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Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal

Chimiothérapie « adjuvante » après résection de métastases hépatiques

P. Dufour

Centre Paul Strauss, Strasbourg

P. Dufour

Centre Paul Strauss, Strasbourg

Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal

Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic

Schéma de l’étude:

Capécitabine

1250 mg/m² J1 à J14 , J1= J21, 8 cycles

1987 pts Stade III R

Fufol Mayo clinic 5-FU 425 mg/m² IV, Acide folinique 20

mg/m² IV J1 à J5, J1= J28, 6 cycles

Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704


Résultats (suivi médian: 3.8 ans):

Survie sans maladie: HR: 0.87 (CI: 0.75-1.00)

Survie sans rechute : HR 0.86 (CI: 0.74-0.99)

Survie globale: HR 0.84 (CI: 0.69-1.01)



Toxicité (Grade 3-4)

* p < 0.05

Capécitabine Fufol

Diarrhée 11 13

Syndrome main-pied 17* <1

Mucite 2 14

Hyper bilirubinémie 20* 6

Alopécie 0 <1

Neutropénie 2 26*


Pharma

DAP/AE/ER 28/03/2006

Coût moyen par patient sur 24 semaines selon le protocole

Capecitabine Mayo Clinic De Gramont

Nombre de cycle 7,8 5,8 11,5

Total sur 24 semaines hors chimiothérapie

661,78 € 9 988,45 € 6 472,77 €

Chimiothérapie sur 24 semaines

2 991,81 € 104,66 € 263,00 €

Total sur 24 semaines 3 653,59 € 10 093,11 € 6 735,77 €

Xelox vs Fufol en adjuvant

Etude de Schmoll (J Clin Oncol, 2007, 25, 1, 102-109):

Xelox (Oxali 130 mg/m²J1, Cap: 1 g/m² J1 à J14,

J1=J21, 8 cycles)

1886 pts, Stade III R

Fufol (Mayo Clinic: 425/20 mg/m² J1 à J5, J1=J28 6 cycles ou

Roswell 500/500mg/m² hebdo 6 sem/8 4 cycles).

Seuls les résultats sur la tolérance sont publiés

Xelox vs Fufol

Toxicité Grade 3-4:

p < 0.05

Xelox Fufol (Mayo+Roswell)

Mayo Roswell

Diarrhée 19 20 16 29

Neutropénie 9 16* 20 4

Neurologique 11* <1 <1 0

Syndrome main pied

5* <1 <1 0

Nausée 5 4 3 9*

Mucite <1 9 12* 0

Xelox vs Folfox

Etude de Porschen (J Clin Oncol, 2007, 27, 4217-4223)

474 pts avec un cancer colorectal métastatique

Randomisation:

Xelox: Capécitabine: 1 000 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14, Oxaliplatine: 70 mg/m² J1 et J8

J1 = J21 Folfox: 5-FU: 2 000 mg/m² CI 22h, Ac Folinique: 500 mg/m²

Oxaliplatine : 50 mg/m² J1, J8, J15, J22

J1=J36

Xelox vs Folfox

Résultats: Survie sans progression: 7.1 vs 8.0 mois p= 0.117 Survie globale: 16.8 vs 18.8 mois p = 0.26 Taux de réponse: 48% vs 54%

Toxicité: Similaire sauf plus de syndrome main pied dans le bras

Xelox

Xelox vs Folfox

Coût pour 12 semaines de traitement en Euros:

Royaume Uni Allemagne Belgique USA

Xelox 5.494 8.674 5.968 33.152

Folfox4 8.084 10.998 6.576 15.152

mFolfox6 7.840 10.438 6.237 15.180

J Clin Oncol, 2208,,2226-2227

1 GBP= 1.25 € 1 USD= 0.68 €

Points particuliers

Etude de Hennig sur la séquence des modes d’administration (Etude PACT) J Clin Oncol, 2008, 26, 3411-3417:

74 Pts avec stade II ou III Randomisation:

Capécitabine ( 6 sem) puis Fufol ( 6 sem) ou la séquence inverse (Fufol Cap) puis poursuite avec le mode choisi par le patient

Schéma Fufol: 425/25 mg/m² hebdo (6 sem), Cap: 1250 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14 J1=J21

79% de toxicité grade 3 ou 4 pour la capécitabine donnée après Fufol contre 28 % si donnée d’emblée

A comparer avec 0% de toxicité pour le Fufol en 1° ou 2° intention

Place de l’UFT

En traitement adjuvant:Etude de Lembersky, J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064):

1 608 pts Stade II (47%) ou III (53%) randomisés entre UFT/LV vs Fufol Mayo

Efficacité et toxicité identiques

En traitement de la phase avancée:Deux études randomisées UFT vs Fufol Mayo Clinic:

Douillard (J Clin Oncol, 2002, 20: 3605-3616), 816 pts Carmichael (J Clin Oncol, 2002, 20: 3617-3627), 380 pts

Equivalence en terme d’efficacité mais moindre toxicité de la forme orale (moindre toxicité muqueuse et hématologique).

Forme Orale ou IV : Le choix des patients

Etude de Twelves (Ann Oncol, 2006, 17: 239-245) 97 pts avec un cancer colorectal métastatique Randomisation:

Capécitabine puis Fufol (Mayo ou De Gramont en HJ ou Conv) Fufol (Mayo ou De Gramont) puis Capécitabine

Avant le traitement 95% des pts donnent leur préférence pour la forme orale

Après traitement 64% gardent une préférence pour la forme orale , plus marqué (86%) quand on compare avec le schéma de la Mayo Clinic, plus faible (50%) avec le LV5FU2 en HJ qui permet une meilleure qualité de vie (p<0.05).

Mais on compare du tout oral versus du tout IV. Qu’en est-il avec les traitements de 2° génération qui nécessite de toute façon de l ‘IV (Oxaliplatine, Irinotécan, Bévacuzimab, Cétuximab)

Traitement « adjuvant » après résection des métastases hépatiques

Les différentes situations

Un traitement néo-adjuvant a été conduit pour la maladie métastatique.

Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure.

Résection de métastases métachrones chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.

Traitement néo-adjuvant pour la maladie métastatique.

Etude EORTC, B. Nordlinger, Lancet, 2008, 371, 1007-1016. Design:

Folfox pré-op (6 cycles) puis résection des métastases puis Folfox post-op ( 6 cycles sauf si progression en pré-op) versus chirurgie seule.

Résultats: Sur les 159 pts randomisés dans le bras chimio et opérés,

seuls 9 ont refusé la chimio post-op. Le bras avec chimiothérapie néo-adjuvante bénéficie d’une amélioration de la survie sans récidive à 3 ans (36.2 vs 28.1%) mais le design de l’étude ne permet pas d’évaluer l’apport d’une chimio postopératoire.

La stratégie admise est de poursuivre la chimio pré-op en post op en cas de non progression en pré-op et à concurrence de 6 mois de chimiothérapie au total.


Peu d’études randomisées:

Etude FFCD (Portier, J Clin Oncol, 2006, 24: 4976-4982): 173 pts ayant eu une résection R0 de métastases hépatiques,

suivi médian 87 mois Randomisation:

– Surveillance vs Fufol, 6 cycles, Mayo Clinic Résultats:

– Pas de différence de survie: » 46.4 vs 62.1 mois, HR en faveur de la chimio : 0.73 mais non significatif p=.13

– Amélioration de la survie sans récidive dans le bras chimio: » 24.4 vs 17.6 mois, HR: 0.66, p= 0.028


Etude comparative à partir de 2 registres (US et Europe): 792 pts avec résection de métastases hépatiques:

518 pts n’ont pas reçu de chimiothérapie postopératoire 274 pts ont reçu une chimiothérapie postopératoire de type

Fufol avec variantes.

Il ne s’agit pas d’une étude randomisée. Les pts ayant reçu une chimio post-op ont une amélioration de

la survie (36 vs 47 mois, p=0.007).

En analyse multi variée, pour les patients R0 la chimiothérapie est le seul facteur prédictif positif.

Parks R, J Am Coll Surg 2007, 204, 753-763


Etude de E.Mitry, Méta-analyse (ASCO, 2006, 3524) 302 pts avec résection RO Chirurgie +/- Fufol Pas de gain de survie significatif ni de survie sans

progression mais gain relatif:• Survie 5.09 vs 3.91 ans

• Survie sans progression: 2.2 vs 1.55 ans

Etude de M.Ychou, (ASCO, 2008, 4013) 321 pts avec résection R0 LV5FU2 vs Folfiri Pas d’amélioration de la médiane de la DFS:

• 21.6 vs 24.7 mois (HR: 0.89, CI: 0.66-1.16)

• Pas d’amélioration de la survie à 3 ans: 73 vs 72%


Mais pourquoi faudrait-il traiter différemment d’un stade III ces

patients métastatiques n’ayant jamais eu de chimiothérapie? Les

études publiées montrent une tendance en faveur de la

chimiothérapie non significative mais la puissance de ces études

est faible et les protocoles utilisés sont dépassés.

Résection de métastases métachrones chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.

.

Les études précédentes incluent les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante initiale plus d’un an avant mais n’explorent pas ce sous groupe.

Pas de réponse claire a fortiori si l’on se place dans une situation de résections itératives.

Discussion au cas par cas en RCP et en expliquant bien au patient le bénéfice risques et l’absence de preuves scientifiques

Chimiothérapie intra-artérielle après résection RO

Méta-analyse Cochrane (2008, 3) 7 essais randomisés étudiant l’apport d’une chimiothérapie

intra-artérielle hépatique (5-FU, FUdR) après résection de métastases hépatiques

592 pts (302 pts dans le groupe contrôle, 289 dans le groupe chimio IA.

Moins de rechute locale avec la chimio IA vs observation ( 43 vs 97 pts).

Pas d’amélioration de la survie avec la chimio IA HR 1.089 (CI: 0.89-1.34)

Toxicité non négligeable avec 5 décès toxiques

Conclusions

La chimiothérapie orale par capécitabine ou UFT/LV a démontre une efficacité équivalente au Fufol en situation adjuvante ou métastatique du cancer colorectal.

La tolérance des formes orales est supérieure au Fufol type Mayo Clinic ou Roswell.

La capécitabine peut remplacer le 5-FU dans les schémas Folfox4 +/- bevacuzimab ou cetuximab.

Conclusions

Il n’y a pas de preuves d’un gain d’une chimiothérapie adjuvante après résection RO de métastases hépatiques dans les études publiées.

Mais la chimiothérapie concerne des protocoles anciens de type Fufol et les effectifs de ces études sont faibles.

La chimiothérapie péri-opératoire avec du Folfox4 a démontré un bénéfice en terme de survie sans récidive et doit devenir un nouveau standard.

Chez les patients n’ayant jamais eu de chimiothérapie, est-il logique de les traiter différemment d’un stade III?

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