biologie - medicaments a linterface chimie-biologie : comment agit un medicament? j.-c. quirion,...
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BIOLOGIE - MEDICAMENTS
A L’INTERFACE CHIMIE-BIOLOGIE :COMMENT AGIT UN MEDICAMENT?
J.-C. Quirion, 27/10/[email protected]
J.-C. Quirion, /2005
L’IRCOF
SANTEBIOLOGIE
AGROALIMENTAIRECOSMETIQUE
NANOTECHNOLOGIESMATERIAUX
CHIMIE
CONSTITUANTS DE L'ORGANISME VIVANT
ROLE DANSL'ORGANISME
FONCTIONNEMENT
DYSFONCTIONNEMENT
MALADIE
AGENT EXTERNEOU
DEREGLEMENT INTERNEUSINE
CELLULAIRE
REACTIONSCHIMIQUES
AGENTSTHERAPEUTIQUES
HN
NH
HN
NH
O
O
O
HN
OMe
SH
CO2HOH
Ala Tyr Cys Glu
Structure primaire
SARS-CoV Mpro Protease Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
De la paillasse du chimiste au médicament
10.000 Produits testés
1.000 Produits actifs
100 Produits testés in-vivo
10 Produits en phases cliniques
1 Médicament
8 – 12 ans
1 Milliard d’Euros
20 à 25 nouveaux médicaments chaque année
DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE
DEVELOPPEMENT CLINIQUE
LES PHASES DE LA DECOUVERTE D’UN MEDICAMENT
RECHERCHE
• Faisabilité chimique (1 Kg)• Innocuité sur l’animal, toxicité• Etudes complémentaires des propriétés pharmacologiques• Métabolisme • …
• Phase I : Volontaires sains (innocuité, propriétés chez l’homme)• Phase II : Centaine de patients, efficacité et innocuité• Phase III : Milliers de patients, innocuité, tolérance, efficacité• Demande d’AMM• Phase IV : effets secondaires rares, efficacité, évaluation coût/bénéfice
• Recherche des cibles biologiques• Synthèse de composés actifs
STRATEGIE DE DECOUVERTE D’UN NOUVEAU MEDICAMENT
STRUCTUREACTIVE
MECANISME D’ACTION
MODIFICATIONCHIMIQUE
• Biodisponibilité• Sélectivité• Spectre d’application• Synthèse chimique• …
• Pénicilline, QuinineMorphine, Taxol, …
CIBLEBIOLOGIQUE
GENOMEETUDEBIOLOGIQUE
• ADN, peptide, récepteur
SCREENINGLARGE
SCREENINGCIBLE
HIT LEAD CANDIDAT
SYNTHESE AUTOMATISEECRIBLAGE HAUT DEBIT
H : HYDROGENE O : OXYGENE N : AZOTE
C : CARBONE
1 LIAISON
2 LIAISONS
3 LIAISONS
4 LIAISONS
H O
H
H N
H
H
H C
H
H
H
H H
C
CC
C
CC C
O
OOC
C
O
H
H
H
H
H
H HH
OH
OO
CH3
O
ADN
N
NNH
N
NH2
NH
NNH
N
O
NH2
N
NH
NH2
O
NH
NH
O
O
Me
THYMINE CYTOSINE GUANINE ADENINE
PHOSPHATE
OO
OH OH
OHHO
OH
OH
HO
ARN ADN
RIBOSE DESOXYRIBOSE
ADN et ARN
N
NN
N
NH2
O
HO
HH
HH
PO
O-
HO
O
N
NH2
ON
O
HO
HH
HH
PO
O-
O
NH
N
N
O
NH2N
O
H
HH
HHO
PO
O-
O
NH
O
ONO
HO
HH
HH
PO
O-
O-
ACGT
N
NNH
N
NH2
NH
NNH
N
O
NH2
N
NH
NH2
O
NH
NH
O
O
R
Liaisons hydrogène
THYMIDINEURACILE
CYTOSINE GUANINE ADENINE
Base3'
O
H O
H H
H H
P O
O
-OBase2'
O
H O
H H
H H
P O
O
-OBase1'
O
H OH
H H
H H
O
P O-O
O-
Base1
O
HO
HH
HH
PO
O
O-Base2
O
HO
HH
HH
PO
O
O-Base3
O
HOH
HH
HH
O
PO O-
O-
• cycle.exe
REPLICATION DU VIRUS DU SIDA
Base1
O
HO
HH
HH
PO
O
O-
Base2
O
HO
HH
HH
PO
O
O-
Base3
O
HOH
HH
HH
O
PO O-
O-
5'
3' Extrémité 3'
Extrémité 5'
SENS DE LAPROPAGATION
PO O-
Base4
O
HOH
HH
HH
O
3'
OR
PO O-
Base4
O
OR
*
NH
O
ON
O
N3
HO
O
OH
HO
N
NH
O
O
AZT
NH
N
N
O
NH2N
O
OH
HO
NH
N
N
O
N
O
HO
DDI
O
OH
HO
N
N
NH2
O
S
O
HO
N
N
NH2
O
LAMIVUDINE
AGENTS THERAPEUTIQUES ANTI-HIV
ANTI PROTEASES
PEPTIDASE
PROTEINE INACTIVE
PEPTIDE ACTIF
PEPTIDASEPEPTIDASE PEPTIDASE
PEPTIDASE
*PEPTIDASE
PEPTIDASE
*
NH
HN
NH
HN
O
O
O
O R
NHN
O
OHOHN
N
O NH
INDINAVIR
GLYCOPROTEINES
PROTEINE SUCRE
ENZYMES
PROTEINE SUCRE
ENZYMES
CANCER
Maladie qui a pour cause une prolifération incontrôlée des cellules
Chez une personne atteinte d'un cancer, les cellules malades échappent à tout contrôle, se multiplient de façon anarchique et perdent leur spécificité. Dans certains cas, elles peuvent migrer vers d’autres endroits de l’organisme et continuer à s'y développer (on parle de métastase).
LES INTERCALANTS
CIS-PLATINEPt
H3N NH3
ClCl
TUBULINE
MITOSE
Formation de microtubules
CATHARANTHUS ROSEUS
SYNTHESE D’ANALOGUES DE LA VINBLASTINE
NH
N
MeO2C
N
N
OAc
OH
O OCH3
CH3
MeO
OH
NH
N
MeO2C
N
N
OAc
OH
O OCH3
CH3
MeO
NH
N
F
MeO2C
N
N
OAc
OH
O OCH3
CH3
MeO
VINBLASTINENAVELBINEHF - SbF5
VINFLUNINE
35%
F
LE TAXOL
Taxotere
TRANSMISSION NERVEUSE
LES SYNAPSES
COCAINE
L-DOPAAGONISTES
DOPAMINERGIQUES
NH2
HO
HO NH2
HO
HO
CO2H
DOPAMINE L-DOPA
Pramipexole
RopiniroleApomorphine
Bromocriptine
HNS
N
H2N
N
NH
ON
OH
HO
AGONISTES DOPAMINERGIQUES
NH
Br
NO
HN
NO
N
O
O
HO
H
NEUROTRANSMETTEUR FONCTIONS MALADIES ASSOCIEES SUBSTANCES ACTIVES
Dopamine contrôle de la motricitéVomissementHyperactivitéPression artérielle
Parkinson CocaïneNicotinePrimpéranIMAOAmphétamines
Sérotonine AnxiétéCycle veille-sommeilMort subite du nourisson
Dépression Prozac
Noradrénaline AttentionEmotionSystème cardio-vasculaire
Maniaco-dépressionTroubles de l’humeur
Amphétamines
Acide glutamiqueGABA
ApprentissageMémorisationAnxiété
EpilepsieAlzheimer
Phencyclidine (Angel dust)Benzodiazépines
Endorphines DouleurStressSensation de plaisirEuphorie (sportifs)
Morphine
L’HISTOIRE DES SCIENCES NOUS DONNE LA CERTITUDECONSOLANTE QUE NOUS PARVIENDRONS UN JOUR,
PAR LA VOIE DE L’EXPERIENCE ET DE L’OBSERVATION,A DEVOILER LES MYSTERES DE LA VIE ORGANIQUE.
LIEBIGNOUVELLES LETTRES SUR LA CHIMIE(1852)