moins de salariés atteints de rhumatismes inflammatoires en invalidité du fait du recours aux biothérapies

4. Le niveau d’études des salariés a une influence sur leur nombre d’arrêts de travail annuel

ACR 2011

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La patiente vous apprend qu’elle vient d’être embauchée à la SFR ! Elle craint cependant de ne pas pouvoir continuer à travailler longtemps avec sa maladie.

Vous lui répondez que :

1. Plus elle ressentira une forte activité et sévérité de sa maladie et moins elle sera efficace

2. Les biothérapies permettent une réduction du nombre de journéesde travail perdues

3. Il y a significativement moins de salariés atteints de rhumatismes inflammatoires en invalidité du fait du recours aux biothérapies

4. Le niveau d’études des salariés a une influence sur leur nombre d’arrêts de travail annuel

ACR 2011

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Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (1)

Registres nationaux en Suède : données entre 1999 et 2007- ARTIS : 3 029 PR débutantes (< 1 an), femmes : 73 %,

patients âgés de 19 à 60 ans - Données sur l’absentéisme et la mise en invalidité - Analyse durant les 3 années précédant et suivant le diagnostic

Impact selon les paramètres des patients

ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

-36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 360

10

20

30Âge au diagnostic Sexe Nombre d’années d’étude

51-60 ans41-50 ans19-40 ans

(n = 1 451)

(n = 775)

(n = 798)

FemmesHommes

< 9 ans10-12 ans> 12 ans

(n = 2 225)

(n = 804)

(n = 565)

(n = 1 507)

(n = 902)

Diagnostic Diagnostic Diagnostic

Diagnostic de PR (mois)

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Impact selon les paramètres de la maladie


0

10

20

30

-36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36

Diagnostic> 5,13,3-5,1< 3,2


DAS28 au diagnostic

(n = 1 423)

(n = 1 083)

(n = 213)

-36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 360

10

20

30

Diagnostic> 1,51,1-1,4

< 1

HAQ au diagnostic

(n = 665)

(n = 807)

(n = 1 317)


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Analyse multivariée des facteurs prédictifs de journées de travail perdues (arrêts de travail et invalidité) stratifiés sur le statut professionnel initial


Temps plein (n = 1349)

Temps partiel (n = 779)

Arrêt au moment du diagnostic

(n = 901)β p β p β p

Sexe : F vs H 23 NS 110 < 0,001 63 0,03

Âge (par tranche de 10 ans) 20 < 0,001 83 < 0,001 77 < 0,001

Durée de la maladie (par mois) -1 NS 6 NS 15 < 0,001

Chômage 76 < 0,001 133 < 0,001 104 0,002

Niveau d’éducation (≤ 9 vs > 12 ans) 79 < 0,001 159 < 0,001 86 0,03

HAQ (par unité) 49 < 0,001 134 < 0,001 112 < 0,001

DAS28 (par unité) 18 < 0,001 47 < 0,001 30 0,006

NAD (par tranche de 10) 4 < 0,001 8 < 0,001 6 0,003

NAG (par tranche de 10) 2 NS 5 0,03 -1 NS

EVA globale 0-100 (par 10 points) 8 < 0,001 31 < 0,001 21 < 0,001

EVA douleur 0-100 (par 10 points) 13 < 0,001 29 < 0,001 24 < 0,001

L’activité et la sévérité de la maladie perçues par le patient sont significativement associées à une perte de productivité

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Votre patiente d’origine corrézienne habite à présent à Paris. Elle est persuadée que les vicissitudes de la vie parisienne sont à l’origine de sa maladie.

Vous lui faites part de ce que vous avez retenu lors de ce congrès concernant les risques liés à l’environnement :

1. Le tabagisme passif est associé à la survenue de la PR2. Les patients fumeurs atteints de PR récente ont des titres plus élevés

d’ACPA3. Le Merlot rouge de Californie contient des sulfites potentiellement inducteurs

de la production d’autoanticorps anti-énolase 4. L’exposition aux pesticides et aux gaz polluants pourrait favoriser

le développement de la PR5. Les algues vertes de Bretagne ont montré des capacités d’altération

de micro-ARN à l’origine de la genèse de la PR

ACR 2011

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Votre patiente d’origine corrézienne habite à présent à Paris. Elle est persuadée que les vicissitudes de la vie parisienne sont à l’origine de sa maladie.

Vous lui faites part de ce que vous avez retenu lors de ce congrès concernant les risques liés à l’environnement :

1. Le tabagisme passif est associé à la survenue de la PR2. Les patients fumeurs atteints de PR récente ont des titres plus élevés

d’ACPA3. Le Merlot rouge de Californie contient des sulfites potentiellement inducteurs

de la production d’autoanticorps anti-énolase 4. L’exposition aux pesticides et aux gaz polluants pourrait favoriser

le développement de la PR5. Les algues vertes de Bretagne ont montré des capacités d’altération

de micro-ARN à l’origine de la genèse de la PR

ACR 2011

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23

ACR 2011 - D’après Bang (2168)

Étude transversale sur le rôle du tabagisme passif dans la PR Deux cohortes : 1 330 PR et 868 témoins non fumeurs avec un typage

HLA connu Évaluation de l’exposition au tabagisme passif (ETP) à domicile

(> 3 jours/sem.) à l’aide d’un questionnaireAssociation tabagisme passif et PR selon le statut EP et ACPA

* OR ajusté à l’âge ** p < 0,01

0

5

15

10

20

30

25

35

40

0 EP 1 EP 2 ËP

******

**

**

**

** **

PR ACPA+ PR ACPA-

Non fumeurETP

Ris

que

(OR

)

0 EP 1 EP 2 ËP

Le tabagisme passif est associé à la PR ACPA+ : OR = 1,63 (1,27-2,09) après ajustement pour l’âge et la présence de l’épitope partagé (EP)

Environnement et PR : tabacI –

Pol

yart

hrite

rhum

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de


24

ACR 2011 - D’après Parks (2173)

L’exposition aux pesticides dans l’enfance pourrait favoriser le développement d’une PR à l’âge l’adulte

Cohorte nationale américaine (SISTER) évaluant l’impact des facteurs environnementaux sur la santé- 50 884 femmes dont 424 PR avec un diagnostic de PR après l’âge de 16 ans,

auto-déclaré avec notion de gonflement bilatéral et symétrique > 6 semaines et utilisation de DMARD, corticoïdes

Évaluation de l’exposition aux pesticides à son domicile pendant l’enfance entre 0 et 14 ans (fréquence et application personnelle) avec un questionnaire

Relation entre l’exposition aux pesticides et PR

Exposition aux pesticides PR (n = 424)

Témoins (n = 48 927)

OR p

Absente (%) 73 76 Référent

Fréquence : tous les 2-3 mois (%) 7 4 1,9 (1,3-2,8) 0,007

Application régulière par la personne (%) 2 0 5,4 (2,6-11,3) 0,003

Environnement et PR : rôle des pesticides ?I –

Pol

yart

hrite

rhum

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de


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ACR 2011 - D’après Hart (2574)

2 cohortes : 1 330 PR de la cohorte suédoise EIRA (1990 à 2009) et 2 235 sujets témoins appariés pour l’âge, le sexe et le lieu de résidence

Comparaison du niveau d’exposition aux gaz polluants dans les 5 et 10 années précédant le diagnostic de PR avec une analyse stratifiée sur le niveau d’éducation (études universitaires)

L’exposition aux gaz polluants dans les 10 ans qui précèdent la PR pourrait favoriser la survenue d’une PR

Relation entre l’exposition aux gaz polluants et la survenue d’une PR

Test de régression logistique ajusté sur l’âge, le sexe, le statut tabagique

5 ans précédents 10 ans précédents2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0NO2NOxSO2 MP10 MP25 NO2NOxSO2 MP10 MP25

*p < 0,05

* *

* ** *

*

*

*

Odd

s-ra

tio

Étude secondaireÉtude universitaire

Environnement et PR : rôle de la pollution atmosphériqueI –

Pol

yart

hrite

rhum

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de



Au moment de prendre congé de votre patiente, elle a une discrète quinte de toux et vous vous apercevez qu’elle présente plusieurs caries.

Vous lui donnez quelques précisions :

1. Les parodontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente2. Dans les PR récentes, le microbiote oral des patients comporte une flore

abondante en Porphyromonas goupillis PAD+3. Les parodontites sévères sont associées à une activité plus élevée de la PR4. La présence d’anticorps anti-Porphyromonas gingivalis est significativement

plus élevée chez les sujets à haut risque de développer une PR

ACR 2011

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Au moment de prendre congé de votre patiente, elle a une discrète quinte de toux et vous vous apercevez qu’elle présente plusieurs caries.

Vous lui donnez quelques précisions :

1. Les parodontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente2. Dans les PR récentes, le microbiote oral des patients comporte une flore

abondante en Porphyromonas goupillis PAD+3. Les parodontites sévères sont associées à une activité plus élevée

de la PR4. La présence d’anticorps anti-Porphyromonas gingivalis est

significativement plus élevée chez les sujets à haut risque de développer une PR

ACR 2011

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Étude transversale portant sur la relation entre l’activité de la PR et la sévérité de la parodontite- 95 PR : ancienneté 7,4 ans (0,5-33) ; âge médian : 57 ans (23-76) ;

71 % ACPA+ ; 94 % traitées par DMARD

Examen clinique (DAS28, CRP) et état de l’hygiène dentaire évalué par un index avec 3 catégories (A, B, C) selon la nécessité de recours à un traitement

Comparaison entre l’activité de la PR (DAS28) et l’état dentaire

Les parodontites sévères sont associées à une activité plus importante de la PR

* p = 0,001 C versus autres groupes

6

4

2

0

DA

S28

*

A B C

ACR 2011 - D’après de Smit (2175)

Microbiote oral : parodontite et activité de la PR I –

Pol

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de


29

ACR 2011 - D’après Scher (2518)

La présence d’une parodontite avec une flore microbienne plus abondante composée de Porphyromonas conforterait l’implication de P. gingivalis dans le déclenchement de la PR

Étude transversale du microbiote oral de 31 PR récentes naïves de traitement de fond, 34 PR établies (ACPA+) traitées et 18 sujets sains appariés pour l’âge, le sexe et l’ethnie

Examen dentaire : existence et sévérité d’une parondontite et analyse du microbiote oral par amplification de l’ARN 16S et pyroséquençage

Sujets sains PR récente non traitée p (ANOVA)*

Gencive saine (%) 56 12 < 0,01

Parodontite sévère (%) 22 62 < 0,01

Prévalence des parodontites sévères dans les PR récentes et chez les sujets témoins

* Ajusté sur l’âge, le statut tabagique, l’ethnie et le niveau socio-économique

Les parondontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente

Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (1) I –

Pol

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rhum

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de


30

ACR 2011 - D’après Scher (2518)

Comparaison quantitative et qualitative des microbiotes oraux entre PR (ACPA+) récentes ou établies et sujets témoins

Le microbiote oral dans la PR récente comporte une flore plus abondante en bactéries de la famille Porphyromonas et en particulier de P. gingivalis

Porphyromonas(p versus PR récentes)

15

10

5

0Tout

es le

s ba

ctér

ies

(%)

Sujetssains

PR récentes

PRétablies

p < 0,05

p < 0,05

P. gingivalis (p versus PR récentes)

15

10

5

0

p < 0,005

p < 0,05

Tout

es le

s ba

ctér

ies

(%)

Sujets sains

PR récentes

PRétablies

Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (2) I –

Pol

yart

hrite

rhum

atoï

de


31

Protocole expérimental- Inoculation dans une chambre de titanium en sous-cutané de la souche

sauvage P. gingivalis ou de P. gingivalis mutée avec une PAD inactive à S0 puis S2 avant l’introduction d’une arthrite au collagène

P. gingivalis sauvage avec une PAD active Arthrite plus précoce et plus sévère avec P. gingivalis sauvage

Premier modèle expérimental montrant que seule la P. gingivalis vivante et disposant d’une PAD fonctionnelle est capable d’induire une arthrite

P. gingivalis mutée avec une PAD inactive

ACR 2011 - D’après Marez (2618)

Microbiote oral : rôle arthritogène de P. gingivalisI –

Pol

yart

hrite

rhum

atoï

de


Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ?

Quittant votre hôtel avec une de vos collègues pour faire du shopping dans Streeterville, elle vous avoue qu’elle s’y perd un peu dans les critères de rémission de la PR.

Vous lui expliquez alors que les nouveaux critères de rémission :

1. Sont définis par : NAG et NAD ≤ 1, EVA patient ≤ 1/10, CRP ≤ 10 mg/l2. Sont beaucoup plus sélectifs que les autres (dont le DAS28 < 2,6)3. Identifient une proportion importante de patients en rémission

en pratique de ville4. Sont inutiles en pratique quotidienne (un compte articulaire est beaucoup

trop long à faire à chaque fois) et sont seulement réservés à l’évaluation thérapeutique dans les études

ACR 2011

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde

32



1. Sont définis par : NAG et NAD ≤ 1, EVA patient ≤ 1/10, CRP ≤ 10 mg/l2. Sont beaucoup plus sélectifs que les autres (dont le DAS28 < 2,6)3. Identifient une proportion importante de patients en rémission

en pratique de ville4. Sont inutiles en pratique quotidienne (un compte articulaire est beaucoup

trop long à faire à chaque fois) et sont seulement réservés à l’évaluation thérapeutique dans les études

ACR 2011

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde

33

Quittant votre hôtel avec une de vos collègues pour faire du shopping dans Streeterville, elle vous avoue qu’elle s’y perd un peu dans les critères de rémission de la PR.

Vous lui expliquez alors que les nouveaux critères de rémission :


34

Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (1) La rémission selon les nouveaux critères ACR/EULAR 2011 est définie de façon

booléenne par- NAG et NAD < 1, avis du patient < 1/10 et CRP < 1 mg/dl- un SDAI < 3,3

Performance en pratique de ville des nouveaux critères de rémission et du DAS28 rémission à partir du registre allemand RABBIT- 4 459 PR commençant une biothérapie (67 %) ou DMARD (33 %)

PR : 55 ans (+ 12), 8 ans de durée de la maladie et 5,5 (+ 1,3) de DAS28 à l’instauration du traitement

ACR 2011 - D’après Listing (147)

DAS28 ACR/EULAR 2011 SDAI

Biothérapie (%) 21,8 4,9 7,8

DMARD (%) 19,2 4 6,8

Proportion des patients en rémission pour les 3 définitions 1 an après l’instauration du traitement

Les nouveaux critères identifient moins de patients en rémission 1 an après l’introduction d’un nouveau traitement

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


35

Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (2)

Capacité fonctionnelle des PR comparée à des sujets appartenant à la population générale

Capacité fonctionnelle évaluée avec le questionnaire de Hanovre (CFH)- une CFH > 90 % de la fonction maximale équivaut à un HAQ < 0,25- 57,4 % des sujets de la population générale ont une CFH > 90 %

ACR 2011 - D’après Listing (147)

DAS28 ACR/EULAR 2011 SDAIDMARDCFH > 90, %( IC95) 45,7 (40-51)* 66,6 (55-77) 59,9 (50-69)

BiothérapieCFH > 90, % ( IC95) 33,8 (30-38)* 59,1 (49-68) 55,2 (48-63)

Pourcentage de PR répondant aux critères de rémission avec une CFH > 90 %

* p < 0,05 inférieur à la population générale

Les nouveaux critères identifient une proportion plus importante de PR avec une excellente capacité fonctionnelle

I - P

R :

clin

ique

– C

ritèr

es d

e ré

mis

sion

AC

R 2

011



Vous montez dans un des Chicago Water Taxis pour aller admirer les différents gratte-ciel. Confortablement installé, vous refaites le point sur la stratégie à adopter en cas de PR débutante traitée par MTX.

Dans ce cas, l’ajout précoce d’un traitement par :

1. 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de recours ultérieur aux biothérapies

2. 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de rémissions

3. Adalimumab pendant 6 mois permet une réponse plus rapide4. Adalimumab pendant 6 mois permet d’obtenir une amélioration clinique

significative à 1 an

ACR 2011

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde

36



1. 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de recours ultérieur aux biothérapies

2. 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de rémissions

3. Adalimumab pendant 6 mois permet une réponse plus rapide4. Adalimumab pendant 6 mois permet d’obtenir une amélioration clinique

significative à 1 an

ACR 2011

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde

37

Vous montez dans un des Chicago Water Taxis pour aller admirer les différents gratte-ciel. Confortablement installé, vous refaites le point sur la stratégie à adopter en cas de PR débutante traitée par MTX.

Dans ce cas, l’ajout précoce d’un traitement par :


38

Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1)

Essai randomisé contrôlé de 2 ans chez 236 PR débutantes (< 1 an), naïves de traitement de fond- Stratégie step-up (tight control) avec un objectif de rémission DAS28 :

MTX 10 à 25 mg (augmentation mensuelle) ADA si nécessaire- Randomisation selon 2 bras de traitement : prednisone 10 mg/j

pendant 2 ans versus placebo Caractéristiques des patients à l’inclusion

ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

MTX + prednisone(n = 117)

MTX + placebo(n = 119)

Âge moyen (ans) 55 53

Femme (%) 60 60

FR+ (%) 54 61

NAG moyen 15 14

NAD moyen 17 14

EVA globale patient, moyenne 58 56

VS moyenne 36 34

SHS médian 0 0

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


39


Critères de jugement - Progression structurale (critère principal)- Taux de rémission DAS28 au cours du suivi

La prise de 10 mg de prednisone quotidienne est associée à une rémission plus rapide, moins de progression structuraleet moins de recours aux biothérapies


- Recours aux biothérapies : 16 patients sous prednisone vs 42 sous placebo

0

0 60 80 100

20

40

% cumulé des patients

78 %67 %

SH

S

1

0 6 12 18 24

2

3

4

5

6

Mois

MTX + placeboMTX + prednisone

* p < 0,0001

DA

S28

*

*

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


40


Profil de tolérance sous prednisone à 2 ans


Nombre d’événements

MTX + prednisone(n = 117)

MTX + placebo (n = 119)

Sorties d’essai 32 34

- Sorties pour effets indésirables 16 20

- Sorties pour inefficacité 2 3

Décès 1 0

Hospitalisation 1 5

Infections 6 7

Hypertension 11 18

Diabète 1 1

Cataracte/glaucome 1 / 0 0 / 0

Nausées 51 152

Élévation ALAT 30 87

Élévation ASAT 16 38

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


41

Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1)

Essai de stratégie multiple (5 bras) chez des PR débutantes (< 1 an)- PR actives avec DAS28 > 3,2 et un syndrome inflammatoire biologique - Facteurs péjoratifs : FR+ ou ACPA+ ou 1 érosion

Bras 1 : stratégie de décroissance - Traitement initial par MTX (jusqu’à 25 mg) + ADA pendant 26 semaines

si obtention d’un état de faible activité (LDA*, avec DAS28 < 3,2)→ randomisation : arrêt ADA vs maintien avec poursuite du MTX dans les 2 groupes

Critère de jugement : réponse ACR à S78

ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

ADA + MTX → PBO + MTX (n = 102)ADA + MTX → ADA + MTX (n = 105)

026

ACR 70ACR 50ACR 20

20

40

60

80

100

34 42 50 58 66 74 82

Pat

ient

s (%

)

Semaines * Low disease activity

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


42

Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2)

Efficacité structurale (analyse en ITT) du bras 1

ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

Il n’y pas de différence de réponse ACR ou DAS entre le maintien de MTX + ADA et le maintien du MTX seul

L’arrêt de l’ADA, si la LDA est atteinte, semble associé à une reprise de la progression structurale

500

60

80

90

100

26 52 78

Semaines

70

Pat

ient

s av

ec

SH

S <

0,5

(%)

00

0,25

0,50

0,75

1, 00

26 52 78

ADA + MTX → PBO + MTX

ADA + MTX → ADA + MTX

Semaines

SH

S

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde



Tout en risquant un torticolis pour apercevoir le sommet de la Willis Tower, immeuble le plus élevé de tout le continent américain, vous pensez à optimiser votre prise en charge des PR établies.

Concernant l’arrêt des biothérapies, vous garderez en mémoire que :

1. Pour les PR établies en faible activité, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et structurale à 6 mois

2. Dans les PR en faible activité, la réduction de la dose d’ETN à 25 mg hebdomadaires permet de conserver un bénéfice clinique et structural équivalent à la dose de 50 mg

3. La réintroduction de l’ABA après arrêt s’accompagne de l’apparition d’anticorps anti-ABA neutralisants

4. L’ABA par voie s.c. est aussi efficace que l’ABA i.v.

ACR 2011

I – P

olya

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umat

oïde

43



1. Pour les PR établies en faible activité, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et structurale à 6 mois

2. Dans les PR en faible activité, la réduction de la dose d’ETN à 25 mg hebdomadaires permet de conserver un bénéfice clinique et structural équivalent à la dose de 50 mg

3. La réintroduction de l’ABA après arrêt s’accompagne de l’apparition d’anticorps anti-ABA neutralisants

4. L’ABA par voie s.c. est aussi efficace que l’ABA i.v.

ACR 2011

I – P

olya

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ite rh

umat

oïde

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Tout en risquant un torticolis pour apercevoir le sommet de la Willis Tower, immeuble le plus élevé de tout le continent américain, vous pensez à optimiser votre prise en charge des PR établies.

Concernant l’arrêt des biothérapies, vous garderez en mémoire que :


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Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1)

Essai de stratégie de décroissance chez 600 PR en faible activité (LDA, avec DAS28 < 3,2) après 6 mois de MTX + ETN à 50 mg/sem. → 3 bras- Âge moyen : 47 ans ; femmes : 79 % ; durée moyenne de la PR :

6,9 ans ; DAS28 moyen : 4,8 Objectifs

- Maintien de la faible activité à la décroissance ou à l’arrêt de l’ETN - Risque de progression structurale

ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

« Compléteurs »

175

141

181

Période randomisée en aveugle (P2)Période initiale ouverte (P1)

Randomisationsujets en LDA

PR en activité

modérée ETN 50 mg/sem. + MTX(n = 834)

ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 202)

ETN 25 mg/sem. + MTX (n = 202)

Placebo + MTX (n = 200)

1 4 8 12 20 28 36 40 48 56 64 72 80 88 90 Semaines

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


46


Efficacité clinique à la semaine 88 (1 an après randomisation)


Pat

ient

s (%

)

82,6

66,7

83,6

37,8

79,1

60,2

82,1

31,3

42,6

29,4

54,3

11,7

0

20

40

60

80

100

DAS28 LDA Rémission DAS28 SDAI LDA Rémission SDAI

ETN 50 mg + MTXETN 25 mg + MTXPlacebo + MTX

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


47


Efficacité structurale sur les radiographies à la S88 (1 an après randomisation)


Chez des PR en faible activité depuis 6 mois, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et à une progression structurale

Var

iatio

n S

HS

moy

enne

ann

ualis

ée

SHS total SHS érosion SHS pincement

* ** * p < 0,05

-0,06 -0,05-0,01

0,05 0,02 0,02

0,6

0,330,27

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

ETN 50 mg + MTXETN 25 mg + MTX

Placebo + MTX

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


48

Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1)

Essai de stratégie multiple testant la faisabilité d’un arrêt thérapeutique de l’ABAchez des PR en activité modérée ayant eu une réponse EULAR avec l’association MTX + ABA en s.c. hebdomadaire

3 questions - Persistance de la réponse- Efficacité de l’ABA après arrêt thérapeutique et apparition éventuelle

d’anticorps anti-ABA neutralisants

ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

Phase d’introduction Période I : ABA s.c. en ouvert

12 semaines

Phase d’arrêt de l’ABAPériode II : double aveugle

12 semaines

Phase de réintroduction Période III : ABA s.c. ouvert

12 semaines

Extension long terme

ABA s.c. en ouvert

Dose de chargeABA i.v. J1

Répondeursrandomisés

Randomisation Dose de charge PBO ou ABA i.v.

ABA s.c. + MTX(n = 167)

ABA s.c. + MTX(n = 40)

Placebo s.c. + MTX(n = 80)

ABA s.c. + MTX(n = 79)

ABA s.c. + MTX(n = 40)I –

Pol

yart

hrite

rhum

atoï

de


49


Maintien de la réponse à l’arrêt de l’ABA : reprise évolutive de la maladiesur les 3 mois de suivi


0,0

-1,0

-2,0

-3,0

0 15 29 57 78 85 113 141 169 197 225 253

ABA s.c. PBO s.c.

Var

iatio

n m

oyen

ne d

u D

AS

28 (C

RP

) pa

r rap

port

à l’i

nclu

sion

Dose de charge i.v. ABA Dose de charge i.v. ABA ou PBO

-1,88(-2,10 ; -1,66)

-1,49(-1,77 ; -1,20)

-2,22(-2,50 ; -1,94)

-2,32(-2,32 ; -2,09)-2,03

(-2,40 ; -1,66)

-1,97(-2,18 ; -1,76)

Jours de visite

Période I(phase d’introduction)

Période II(phase de vacance)

Période III(phase de réintroduction)

Mois 3 Mois 6 Mois 9

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde


50



Retour d’efficacité à la réintroduction de l’ABA- Avec ou sans perfusion de charge i.v.- Pas ou peu d’Ac anti-ABA, la majorité étant dirigée contre la partie Ig de l’ABA

et non sur la partie CTLA4• Si présents, pas de perte d’efficacité de l’ABA (dose stable)

5552

4

11 9

2

107

3

0

10

20

30

40

50

60

Total Anti-ABA Anti-CTLA4-T

Nom

bre

de p

atie

nts

(n)

Efficacité : bons répondeurs

Échec : absence d’efficacité clinique

Données manquantes

I – P

olya

rthr

ite rh

umat

oïde

chap itre i

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