CA Cuenod

Imagerie des nouveaux traitements dus Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique cancer du rein métastatique

C A Cuénod, L Fournier,C A Cuénod, L Fournier,

R Thiam, D Balvay,R Thiam, D Balvay,

S OudardS Oudard

HEGP Radiologie - Cancérologie St Louis Radiologie

CA Cuenod

Cancer du rein métastatiqueCancer du rein métastatique

25-30% des patients ont des métastases dès la découverte

Prognostic: Survie à 5 ans 71-97% Si localisé au rein (T1-2) 20 -53% si localement avancé (T3-4, N+) < 10% si métastases

2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540

CA Cuenod

Traitements anti-angiogéniquesTraitements anti-angiogéniques

CA Cuenod

AVASTIN

SUTENT

Nexavar

Traitements anti-angiogéniquesTraitements anti-angiogéniques

CA Cuenod

Surrogate markers reflecting treatment Surrogate markers reflecting treatment efficacyefficacy

Surrogate markersSurrogate markers reflecting treatment reflecting treatment efficacyefficacy

Reference = tumour size

RECISTRECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16

Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs

Reference = tumour size

RECISTRECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16

Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs

CA Cuenod

Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16

Measuring (and adding) the largest diameters of targets

RECIST = Response Evaluation Criteria in RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid TumorsSolid Tumors

CA Cuenod

% variation of the sum

Treatmentcycles

-30%

+20%

1 2 3 4 5

Progressive disease PD

Stable Disease SD

Partial Response PR

0BASELINE

RECISTRECIST

CA Cuenod

% variation of the sum

Treatmentcycles

-30%

+20%

1 2 3 4 5

Progressive disease PD

+20%

Time to progression

RECISTRECIST

CA Cuenod

Groupe sous traitement

Groupe placebo

Variation relative de la somme des plus grandes longueurs au cours du suivi sous antiangiogéniques

CA Cuenod

Groupe sous traitement

Groupe placebo

CA Cuenod

Groupe sous traitement

Groupe placebo

CA Cuenod

Nécessité de développer de nouveaux Nécessité de développer de nouveaux outils d’évaluationoutils d’évaluation

- Traitements chers, effets II, Traitement au long court

- Nécessité : - Evaluation de l’efficacité- Evaluation de la dose- Evaluation de la nécessité de traitement additionnel- Detection de l’échappement

- Limitation des critères classiques de taille (RECIST)

CA Cuenod

Architecture chaotique

Jain RK. Science. 2005, 307(5706): 58-62

Propriétés des Propriétés des vaisseaux tumorauxvaisseaux tumoraux

CA Cuenod

Imagerie de la microcirculationImagerie de la microcirculation

Imagerie dynamiqueDCE-CT

DCE-MRI

DCE-US

CA Cuenod

IN

OUT

Paramètres de microcirculation Paramètres de microcirculation

Débit de perfusion tissulaire

Temps de transit

Volume sanguin tissulaire

Perméabilité

CA Cuenod

Temps

postcontrast

precontrastBolus injectionBolus injection

CA Cuenod

Acquisition séquentielleAcquisition séquentielle

CA Cuenod

12

3

4

Imagerie dynamique en scannerRégions d’intérêt

CA Cuenodt

[C]

Interstitiumq inter

3k(3,2)

Artère

1Capilaire

2

Q Tissu

K(2,1)

K(0,2)

CA Cuenod

CA Cuenod

Agents de contraste iodés Agents de contraste iodés ou gadolinésou gadolinés

CT et IRMDiffusion dans l’interstitium

Pas de diffusion dans les cellules

CA Cuenod

Artereq artere

1

CapillaireQ cap

2

Modélisation Analyse compartimentale

k(2,3)

q Tumeur

Interstitiumq inter

3k(3,2)

k(2,1)

k(0,2)

CA Cuenod

(s)

AIF

Arterial input functionArterial input function

InterstitiumInterstitium

PlasmaPlasma

TissuTissu qqTT == qqpcpc + + qqii

Rehaussement tissulaireRehaussement tissulaire

CA Cuenod (s)

quan

tité

s

AIF

Tissu

ResidualResidual

Arterial input functionArterial input function

InterstitiumInterstitium

PlasmaPlasma

TissuTissu

Rehaussement tissulaireRehaussement tissulaire

CA Cuenod

Variable* (%)Placebo

N=8Interferon

N=5

Anti-angiogenic

N=25

Tissue Blood flow(ml/min/100ml)

-22.9[-27.3; -5.7

-6.1[-18.8; 0.8]

-50[-72;-3]

Tissue Blood volume(%)

-4.2[-22.0; 5.6]

2.0[-5.5; 18.0]

-51[-67;-24]

Mean transit time(s)

17.0[7.4; 28.5]

-2.4[-10.2; 16.6]

5[-22;73]

Permeability surface area product (mL/min/100ml)

-29.2[-47.4;-14.5]

16.4[-11.9;20.9]

-34*[-83 ; 8]

Sum of longest diameters (mm)

5.5[-1.0; 11.8]

-3.8[-16.5; -0.7]

-17 [-29.0; -7.0]

CA Cuenod

Variable* (%)Placebo

N=8Interferon

N=5

Anti-angiogenic

N=25

Blood flow(ml/min/100g)

-22.9[-27.3; -5.7

-6.1[-18.8; 0.8]

-50[-72;-3]

Blood volume(%)

-4.2[-22.0; 5.6]

2.0[-5.5; 18.0]

-51[-67;-24]

Mean transit time(s)

17.0[7.4; 28.5]

-2.4[-10.2; 16.6]

5[-22;73]

Permeability surface area product (mL/min/100g)

-29.2[-47.4;-14.5]

16.4[-11.9;20.9]

-34[-83 ; 8]

Sum of longest diameters (mm)

5.5[-1.0; 11.8]

-3.8[-16.5; -0.7]

-17 [-29.0; -7.0]

CA Cuenod

Évolution de la variation du flux sanguin Évolution de la variation du flux sanguin en fonction de la réponse tumoraleen fonction de la réponse tumorale

• • RépondeursRépondeurs

• • Non RépondeursNon Répondeurs

CA Cuenod

Évolution de la variation du volume sanguin Évolution de la variation du volume sanguin en fonction de la réponseen fonction de la réponse

• • RépondeursRépondeurs

• • Non RépondeursNon Répondeurs

CA Cuenod

Répondeur

01/12/04 BF: 130 16/06/05 BF: 18

CA Cuenod

Non répondeur

03/01/05 BF: 250 12/04/05 BF: 230

CA Cuenod

Imagerie de diffusion Imagerie de diffusion et efficacité des traitementset efficacité des traitements

Mol Cancer Ther 2003;2:581-7Mol Cancer Ther 2003;2:581-7Mol Cancer Ther 2003;2:581-7Mol Cancer Ther 2003;2:581-7

CA CuenodAstrocytome traité par radiothérapieAstrocytome traité par radiothérapie

CA CuenodOligodendrogliome traité par radiothérapieOligodendrogliome traité par radiothérapie

REMISCANREMISCAN

Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique

par scanner et IRM fonctionnelspar scanner et IRM fonctionnels

Investigateur coordinateur: Pr CUENODInvestigateur coordinateur: Pr CUENOD

Promoteur: AP-HPPromoteur: AP-HP Réf projet: IDRCB 2007-A00518-45/P060407/STIC 2006Réf projet: IDRCB 2007-A00518-45/P060407/STIC 2006

ARC: Mustapha AZZOUZARC: Mustapha AZZOUZ

CA Cuenod

REMISCAN

TDM 1 et IRM 1

de référenceToutes les 6 à 16 semaines

IRM +TDM

progression selon

RECIST

arrêt du traitement

fin de participation à

24M

Plan de l’étude

J7 ± 2

REMISCAN TDM 2 ET IRM 2

A J7 ±2

Consultation oncologie n°1

Patient potentiel

Remplit les critères

d’inclusionSignature du consentement

J0

1 ère prise d’anti-angiogénique

thérapie

CA Cuenod

HEGP St LouisBichat Tenon

Pitié IGR

CA Cuenod

Critères d ’inclusionCritères d ’inclusion

Patients âgés > 18 ans et ≤ 90 ans.

Patients ayant une espérance de vie > 6 mois.

Patients atteints d’un cancer du rein métastatique présentant au moins une lésion de taille 2 cm.

Patients n’ayant jamais reçu de traitement anti-angiogénique (en première ligne).

CA Cuenod

Harmonisation des protocoles d’acquisitionHarmonisation des protocoles d’acquisition

Très grande variabilité des appareillages:

Scanners et IRM GE, Siemens, Philips

Grande variabilité de version des appareils

=> Réalisation d’un protocole type et ajustement pour

chaque machine avec l’aide des radiologues et des

manipulateurs

Importance de la standardisation

Importance d’une analyse quantitative.

CA Cuenod

Correction des mouvements respiratoires

CA Cuenod

CA Cuenod

CA Cuenod

CommentairesCommentaires

Un population homogène

(1 seul type de cancer hypervasculaire)

3 modes d’imagerie fonctionnels : DCE-CT, DCE-MRI, IMR de diffusion

Grande variabilité de machines

Mesures quantitatives : biomarqueurs

CA Cuenod

05/05 07/0506/05 08/05 10/0509/05 12/0511/05 02/0601/06

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Réponse (%)

Imagerie dynamique Flux sanguin

Pré-traitement Cycle 1 – 6 semaines Cycle 4 – 30 semaines

Evaluation fonctionnelle

Evaluation morphologique

CA Cuenod

Antiangiogenic treatment monitoringAntiangiogenic treatment monitoring

Tumor volume

WeeksHours/Days

function

CA Cuenod

Tumor volume

WeeksHours/Days

function

Antiangiogenic treatment monitoringAntiangiogenic treatment monitoring

Relapse

CA Cuenod

CA CuenodD’après Rini & Small, J Clin Oncol, 2005;23:1028-

1043

VEGF, ses récepteurs et ses inhibiteursVEGF, ses récepteurs et ses inhibiteurs

Migrationcellulaire

p38MAPK

Proliférationcellulaire

Raf

MEK

Erk

PI3K

Akt/PKB

Survie

Perméabilitévasculaire

VEGF

P P

PP

VEGF

AE-941

?

Thalidomide

?

AC Anti-VEGF

VEGFR-2

Domaines IgG-like

DomainesTyrosinekinase

Domaines IgG-like

DomainesTyrosinekinase

VEGFR-1

VEGFR solubles

Aptamères

AC Anti-VEGFR-1AC anti-VEGFR-2

Petites moléculesinhibitrices de l’

activité TK des VEGFR

CA Cuenod

Cellulesstromales

VEGF

SDF-1

FGF

HGF

TGF-EGF

TGF-PDGF-B

PDGF-A

Cellulestumorales

Angiogenèse tumorale

VEGF FGF-2

VEGF

Fibroblastes

Péricytes

VEGFR-3

VEGFR-2

VEGFR-1

VEGFR-1

Cellules endothéliales

TumeurCellulesstromales

PEC

VEGFR-2

CXCR-4

VEGFR-1Cellules myéloïdes

VEGFR-1 +