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CANCER DU REINCANCER DU REINCANCER DU REINCANCER DU REINet Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agéset Sujets Agés

Dr Ali YOUSSEFOncologue

CH St Quentin 25/01/2011

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Plan

I – Cancer de Rein…. en 2 mots

II - Cas clinique

Ali YOUSSEF CH ST Quentin

III - Études cliniques

IV - Traitements disponibles

V - Effets secondaires

VI - Conclusion

25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie

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Incidence

- > 8500 nouveaux cas par an en France

- 3 % des tumeurs malignes (augmente car vieillissement)

- Age moyen : 62 ans (25% ont plus de 75 ans)

- 2 à 3 fois plus souvent chez l'homme que la femme

- 10 à 40 % : métastatique d’emblée


- 10 à 40 % : métastatique d’emblée

- 10 à 30 % deviendront métastatiques (Malgré un traitement initial curatif)

- Délai moyen d’apparition des métastases est de 36 mois

- La survie spécifique à cinq ans, tous stades confondus, est de l’ordre de 60 % ( contre 10 % si d’emblée métastatiques)


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Microscope

• Carcinome à Cellules claires (tumeur de Grawitz)

• Chromophobe


• Chromophobe

• Tubulopapillaire

• Tumeur sarcomatoïde


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SIGNES RÉVÉLATEURS

• Hématurie 38%,

• douleurs 41%,

• amaigrissement 36 %,

• coliques néphrétiques, tumeur abdominale, atteinte


• coliques néphrétiques, tumeur abdominale, atteinte

de l'état général, métastase, syndrome paranéoplasique, insuffisance rénale ou anurie, HTA, polyglobulie, hypercalciurie….

• La triade classique "douleurs, hématurie, masse du flanc" est typique mais rare.


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Traitement

• Aucun traitement adjuvant (stade I, II, III) n'a fait la preuve de son efficacité :

- ni l'irradiation (de la loge de néphrectomie)

- ni la chimiothérapie

- ni l'immunothérapie


- ni l'immunothérapie

• Pour les stade IV : Les traitements locaux et les traitements systémiques.


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Cas clinique :

2006 : Madame B., 76 ans, hématurie macroscopique � tumeur suspecte du pôle inférieur du rein droit.

Veuve, vivant seule, bien entourée par ses 2 Veuve, vivant seule, bien entourée par ses 2 enfants, indépendante dans ses activités quotidiennes (OMS 0).

Discret surpoids, HTA (limite supérieur) sans traitement.


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Néphrectomie élargie. Carcinome à cellules claires de 8 cm, infiltrant la graisse rénale, associé à des emboles intravasculaires. Exérèse complète (vaisseaux du hile et les voies urinaires sont indemnes) : T3a N0 M0

Janvier 2008 : Multiples nodules pulmonaires Janvier 2008 : Multiples nodules pulmonaires infracentrimétriques et une masse située dans la loge de néphrectomie droite.

Dans un premier temps : Bon état général, asymptomatique avec stabilité des lésions, ne souhaite pas de traitement.


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Traitement,

Evolution et


Evolution et

Proposition


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Traitement par cytokines

Nombre de sitesmétastatiques

= 1 > 1

IL2+IFN IL2+IFNIL2 ou IFN IL2 ou IFN

37.5% 5%23%14.5%

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PERCY QUATTRO

Survie globale

0.7

0.8

0.9

1

% S

urvi

val

MPA

IFN

IL2

14.9 months [11.7 - 19.2]

15.2 months [12.8 - 19.9]

15.3 months [13.3 - 20.0]

ASCO 2005

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Months from randomization

% S

urvi

val IL2

IFN + IL2

15.3 months [13.3 - 20.0]

16.8 months [14.0 - 18.9]

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Nouvelles Nouvelles

thérapeutiques thérapeutiques

Depuis 2006 :Depuis 2006 :Depuis 2006 :Depuis 2006 :Révolution dans la prise en Révolution dans la prise en

charge du cancer rénal charge du cancer rénal métastatiquemétastatique


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VHL complexdisrupted

Multiproteincomplex

Conséquences des anomalies moléculaires

dans le CR

HIF1-αααα, HIF2-ααααaccumulation

HIF HIF HIF

VHL protein

Mutantα-domain

ββββ-domain

Endothelial stabilisation

Autocrine growthstimulationAngiogenesis

Organ-specific metastasis

Bernards R. Nature 2003;425:247–8CXCR4 = chemokine receptor 4PDGF = platelet-derived growth factor

VEGF TGF-αPDGFCXCR4

HIF HIF HIF

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CRC: cibles thérapeutiques

VHL HIF= mTOR

TemsirolimusEverolimus

Bevacizumab

PDGFVEGF TGF-α

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82

VEGFR EGFRPDGFR

Raf

ErlotinibSorafenibSunitinib

AG-013736SorafenibSorafenib

s

mTOR = mammalian target of rapamycin

Raf

PDGFVEGF TGF-α

Cetuximab

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Etude Sunitinib première ligne

Critères d’éligibilités• Métastases• Carcinome à Cellules

claires

Sunitinib50mg PO

4 sem / 6

(n=375)

rand

omis

atio

n 1:

1

Réponse

Objective

= 37%

Motzer R, et al. NEJM 2007

claires• Pas de trt antérieur• ECOG PS 0 or 1

Objectif : SSP

IFN9MU x 3/ sem

(n=375)ra

ndom

isat

ion

1:1

Réponse Objective

= 9% p<0.000001

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PFS in 750 patients

1.0

PF

S p

roba

bilit

y

SunitinibMedian PFS = 11 months

IFN-ααααMedian PFS = 5 months

Survie sans progression

0 3 6 9 120

0.5

Hazard ratio = 0.415(95% CI:0.32–0.54)p<0.000001

Time (months)

PF

S p

roba

bilit

y

15

Motzer R, et al. NEJM 2007

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AVASTIN première ligne:

Phase III

IFN-α (9Μα (9Μα (9Μα (9Μux3/WK )))) + Bevacizumab (10mg/kg/2wk)

BO 17 705

IFN-α(9Μα(9Μα(9Μα(9Μu)))) +

Placebo

BO 17 705(n=638)

ASCO 2007Amélioration significative de la SSP


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Résultats

N RO Durée de la réponse(Mois)

SSP

Médiane(Mois)

SG

Médiane(Mois)

IFN-α 322 31 % 13 10.2 NAIFN-αBéva

322 31 % 13 10.2 NA

IFN-αPlacébo

327 13 %

P < 0001

11 5.4HR : 0.63P < 0.0001

19.8HR : 0.75P < 0.026 (ns)

Escudier B. et al. ASCO 2007, abstract 3

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Essai “TARGET”

Sorafenib400 mg bid

(1:1)

Placebo

Endpoints• Survie(alpha=0.0

4) • SSP

(alpha=0.01)

Randomisationn~905

• Après échec en première ligne

• ECOG PS 0 or 1

Escudier et al, NEJM 2007

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Pro

port

ion

of p

atie

nts

prog

ress

ion

free

0.75

1.00

Median PFS

Sorafenib = 5.5 months

Placebo = 2.8 months

Hazard ratio (S/P) = 0.51

Survie sans progression


Pro

port

ion

of p

atie

nts

prog

ress

ion

free

0

0.25

0.50

Time from randomization (months)

0 4 10 202 6 8 12 14 16 18

Censored observation

Placebo

Sorafenib

Escudier et al, NEJM 200725/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie

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Temsirolimus25mg i.v. weekly

(n=375)

IFN

labe

l ra

ndom

isat

ion

1:1

:1

ELIGIBILITY CRITERIA

• Advanced RCC• No prior systemic therapy • Karnofsky Performance

Status ≥60

626 patients with poor risk

Temsirolimus et Cancer du Rein

Hudes G, et al. ASCO 2006

Primary endpoint: OS

IFN18MU t.i.w.

(n=375)Ope

n-la

bel

rand

omis

atio

n 1:

1

Status ≥60• Measurable disease• Adequate bone marrow,

renal and hepatic function• Fasting cholesterol ≤350g/dL

• Triglycerides ≤400mg/dL• 3/6 poor risk features

Temsirolimus15mg i.v. weekly +

IFN 6MU t.i.w. (n=375)

i.v. = intravenous

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Survie globale avec Temsirolimus

Arm 2: Temsirolimus

Pro

babi

lity

of S

urvi

val

Parameter IFNArm 1

TEMSRArm 2

TEMSR + IFN Arm 3

n 207 209 210

survival 7.3 10.9 8.4

Comparisons Arm 2:Arm 1 Arm 3:Arm 1

Log-Rank p 0.0069 0.6912

Arm 3: IFN + Temsirolimus

Arm 2: Temsirolimus

Arm 1: IFN

Time from Randomization, Months

Pro

babi

lity

of S

urvi

val

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Everolimus « AFINITOR » (Inhibiteur de la voie m-TOR)

• Phase III, 2ème ligne après échec de Sutent ou Nexavar.

• 416 patients : Everolimus VS Placebo

• SSP : 4.9 VS 1.9 mois


• SSP : 4.9 VS 1.9 mois

• Diminution du risque de progression de 67% (p 0.0001)

• Après 10 mois de traitement : 25% des patients reste sans signes de progression


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Situation actuelle :

5 Molécules ont actuellement l’AMM dans le cancer

du rein métastatique

1. SUTENT : première et seconde ligne

2. NEXAVAR : seconde ligne2. NEXAVAR : seconde ligne

3. TORISEL: Première ligne (mauvais pronostic)

4. AVASTIN + IFN: AMM en première ligne

5. AFINITOR

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Dose et schéma

Sutent Nexavar

Avastin

Torisel

Dose 50 mg / jour

400 mg x 2 / j

10 mg/kg

25 mg

Afinitor

10 mg

jour x 2 / j mg/kg

Voie Po Po IV IV

Modalité 4 sem / 6

Continue / 2 semain

es

1/ sem

Po

Continue

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Suite cas clinique

Août 2008 : Augmentation de volume des différentes lésions. La patiente accepte le traitement (OMS 90%, Hb 11g) � Sutent.

Mars 2009 : fatigue � début Nexavar : Arrêt rapide (1 mois) car fatigue intense(1 mois) car fatigue intense

Avril 2009 : Reprise Sutent 37.5 mg / j en continu puis 4 semaines sur 6 puis arrêt définitif en décembre 2009 car asthénie intense, HTA, Aggravation de la fonction rénale et en fin refus de la patiente de poursuivre.

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Les études randomisées publiées permettent de proposer un schéma thérapeutique différent selon la classification

pronostique établie par Motzer et al. en 2002

Cinq facteurs de risque ont été identifiés :

1- indexde Karnofsky < 80% 2- taux de LDH > 1,5 fois la normale3- taux d’hémoglobine < la limite de la normale 4- Calcémie corrigée > 2,5 mmol/L 4- Calcémie corrigée > 2,5 mmol/L 5- délai entre le diagnostic initial et l’évolution actuelle < 1 an

3 groupes pronostiques :

- bon pronostic (aucun facteur)- intermédiaire (1 à 2 facteurs présents)- mauvais pronostic (≥ 3 facteurs)

La survie :

médiane est respectivement de 30 mois, 14 mois et 5 mois.

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Recommandations pour le traitement du cancer du rein à

cellules claires métastatique

Ali YOUSSEF CH ST QuentinMejean A. et al. Recommandations 2007. Prog Urol 2007;17:1101-1144. 25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie

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• 10 mois d’abstention avec stabilité

• Octobre 2010 : Progression pulmonaire et PS < 80 � Torisel


80 � Torisel

• Arrêt au bout de 2 mois car forte altération de la fonction générale et rénale .


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Attitude standard et sujet âgé

L’âge médian dans ces études était de 60 ans

L’analyse en sous-groupe semble montrer que le bénéfice clinique est comparable pour les patients de moins de 65 ans et les plus âgés.âgés.

Les sujets âgés de plus de 70 ans, a fortiori de plus de 80 ans, ont rarement participé aux études cliniques testant les agents antiangiogéniques.

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La prescription de ces molécules

est rendue délicate avec l’âge :

1- Par les effets secondaires qu’ils induisent.

2 - Par la grande hétérogénéité de l’état de 2 - Par la grande hétérogénéité de l’état de santé des patients âgés :

- État général moins bon

- Comorbidités

- Multimédication (interaction)

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La perception :

• Espérance de vie limité et ES non acceptable

• D’autre accepte stoïquement

Ali YOUSSEF CH ST Quentin25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie

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Principaux effets indésirables

- Hypertension artérielle

- Toxicité hématologique

- Toxicité digestive

- Perturbation du bilan lipidique

Ali YOUSSEF CH ST Quentin25/01/2011 4ème Journée régionale de cancérologie de Picardie

- Perturbation du bilan lipidique

- Hémorragie

- Accidents thromboemboliques veineux

- Insuffisance cardiaque

- Problèmes cicatriciels

- Perforations gastro-intestinales

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L’asthénie

- Réduction des activités physiques

- Retentissement majeur sur l’indépendance

des patients, qui sont parfois isolés socialement

ou vivent loin des commerces

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Les troubles digestifs

Nausées, vomissements ou dysgueusie : Déshydratation et dénutrition

Diarrhées : Déshydratation et troublesDiarrhées : Déshydratation et troubles

hydroélectrolytiques, (sources de confusion,

Chutes)

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Les pathologies cardiaques et vasculaires

Augmentent avec l’âge

Elles peuvent d’emblée contre-indiquerElles peuvent d’emblée contre-indiquer

l’utilisation de ces agents

Parfois, elles sont méconnues ou sous estimées

Risque d’accidents cardiovasculaires

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La polymédication fréquente

• Peut être responsable d’accident iatrogénique

• Administrés par voie orale.

• Compliance des patients âgés

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Toxicité comparée

Toxicité Sutent Nexavar Avastin Torisel

Cutanée ++ +++ - +

Diarrhée + ++ - -

HTA ++ + + -

Fatigue +++ + - +

Stomatite ++ + - +

ThrombocytopénieNeutropénie

++++

--

--

++

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Principales toxicités

Toxicités Nexavar Sutent Avastin

Neutropénie 0 ++ +

Thrombopéni 0 ++ 0Thrombopénie

0 ++ 0

Anémie 0 + 0

Protéinurie 0 0 +

HypoPh + + 0

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Effets spécifique de chaque traitement :

• Immunothérapie mal supportée avec l’âge. Il est recommandé de ne pas l’utiliser après 75 ans.


• L’efficacité différente selon l’âge : réduction des doses, biodistribution, attitude différente des Oncologues


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Sunitinib et sujets âgés :

• 275 patients / 750 ont > 65 ans

• Même efficacité


• Même toxicité

• Relation directe entre pharmacocinétique et réponse clinique (Houk JCO 2007)


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Sorafinib

• Efficacité comparable

• Bien toléré mis à part une fatigue et une anémie plus importante chez les sujets âgés


anémie plus importante chez les sujets âgés

• Réduction des doses plus fréquente 23% contre 11%


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Temsirolimus

• Bénéfice plus importante chez les < 65 ans (HR 0.67 VS 1.15)

• Par contre ES moins importante chez > 65 ans


• Par contre ES moins importante chez > 65 ans % IFN


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Bvacizumab + IFN

• Toxicité grade 3-4 est plus importante après 65 ans % IFN

• Efficacité identique


• Efficacité identique

• Si réduction des doses de l’IFN, il n’ y a pas d’impact négatif sur l’efficacité.


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Bevacizumab et HTA

• HTA : 20% des cas

• HTA pré existante : contrôler avant d’instituer le traitement

• Surveiller régulièrement la PA

• traitements anti-hypertenseurs usuels : IEC(les plus adaptés), diurétiques, inhibiteurs calciques


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Conclusion

• Les recommandations pour le traitement des CRM restent identiques à celui des patients plus jeunes

• Les nouvelles thérapeutiques ont été évaluées sans limitation d’âge dans les études de phases III (patients > 80 ans)


(patients > 80 ans)

• A dose équivalente, pas de différence d’efficacité

• La diminution des doses est un peu plus fréquente

• Aucune adaptation des doses n’est recommandée en fonction de l’âge


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