ACTUALITÉS ONCO-RADIOTHÉRAPIQUES :

VADS & SUJET ÂGÉ

Dr Alexandre COUTTERadiothérapie – CHU Sud Amiens

25/01/2014

Head & Neck Radiotherapy in the Elderly

Smoking

HPV

IMRT

Morbidity & Toxicity

Chemotherapy

Fractionation

Hypoxia

Rehabilitation

EGFR

Anemia

Dose

Target VolumesTEP & MRI

Induction CT

Dose painting

Réirradiation

Biotherapy

Larynx Préservation

CHIRURGIEN

ONCOGERIATRE ONCOLOGUE

RADIOTHERAPEUTE

DIETETICIENNE

ASSISTANTE SOCIALE

MEDECIN GENERALISTE

IDE à DOMICILE

PATIENT

FAMILLE ALGOLOGUE

…/…

INTRODUCTION• Particularités du patient âgé & cancer VADS / sujet

jeune : Plus grande proportion de cavité orale Plus grande proportion de femmes Moins d’intoxication tabac/OH Moins d’infection HPV Plus de comorbidités Envahissement ganglionnaire moins important

• Etudes cliniques souvent < 70 ans

• Rapport bénéfices / risques le plus étroit possible…

INTRODUCTION

Cancer des VADS = sujets fragiles

Cancer des VADS > 75 ans = sujets « très fragiles »

Adaptation de la stratégie thérapeutique ?

Si OUI : fonction de l’âge chronologique ou fonctionnel ?

• Mr H : 61 ans, T3 N2b M0 OROPH, BPCO, AOMI, HTA, AVC ischémique, 80 PA et 75 g d’alcool par jour non sevrés, carcinome épidermoïde du plancher buccal opéré en 2002

• Mr L : 75 ans, T2 N2c M0 BDL, HTA, DNID, anévrysme de l’aorte abdominale opéré, 35 PA sevré

• Mr P : 80 ans, T2 N3 M0 BDL, BPCO, HTA, gammapathie monoclonale, hématome sous-dural chronique, carcinome baso-cellulaire polypes vésicaux, 100 PA sevré

• Mr F : 79 ans, T2 N2c M0 BDL, BPCO, HTA, DNID, IDM, 40 PA sevré, dépression réactionnelle

Décison RT-CT : n’a jamais débuté ttt

RT-CT, bonne compliance rémission

RT-CT, toxicités +++, interruptions +++ DCD 6 mois après

RT-CT, toxicités ++, interruptions + DCD 1 an après

Chimio induction

CHIMIOTHERAPIE D’INDUCTION

• « Indications » : – préservation laryngée +++,– risque méta (N2c N3), doute M+,– tumeur obstructive ou nécessité d’action rapide, – oropharynx HPV+ ?

• Revers de la médaille : (T)PF suivi de RT(-CT) taux élevé de toxicité aigue et tardive

Vermorken, Berlin 2013

PRÉSERVATION

TREMPLIN : Lefebvre & al, JCO, 2013Randomisation pour répondeurs après 3 TPF entre RT-CDDP (n=60) VS RT-CTX (n=56)Objectif primaire : NS en préservation laryngée à 3 mois : p=0.63Objectif secondaire : OS à 18 moisChirurgie de rattrapage facilitée bras CTX vs CDDP

RTOG 91-11 : Forastiere & al, JCO, 2013RT seule VS CT Induction-RT VS RT-CTRésultats à long termeSuivi médian survivants = 10.8 ansObjectif primaire : LFS (laryngectomie free survival) CT Induction-RT = RT-CT Décès autres causes bras RT-CT +++

ICHNO, Barcelona, 2013

MÉTANALYSE : TaxanePF vs PF, 5 études, 1772 patientsTaxPF >>> PF (aussi sur compliance…)

INDUCTION

Blanchard & al, JCO, 2013

INDUCTION

R.Hitt, Annals of Oncology 25: 216-225, 2014 pas d’avantage induction-RT-CT vs RT-CT

Attente résultats : GORTEC 2007-02 Phase II/III italienne (Ghi & al) …/…

Radiothérapie

EFFICACITE

Etude rétrospective, Monocentrique 2312 patients

452 > 75 ans1860 < 75 ans

Pas de différence en terme de compliance, décès dus au ttt

Différence en survie spécifique

p < 0.01

Huang & al, IJROBP, 2011

RADIOTHERAPIE ACCELEREEDAHANCA 6&7

Overgaard & al, Lancet, 2003

66-68 Gy + Nimorazole en 5 vs 6 fractions / semaine pour 1476 patients Objectif 1er = Contrôle loco-régional Etude positive faisant du 6f/semaine un standard au Danemark Au prix d’une plus grande toxicité aigue Et le sujet âgé…

66-70 Gy en 5 vs 6 fractions / semaine pour 908 patients Objectif 1er = Contrôle loco-régional Plus grande toxicité aigue Et le sujet âgé…

RADIOTHERAPIE ACCELEREEIAEA-ACC study

Overgaard & al, Lancet Oncol, 2010

Métanalyse, 15 études, 6515 patients Hyperfractionnement > RT accélérée > RT conventionnelle

FRACTIONNEMENT MODIFIE

Bourhis & al, Lancet, 2006

HYPOFRACTIONNEMENT

Schémas IGR :1. 20 Gy in 5 fractions given in 1 week, 3 courses with a 2–3-week interval 2. 30 Gy in 10 fractions given in 2 weeks, 2 courses with a 2–3-week interval

Schéma indien (Tata Memorial Hospital)Agarwal & al, Radiotherapy and Oncology, 200840 Gy en 16 fractions puis complément jusque 50 Gy pour les bons répondeurs10% de réponse complète, 73% de réponse partielletoxicité acceptable

Traitement palliatif ou patient fragile ?

IMRT : PARSPORT Study

Nutting & al, Lancet Oncol, 2011Nutting & al, ESTRO 2010

Royal Marsden Hospitals

2003-2007

n = 94 47 RT conventionnelle 47 IMRT

60-65 Gy en 30 fractions

Conclusion : l’épargne parotidienne / IMRT réduit significativement le taux de xérostomie et améliore la qualité de vie

IMRT : PARSPORT Study

Aucune différence en terme de contrôle locorégional ou survie globale

Nutting & al, Lancet Oncol, 2011Nutting & al, ESTRO 2010

Locoregional Control

TROUBLES DE DEGLUTITION

Conclusions: Dose–effect relationships exist for dysphagia and trismus. Therefore treatment plans should be optimized to avoid these side effects.

Van der Molen & al, Radiotherapy and Oncology, 2013

3DRT vs IMRT

Etude rétrospective de cohorte 1613 patients Pas de différence en survie selon la technique

3DRT IMRT

Yu & al, IJROBP, 2012

EPARGNE DE VOLUMES

Unknown Primary : 20 unilat VS 21 bilat, TEP+++, post-op+++Unilat = moins de toxicité, 90% de contrôle locoR et 5% de récidive controlat

Daly & al, ICHNO 2013, PD-041

T1-T2 Amygdale : 135 patients5.9% de récidive controlat (N2b RC+)

Lynch & al, ICHNO 2013, O-038

Oropharynx bien latéralisé : 185 patients1.1% de récidive controlat, 2.2% de toxicité tardive grade ≥ 3

Al-Mamagani & al, Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 69–73

COMPLICATIONS

• 1589 patients

• 5 études EORTC

• Patients âgés = + de toxicités aigues grade 3-4 vs

jeunes (p<0.001)

• Toxicité tardive idem en fonction des groupes d’âge

Pignon & al, EJC, 1996

Radiochimiothérapie

METANALYSE MACH-NC

Pignon & al, Radioth and Oncol, 2009

93 études randomisées, > 17000 patientsBénéfice net de la RT-CT vs RT dans la population globale

RT-CT CISPLATINE /3w VS AUTRE CT

SERIE BRAS ACDDP 3w (n)

BRAS BAUTRE CT (n)

EFFICACITE TOXICITE « VAINQUEUR »

DobrosotskayaHead & Neck 2013

100mg/m2 (35)

CBDCA AUC1 + Taxol 30mg/m2 (35) HEBDO

A = BTendance B

A > B HEBDO

WilkinsOral Oncol 2013

100mg/m2 (65)

CBDCA AUC5 (65) 3W

A = B A = B 0

MolinASCO 2013 ABSTRACT 6056

100mg/m2 (96)

CDDP 40mg/m2 (170) HEBDO

A > B A > B 3 semaines ?

JovanovicICHNO 2013 ABSTRACT PD-044

100mg/m2 (42)

CDDP 40mg/m2 (42) HEBDO

? A > B ?

RodriguezASCO 2013ABSTRACT 6035

100mg/m2 (35)

CDDP-5FU (35) 4W

A = BTendance A

A > B rein-otoB > A hemato-dermite

3 semaines ?

DriessenESTRO 2013ABSTRACT 3167

100mg/m2 RT standard(27)

CDDP 40mg/m2 RT accérélée(29) HEBDO

A = B A > B reinB > A mucite

0Étude CONDOR après TPF

Conclusion : Ref = CDDP 100 mg/m2 (J1-22-43). Il existe d’autres alternatives en cas de CI ou de RT accélérée…

RADIOTHERAPIE & CETUXIMAB

Etude positive sur 424 patients Seule thérapeutique ciblée concomitante validée en radiothérapie Attention aux toxicités aigues (dermites et mucites) attention aux sujets âgés…

Bonner & al, Lancet Oncol, 2010

“In conclusion, there is accumulating evidence from both prospective and retrospective studies that suggests that it may be premature to substitute EGFR inhibitors for cisplatin outside of a clinical trial. Until there is level I evidence from a randomized phase III noninferiority trial that demonstrates equivalence in outcomes between these two agents, we believe CDDP remains the preferred concurrent treatment. Fortunately, RTOG 10-16 is addressing this question, although results will not be available for several years”

N Riaz, E J Sherman, M Fury and N Lee, JCO, 2013

N Riaz & al, ASTRO 2013, A 191

Multi-institution Analysis of Concurrent Chemoradiation Therapy With Cisplatin (CDDP) Versus Cetuximab (C225) in Locally-Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (LA-HNSCC): Can HPV Help Decide Which Agent?

CDDP (n=92) > CTX (n=55)MAIS Rétrospectif, sujets âgés et HPV- > dans bras CTX…

RADIOTHERAPIE & CETUXIMAB

Place du CETUXIMAB dans l’arsenal thérapeutique

Ne doit pas être réservé aux seuls patients âgés

Toxicités aigues, en association avec la radiothérapie,

gérables en tenant compte des contraintes

techniques et dosimétriques

Chimio & métas

• 442 patients randomisés• OS Platine-5FU-CETUXIMAB > Platine-5FU• Au prix d’une toxicité cutanée accentuée (+ hypoMg)

STANDARD METASTATIQUE

Vermorken & al, NEJM, 2008

Essai de phase II, TPEx2 cycles puis REEVALUATION puis 2 cycles (si RC-RP-Stabilisation) puis maintenance ERBITUXRésultats très favorables / rapport séries publiées, nécessité de phase III

Population = âge médian 57.8 ans (28-69)

TPEx

Guigay & al, ASCO 2012

FUTUR ESSAI

SCHEMA EXTREME vs TPEx

PROMOTEUR = GORTEC

IP = Pr Guigay

Limite d’âge ???

SPECTRUM

Survie Globale & HPV Négatif (p=0.0115)Seulement 20% > 65 ans…

CDDP-5FU-PanitumumabCDDP-5FU

Vermorken & al, Lancet Oncol, 2013

TRAITEMENT ADAPTE ?

Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology 93 (2009) 516–523

TRAITEMENT A VISEE CURATIVE (n=200)

CHIRURGIE (n=125) CURIE (n=27) RADIOTHERAPIE (n=48)

28 RxT Standard 30 RxT Standard 4 CURIE

4 RxT Adapatée 18 RxT AdapatéeEtude rétrospective sur 2 centres français (Nice & IGR)Prise en charge des patients atteints de cancers de la cavité orale > 80 ansPas de chimiothérapie concomitante

Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology 93 (2009) 516–523

• Traitement non adapté = – Tumeur réséquable traitée par radiothérapie– Pas de radiothérapie adjuvante alors que indiquée– Pas de curage ganglionnaire et/ou irradiation prophylactique alors que indiquée– Dose par fraction et/ou dose totale non conventionnelle

20 Gy in 5 fractions given in 1 week, 3 courses with a 2–3-week interval 30 Gy in 10 fractions given in 2 weeks, 2 courses with a 2–3-week interval

Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology 93 (2009) 516–523

Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology 93 (2009) 516–523

• Traitement adapté : oui mais…

• Stade I-II :« Two patients of 34 who received a prophylactic neck treatment developed a neck node recurrence (6%) vs. 21 of the 77 (38%) for those who did not (p = 0.01) »

DESINTENSIFICATION & HPV+ RT seule 1-2

meilleurs candidats = Oropharynx, HPV+, T1-3 N0-2b 1

stades III-IV : 17 patients, OS & LRC à 3 ans = 81 & 88% 2

RT : diminution de dose 3

Oropharynx, HPV+, bons répondeurs après induction / CDDP-Taxol-CTX 54 Gy + CTX VS 69,3 Gy + CTX

RT & CT : diminution de dose 4

IMRT 60 Gy + CDDP 30 mg/m2 hebdo T0-T3, N0-N2c, M0 / HPV ou p16 + / tabac <10 PA phase II évaluant la réponse complète histo

1 O’Sullivan & al, JCO, volume 31 number 5 february 10 2013 & ICHNO OC-0182 Chen & al, Head & Neck, 20133 Marur, & al., ASCO 2013, A 60054 Chera & al, ASCO 2013, TPS 6097

Essais cliniques

(n=800, > 70 ans)

1. Evaluation socio économique2. Echelle Activities in Daily Living (ADL)3. Evaluation des troubles locomoteurs4. Mini-Mental State Examination (MMSE)5. Geriatric Depression Scale-4 (GDS-4)6. Indice de Charlson

n=82Phase IIRéponse , Tolérence, Autonomie

n=202Etude de non inférioritéLRC à 6 mois

70 Gy (50 Gy proph) 55 Gy (40 Gy proph)10x3 / 15j / 10x2.5

(Phase III)

n=164Phase IIIRéponse , Tolérence

500mg/m²/15j 40mg/m²/7j250/AUC5/1000

CONCLUSION Prise en charge complexe, pluridisciplinaire, importance de

l’évaluation onco-gériatrique Rapport bénéfices / risques Groupe de patients peu concerné par les essais cliniques Les grandes avancées de la RT et CT ne semblent pas s’appliquer

aux patients âgés Réduire les toxicités tout en préservant un bon contrôle

locorégional ? IMRT allègement des protocoles de chimiothérapie traitement adapté désintensification

Essais ELAN ouverts / CHU Amiens