bernuau hepatopathies virales aigues histoire naturelle et risques d iha

Hépatopathies aigu ës virales

graves : transplantation ou prévention ?

J R Bernuau

Service d ’HépatologieHôpital BeaujonClichy , France

Hépatopathies aigu ës : le risque d’insuffisance h épatique aigu ë (IHA)

• étude prospective US, 4 ans (2000-2004) *

• population étudiée 3,3 . 10 6 habitants(région d ’Atlanta)

• incidence annuelle 5,5 / 10 6 habitants

• rapportée à la France 374 cas / an !!!

* Bower WA, Am J Gastroenterol 2007

Maladies h épatiques aigu ës

Histoire naturelle

et étiologies

fonction

hépatique guérison100 %

symptômes absents , ouprésents mais non spécifiques

agressioncausaledu foie

50

30

20

temps

Hépatopathies aigu ës , histoire naturelle I

100

jours ou semaines

fonction


symptômes non sp écifiques

ictèreagressioncausaledu foie

50

30

20

temps

Hépatopathies aigu ës , histoire naturelle II

100

jours ou semaines

fonction




50

30

20

temps

Hépatopathies aigu ës , histoire naturelle III

100

jours ou semaines

insuffisance hépatiqueaiguë biologique

fonction

hépatique guérison10 - 75 %



50

30

20

temps

Hépatopathies aigu ës , histoire naturelle IV

100

jours ou semaines 0 - 26 semainesDC ou Tr Hépatique

guérison

encéphalopathie

insuffisance hépatique aiguë

fonction

hépatique guérison10 - 75 %

symptômes non spécifiques


50

30

20

temps

Hépatopathies aigu ës , histoire naturelle IV bis

100

jours ou semaines 0 - 26 semaines

encéphalopathie

insuffisance hépatique aiguë ( IHA )

dysfonctionhépatique sévère

DC ou Tr Hépatique

Maladies h épatiques aigu ës graves *

• guérison spontan ée 20 – 50 %

• transplantation h épatique 10 - 50 %

• décès à un an 30 – 40 %(pré- et post-TH)

• insuffisance h épatique aigu ë (Enc. hép. +) et hépatites aigu ës sévères (TP < 40%, Enc. hép. -)

Causes et traitements spécifiques I

hépatotoxicité du paracétamol IV N-acétylcystéine (NAC)hépatotoxicité médicamenteuse arrêt immédiat du traitnt, NACischémie / hypoxie hépatique O2 , diurétiqueshépatite autoimmune corticoïdes, azathioprineréactivation d’hépatite B, HBV-DNA + lamivudine, tenofovirhépatite virale A ou E rien (NAC)hépatite à virus herpes simplex *** acyclovir IV hépatite à virus varicelle-zona *** acyclovir IV maladie de Wilson D-pénicillamineSHAG **** symptomatique cessation rapide de grossessethrombose des VH * HBPM ** maladie veino-occlusive aiguë défibrotide

* VH , veines hépatiques ** HBPM, héparine de bas poids moléculaire

*** sans preuve virologique **** SHAG , stéatose hépatique aiguë de la grossesse

Causes et traitements spécifiques II

• intoxications aigu ës. amanita phalloides antidotes (NAC, pénicilline G, silymarine)

. (tétrachlorure de carbone) N-acétylcystéine IV (non validé)

. (diméthylformamide) N-acétylcystéine IV (non validé)

. (huile de pennyroyal) N-acétylcystéine IV (non validé)

• coup de chaleur refroidissement externe, NAC( sans paracétamol )

• infiltration h ématologique chimiothérapie antinéoplasiquemalign e du foie ( + greffe hépatique si âge )

(lymphom e, leucémie aiguë)

Autres causes (et traitements spécifiques) III

hépatite à virus herpes simplex * acyclovir IVhépatite à virus varicelle-zona * acyclovir IV dengue , fièvre jaune NAC (paracétamol constant)fièvre de Lassa ou fièvre ribavirin, NAC

hémorragique de Crim ée-Congopaludisme quininevirus CMV, EBV rien (??NAC)adénovirus IV cédofovirrougeole ** ?lupus érhytémateux disséminé ?amylose

etc , etc, etc ……

* sans preuve virologique ** Nobili, Ped Inf Dis J 2007

Epid émiologie : changements (1995 -2009)

1. diminution de l’incidence globale de l’IHA2. �� hépatites fulminantes B3. �� IHA / réactivation du VHB

– traitements immunosuppresseurs4. émergence des h épatites (sub )fulminantes de cause

ind étermin ée5. �� intoxications par le paracétamol

[ Beaujon, 1972-1981 : 115 hépatites fulminantes B (critères de Clichy) ]

Perspectives:

• réapparition des hépatites aiguës B ? ( � vaccination)

• émergence du VHE ?

31%

15%7%7%

5%

16%

19%

US (n=308)

Ostapowicz, Ann Int Med 2002

Beaujon (n=164)

2003-2007

Epidémiologie : changements

39%

13%4%7%6%

14%

17%

paracétamol médicaments VHA VHBischémie autres indéterminée

Influence de la transplantation hépatique en urgenc e (THU) sur la survie des malades atteints d ’IH aigu ë

• diminution du taux de survie spontan ée ( -10 à - 20 % )

• survie globale des malades avec une THU. 1 an 65-70 %. 5 ans 55 % (Europe) 1

. 10 ans 50 % (USA) 2

• coût annuel (80 000 euros/ transplant/ an) 3

• immunosuppression à vie ( 90 % des malades ), avecnombreux effets secondaires et survie diminuée de 7 – 10 ans ( / sujets témoins ) 4

1 Adam, Lancet , 2000 2 Jain, Ann Surg, 20003 Filipponi, Transplantation, 2003 4 Barber, Gut, 2007

Maladies h épatiques aigu ës menaçant la vie

quelle stratégie pour am éliorer *

le pronostic global ?

* accro ître la survie spontan ée sans greffe

Maladies h épatiques aigu ës : stratégie

. prévenir les formes s évères d ’hépatite aigu ë et

l’insuffisance h épatique aigu ë (avec encéphalopathie),

pour préserver à la fois

• la vie du malade et son foieéviter la transplantation

hépatique après h épatectomie totale

Maladies h épatiques aigu ës

place et rôle du m édecinnon h épatologue

Hépatopathies aigu ës : rôle du m édecin non h épatologue

• prévention de la maladie causale• la gestion de sa phase initiale

vision prospective de la prévention et desrisques d ’aggravation des hépatopathies aigu ës

Hépatopathies aigu ës , histoire naturelle

3 questions :

• la maladie causale peut-elle être prévenue ?

• pourquoi et quand les hépatopathiesaiguës s’aggravent-elles ?

• l’aggravation peut-elle être prévenue ?

Prévention primaire des hépatopathies aigu ës

• vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune

vaccination UNIVERSELLE contre VHB ( introduite en 1984 )

cas

par

100

000

habi

tant

s

8

6

4

2

0

1976

1982

Mortalité annuelle des enfants (1975-1998) par hépat itefulminante à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr , 2001)

1998

1988

1992

mortalité moyenne, 1975-1984 : 5.36 / 105

mortalité moyenne , 1985-1998 : 1.71 / 105

p < 0.001

[ taux moyen de portagechronique B , 15 % ]



(?? qui vacciner ? malades hépatiques chroniques +++)



• prévention de l’hépatotoxicité médicamenteuse. utilisation inadéquate de l’acétaminophène. hépatite immuno-allergique après réutilisation du

médicament causal (halothane, sulfasalazine). utilisation inadéquate de médicaments souvent

hépatotoxiques ( antituberculeux ). associations médicamenteuses à risque,

spécialement après 40 ans


évaluation initiale de l’hépatopathiedéclarée

fonction

hépatique symptômes non sp écifiques

ictère


50

30

20

temps


100

jours ou semaines


évaluation initiale (non h épatologue) :. facteurs de risques de la cause

état des vaccinations, épid émiologie (voyages, m édicaments, etc ..) anamn èse des symptômes (fièvre, algies)

. investigations biologiques étiologiques en fonction des facteurs de risque


3 questions :

• la maladie causale peut-elle être prévenue ?

• pourquoi et quand les hépatopathiesaigu ës s ’aggravent-elles ?

• l’aggravation peut-elle être prévenue ?


évaluation initiale (non h épatologue):

. facteurs de risques de s évérité- liés à la cause :

. hépatites immuno -allergiques *

. maladies h épatiques malignes

* (halothane), sulfasalazine



. facteurs de risques de s évérité- liés à la cause- liés au terrain :. médicaments récents *

* hépatotoxiques, neurotoxiques, néphrotoxiques

fonction


ictère


50

30

20

temps


100

jours ou semaines

fonction hépatique

vomissements

ictère

encéphalopathie

aspirine

7 – 15 gen 5 jours

50

30

20

temps

metoclopramide ; et/ou ,divers sédatifs (agitation)

*

*

Syndromede Reye

Bernuau, J Hepatol 2007; 46 (suppl. 1)

8 pts , 7 survivants *

(+ 2 cas contrôle) +++

3 survivantslistés pour TH



. facteurs de risques de s évérité- liés à la cause- liés au terrain :. médicaments récents h épatotoxiques. alcoolisation (chronique, aigu ë, sevrée). (?) inflammation

fonction


ictère


50

30

20

temps


100

jours ou semaines


accidents h épatotoxiques s évères * dus au parac étamol. rares. liés au terrain

- alcoolisme chronique récemment sevré- diminution du glutathion intra-hépatocytaire- induction du Cy-450 m étabolisant l’alcool et le

paracétamol

* hépatotoxicité mineure asymptomatique fréquente (Watk ins, JAMA, 2006)


Expérience clinique . accidents h épatotoxiques sévères du paracétamol. alcoolisme chronique récemment sevré quasi-constant . état inflammatoire aigu récent

- accident dentaire subaigu , chronique- maladie inflammatoire aigu ë (subaigu ë)

Hépatite aigu ë aggrav ée par le parac étamol

Mme S… 35 ans . non vaccinée contre VHA et *. séjour en Tunisie. état fébrile et algique. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours. ALAT 10 000 UI/L. TP 23 % . NAC IV , guérison. IgM anti-HAV +

* alcoolisme intermittent du WE

Hépatite aigu ë induite par le parac étamol au cours d ’une infection bactérienne

Mme J… 35 ans . consommateur chronique

d’alcool modéré. état fébrile aigu et diarrhée. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours. ALAT 10 000 UI/L. TP 23 % . NAC IV , guérison. Campylobacter jejuni * dans

les selles, AB, guérison

* Young , Nat Rev Microbiol 2007


hépatotoxicité médicamenteuse et inflammation

. synergie h épatotoxique entre LPS et divers médicaments chez le rat : des doses isolément non hépatotoxiques de LPS et du m édicament (diclofenac, ranitidne) * ou d ’aflatoxin B1 ** induisent une hépatotoxicité

. efficacité de la stérilisation intestinale sur l’effet d ’une dose h épatotoxique de Diclofénac *

* Deng , J Pharmacol Exp Ther 2006 : Roth R, 2003

** Barton , Toxicologiacl Sciences 2000

Hépatopathies aigu ës , fateurs aggravants :

conclusions I

. l’histoire naturelle des maladies h épatiques aigu ës est régulièrement intriqu ée avec des facteurs aggravants facilement n églig és

. certains de ces facteurs sont chroniques liés à l’ hôte, en particulier la consommation d ’alcool

. d’autres facteurs sont « aigus », souvent futiles en apparence, les médicaments liés aux symptômes du début de la maladie (en particulier la fièvre et le s algies)

Hépatopathies aigu ës , facteurs aggravants :conclusions II

. un état inflammatoire, plus ou moins évident cliniquement, peut favoriser l’hépatotoxicitémédicamenteuse, en particulier celle du paracétamol

. il est important que les m édecins non h épatologues soient mieux inform és de ces facteurs de risque d’aggravation, parfois évitables, des maladies h épatiques aigu ës et …

Hépatopathies sévères : hospitalisation précoce

des sujets à risque d ’enc éphalopathie

. le risque d ’encéphalopathie peut être prédit chez les sujets atteints d ’une maladie h épatique aigu ë

(Takikawa et al, J Hepatol 2009; 51: 1021-9)

. il est crucial d ’hospitaliser précocément en hépatologie les malades ayant une maladie h épatique aigu ë et le TP < 50% SANS encéphalopathie

( Bernuau et al, J Hepatol 2009; 51: 977 -980 )

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