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  • Biomarqueurs en imagerie

    Bernard Van Beers

    Service de RadiologieHpital BeaujonINSERM U 773

    Universit Paris Diderot

  • Biomarqueurs

    Caractristiques mesures objectivement comme indicateurs de processus pathologiques ou de rponse des traitements

    Trois types de biomarqueurs Paramtres biochimiques ou histologiques dtects sur un chantillon

    tissulaire Paramtres biochimiques dtects dans le sang ou lurine Paramtres anatomiques, fonctionnels ou molculaires dtects en

    imagerie : imagerie quantitative

    Biomarkers Definition Working Group. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95Van Beers BE et al. Abdom Imaging 2009; 34: 663-667

  • Avantages des biomarqueurs en imagerie

    Non invasifs Rsolution spatiale et temporelle

    Buts Evaluation du risque : biomarqueurs de dpistage Dtection des lsions : biomarqueurs diagnostiques Caractrisation et bilan dextension : biomarqueurs prdictifs et pronostiques Evaluation de la rponse au traitement : biomarqueurs pharmacologiques et

    critres de substitution clinique

  • Dveloppement de mdicaments

    Comprhension accrue de la biologie molculaire des maladies Nouvelles cibles pour le dveloppement de drogues

    Identification de la cible Identification et optimisation du ligand

    Etudes prcliniques : valuation chez lanimal Etudes cliniques

    Phase 0: pharmacocintique, interaction avec la cible Phase 1: toxicit, pharmacocintique et dynamique,

    dose Phase 2: efficacit biologique Phase 3: efficacit clinique

    Phase 4: toxicit et efficacit aprs la commercialisation

    Garrett MD et al. Eur J Cancer 1999;35:2010-2030

  • Dveloppement de mdicaments

    Dveloppement coteux $ 1,2 milliard de dollars en 2005

    Processus long 10 ans

    Taux dattrition lev 80 95 %

    Souvent pharmacocintique inefficace ou toxicit leve Etudes de phase 0

    Pharmacocintique chez 6 sujets Mdicament radiomarqu dose faible (1/100 dose efficace)

    : tudes allges de toxicit chez lanimal

  • Biomarqueurs et dveloppement de mdicaments

    Biomarqueurs pharmacologiques Etudes prcliniques : diminution du nombre danimaux Etudes de phases 0 2 : dcision prcoce go/no go

    Critres de substitution Etudes de phase 3 : enregistrement du mdicament

    Ludwig JA et al. Nature Rev Cancer 2005; 5: 845-856Kaitin KI. Clin Pharmacol Therap 2008; 83: 210-212

  • Validation des biomarqueurs en imagerie

    Validation Prcision, reproductibilit

    Rptabilit : variation de lappareillage Reproductibilit : variation biologique et variation inter-observateur

    Efficacit, qualification Phase 0 2 : efficacit pharmacologique Phase 3: efficacit clinique : survie, survie sans rcidive

    Standardisation Paramtres dacquisition Analyse des donnes

    Sawyers CL. Nature 2008;452:548-552Padhani A et al. Neoplasia 2009; 11: 102-125Buckler AJ et al. Acad Radiol 2010; 17: 107-115

  • Validation des biomarqueurs en imagerie

    Assurance de qualit (QA/QC) Fantmes Analyse des donnes centralise

    Biomarkers Consortium et ENIB: structures de collaboration priv-public pour dvelopper et valider de nouveaux biomarqueurs

  • Biomarqueurs en imagerie

    Imagerie anatomique

    Imagerie fonctionnelle

    Imagerie molculaire

  • Trouver une cible Spectromtrie de masse

    Trouver un ligand Non toxique Haute affinit

    Dlivrer le ligand la cible Passer la barrire endothliale Eliminer le ligand non fix Eviter laccumulation non-

    spcifique et la dgradation dans le sang

    Amplifier le signal Dtecter le signal in vivo

    Weissleder R et al. Radiology 2001; 219:316-333

    Imagerie molculaire

  • Dtection du signal

    TDM IRM TEP Imagerie optique

    Sensibilit + + +++ +++

    Rsolution spatiale +++ +++ + +

    Pntration +++ +++ +++ +

  • Imagerie hybride

    PET-CT est devenu un standard PET-IRM merge

    Imagerie anatomique haut contraste Imagerie fonctionnelle Spectroscopie Imagerie molculaire

    Lucignani G et al. Eur J Nucl Med 2008; 35: 1550 -1553

  • Biomarqueurs en imagerie

    Imagerie anatomique Critres Recist

    Response evaluation criteria in solid tumors RC : disparition des lsions RP : diminution 30% des lsions cibles PR: augmentation 20% des lsions cibles

    Apparition de nouvelles lsions

    Therasse P et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-216Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer 2009; 45: 228-247

  • Critres RECIST modifis

    Rponse complte Disparition du rehaussement

    artriel Rponse partielle

    Diminution 30% de la somme des diamtres des rgions qui rehaussent

    Progression Augmentation 20% de la somme

    des diamtres des rgions qui rehaussent

    Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711

  • Biomarqueurs dimagerie molculaire

    En partant de la drogue Marquage du mdicament avec des isotopes metteurs de positons Etudes prcliniques et cliniques de phase 0

    En partant de lagent diagnostique Imagerie des rcepteurs de la somatostatine avec de loctrotate

    radiomarque dans les tumeurs endocrines gastro-intestinales Limitation : spcificit pour la cible

    Kwekkeboom DJ et al. Eur J Nucl Med 2003;30:417-422Bergstrom M et al. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 357-366Workman P et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:580-598

  • Biomarqueurs par imagerie fonctionnelle

    Mtabolisme Prolifration Angiognse Mort cellulaire Envahissement

    Hanahan D et al. Cell 2000;100:57-70Rudin M. Eur Radiol 2007;17:2441-2457

  • Biomarqueurs dimagerie fonctionnelle

    Mtabolisme 18FDG PET: SUV

    Prolifration 18F-thymidine PET: synthse ADN 18F-fluorocholine PET et spectroscopie de la choline 11C-actate PET

    Angiognse IRM ou scanner de perfusion : K trans, F, VD, TTM IRM de diffusion : ADCfast Elastographie par RM

    Mort cellulaire IRM de diffusion : ADC

    Stephen RM et Gillies RJ. Pharm Res 2007;24:1172-1185Workman P et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:580-598

  • Imagerie de perfusion des tumeurs

    Imagerie dynamique aprs injection dun agent de contraste Courbes de rehaussement du signal en fonction du temps

  • Courbes de rehaussement en fonction du tempsCroi(t) vs Time

    -0.1

    0.1

    0.3

    0.5

    0.7

    0.9

    0 50 100 150Time (s)

    [Gd-

    DO

    TA] m

    M

    Lanalyse des paramtres de rehaussement tels que le gradient de pente de monte, le pic de signal ou la dcroissance de signal est insuffisante

    La forme de la courbe de rehaussement tumoral dpend de la forme de rehaussement dans lentre artrielle

  • Modlisation pharmacocintique

    )()()(

    )()()(

    tCtCftC

    tkCtCKdt

    tdC

    eesplplROI

    eespltransees

    +=

    =

    PlasmaKtrans

    EES

    k

  • Modles de perfusion

    Modle de Kety : Ktrans et, k sont mesurs. La contribution vasculaire du signal est ignore : Ktrans est surestim

    Modle de Kety modifi : Ktrans, k et fpl sont mesurs.

    Modle de St Lawrence et Lee : F, E, MTT, et k sont mesurs sparment. Problme dunicitdes rsultats

    PlasmaKtrans

    EESk

    Plasma EESKtrans

    k

    Buckley DL: Magn Reson Med 2002; 47:601-606Michoux N et al: Proc ISMRM 2006

    PSF F

  • Scanner ou IRM

    Scanner Relation linaire entre densit et

    concentration de lagent de contraste Irradiation et nphrotoxicit

    IRM Relation non-linaire entre signal et

    concentration Relation linaire faible concentration :

    problme de signal sur bruit Relation linaire entre vitesse de

    relaxation et concentration

    Reproductibilit faible modre Ktrans : r = 80% Ve : r = 24%

    Materne R et al. Magn Reson Med 2002; 47:135-142Galbraith SM et al. NMR Biomed 2002; 15: 132-142

  • IRM de perfusion

    Evaluation de la rponse au traitement Pharmacodynamique du vatanalib, un inhibiteur de tyrosine kinase

    Cancers recto-coliques et gastriques avancs

    Morgan B et al. J Clin Oncol 2003;21:3955-3964Michoux N et al. J Magn Reson Imaging 2008; 28: 906-914

    Avant traitement anti-angiognique 48 H aprs traitement anti-angiognique

  • IRM de diffusion

    Spin en mouvement dans la direction dun gradient produit un dphasage de la magntisation transverse par rapport un spin immobile

    Si des spins prsentent des mouvements diffrents dans un pixel donn, il en rsulte une distribution des dphasages provoquant une perte de signal

  • Intravoxel incoherent motion: IVIM

    Le Bihan D et al. Radiology 1988; 168: 497-505Luciani A et al. Radiology 2008; 249: 891-899

    IVIM: intravoxel incoherent motion: perfusion et diffusion Valeurs basses de b : perfusion (D*) Valeurs leves de b : diffusion (D) Fraction vasculaire : f

    ).exp()0()( ADCb

    SbS

    =

    ).exp().1(*).exp(.)0()( DbfDbf

    SbS

    +=

  • Confrence de consensus

    Si les mesures dADC sont bases sur deux valeurs de b (0 and 400, or 0 and 800), les rsultas vont dpendre du choix de ces valeurs

    ADC devrait tre calcul comme D en choisissant 2 valeurs de b 150 s/mm2

    Padhani AR et al. Neoplasia 2009; 11:102-125

  • Confrence de consensus

    Si les mesures dADC sont bases sur deux valeurs de b (0 and 400, or 0 and 800), les rsultas vont dpendre du choix de ces valeurs

    ADC devrait tre calcul comme D en choisissant 2 valeurs de b 150 s/mm2

    Padhani AR et al. Neoplasia 2009; 11:102-125

  • IRM de diffusion

    Dtection : marqueur de cellularit

    Caractrisation

    Evaluation de la rponse au traitement

  • Sept 2007

    Fv 2008

  • Sept 2007

    Fv 2008

    Mtastases de mlanome

  • IRM de di

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