BENZODIAZEPINES

Michel SPADARICentre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance

Centre Antipoison MARSEILLEHôpital SALVATOR

Février 2008

MECANISME D’ACTION SYNAPTIQUE

Potentialisation des récepteurs GABA

Anxiolytiques : Lexomil®, Lysanxia®, Seresta®,

Temesta®,Tranxene®, Urbanyl, Valium®, Xanax® …

Hypnotiques : Rohypnol®, Mogadon®, Noctamide® …

Apparentés : Stilnox®, Imovane®

Autres propriétés thérapeutiques communes : - myorelaxante- anticonvulsivante

Urbanyl® et Rivotril® ont l’AMM dans l’épilepsie

CLASSES THERAPEUTIQUES

Déviation d’utilisation (usagers de drogues)Rohypnol® ++, Lexomil®, Tranxene®, Rivotril®Réactions paradoxales : euphorie, desinhibition…Association de produits (OH ++, produits illicites …)Obtention par prescriptions ou deal (Rohypnol …)

Prescriptions médicales(pour l’une des 3 indications)

Tolérance Dépendance

Contexte particulier de la Soumission chimiqueAmnésie antérograde favorisant délits

CONTEXTES D’USAGE

INTOXICATION

Circonstances sujet non tolérant Doses +++ (TS)Association à d’autres produits sédatifs (OH, …)

Clinique :Troubles de la conscience : Somnolence ComaDépression respiratoire (rare)

Traitement Manoeuvres de réanimation (PLS …)

Antidote : Anexate mais attention si pdts associés

potentiellement convulsivants (ADT …)

Appel SAMU, CAP

Après quelques mois d'usage régulier :Après quelques mois d'usage régulier :

Tolérance à la sédation en premier lieu, Tolérance à la sédation en premier lieu,

puis à l'action anxiolytiquepuis à l'action anxiolytique

ingestion de doses 20 à 50 fois la ingestion de doses 20 à 50 fois la dose dose thérapeutiquethérapeutique

TOLERANCE

Chez environ 1/3 des utilisateurs chroniques de BZDl’arrêt brutal même à posologie normale peut induire unsyndrome de sevrage

Facteurs de risque de dépendance et sévérité du sevrage :

- dose moyenne >> dose thérapeutique- BZD de demi-vie courte (Triazolam, Alprazolam …)- ancienneté de la consommation -Surconsommation d’alcool- Existence d’une anxiété / dépression associée

PHARMACODEPENDANCE

Délai variable en fonction de la demi-vie du Délai variable en fonction de la demi-vie du produit : produit :

1 à 3 jours pour les BZD à demi-vie courte ou 1 à 3 jours pour les BZD à demi-vie courte ou intermédiaireintermédiaire

7 à 10 jours pour les BZD à demi-vie longue7 à 10 jours pour les BZD à demi-vie longue

SYNDROME DE SEVRAGE

Signes sensoriels : photophobie, hyperacousie, dysgueusie (sensation de goût métallique)

irritabilité, agitation, tremblements, convulsions, céphalées, rebond d'anxiété ou rebond d'insomnie (facteur de reprise de la consommation), nausées

Plus rarement signes psychiatriques : confusion, hallucinations, psychose paranoïde

SYNDROME DE SEVRAGE

Conférence de ConsensusHAS - Octobre 2007

(www.has-sante.fr)

Modalité d’arrêt des Benzodiazépines et médicaments apparentés

Patients de plus de 65 ans

Au delà de 30 jours de traitement

En accord avec le patient

Conférence de Consensus (2)HAS - Octobre 2007

(www.has-sante.fr)

En raison du risque iatrogène ++ dans cette population

– Chutes

- Accidents de la voie publique (conduite auto)

- Altérations cognitives

POURQUOI ?

Rôle du Médecin traitant ++

Information sur les risques dès la primoprescription

et sur la nécessité d’un sevrage progressif au delà

de 30 jours

Rôle conseil du Pharmacien

Conférence de Consensus (3)HAS - Octobre 2007

(www.has-sante.fr)

Conférence de Consensus (4)HAS - Octobre 2007

(www.has-sante.fr)

Echelle ECABEchelle cognitive d’attachement aux benzodiazépines

Si Score 6 Dépendance hautement probable

Sevrage en ambulatoiredans les cas les plus simples

Diminution de 25% chaque semaineDurée 4 à 10 semainesSuivi régulier après la première diminution puis toutes les semaines et après la fin du sevrage (idéal d’un recul à 6 Mois)

% diminution et durée paliers à adapter selonla réponse du patient

METHODE DE SEVRAGE (5)

Sevrage en milieu hospitalier

soit hospitalisation pour un autre motif et décision conjointe (avec le patient et le medecin traitant) d’entreprendre un sevrage

soit hospitalisation spécifique à réserver dans les cas difficiles.

Des études ont montré que la diminution peut être plus rapide

METHODE DE SEVRAGE (6)

La conférence de consensus différencie syndrome de sevrage, effet rebond et rechute.

Utilisées par certaines équipes :

remplacement par une BZD à demi-vie plus longue pour laquelle le syndrome de sevrage est plus tardif et moins intense

1 seule prise/j si BZD à demi-vie longue et 2 à 3 prises/j (matin, midi et soir) si demi-vie plus courte

diminution des prises en journée avant celle du soir pour préserver le sommeil

AUTRES METHODES

Remplacement par l’oxazepam (Seresta®)

puis diminution progressive selon les mêmes principes

métabolite actif de plusieurs benzodiazépines : Chlordiazepoxide (Librium®), Clorazepate dipotassique (Tranxene®) et Diazepam (Valium®)

défixation lente des récepteurs

Remplacement par du Prazepam (Lysanxia®) forme gouttes

BZD de demi-vie longue (70h) Intérêt de le forme gouttes pour des

diminutions très progressives Dose plafond 200 mg soit 400 gouttes

quelles que soient les posologies annoncées par le patient (elles sont souvent majorées ). A cette posologie les risques de convulsions sont quasiment inexistants.

1 seule prise journalière compte tenu de la longue demi-vie du Prazepam (70h), mais à adapter selon les habitudes du patient

EXEMPLES D’EQUIVALENCE30 mg d’oxazepam ou 10 mg de Prazepam (20 Gouttes)

Alprazolam (Xanax®) : 0,25 mg

Bromazépam (Lexomil®) : 6 mg

Chlordiazépoxide (Librium®) : 25 mg

Clonazépam (Rivotril®) : 0,25 mg

Clorazépate (Tranxène®) : 3,75 mg

Diazépam (Valium®) : 5 mg

Flunitrazépam (Rohypnol®) : 2 mg

Loprazolam (Havlane®) : 1 mg

Lorazépam (Témesta®) : 1mg

Lormétazepam (Noctamide®) : 2 mg

Nitrazépam (Mogadon®) : 5 mg

Témazépam (Normison®) : 15 mg

Triazolam (Halcion®) : 0,5 mg

Zolpidem (Stilnox®) : 10 mg

Zopiclone (Imovane®) : 7,5 mg

pour la récurrence de l'anxiété : utiliser un béta-bloquant lorsque l'anxiété se manifeste de manière somatique, propranolol 60 à 120 mg pendant 2 semaines

pour la récurrence de l‘insomnie, envisager la prescription de neuroleptique sédatif (cyamémazine Theralene® 15 gouttes le soir)

carbamazepine (Tegretol®) : 200 à 800 mg/j mais effets indésirables ++ ++

TRAITEMENTS ADJUVANTS

SOUMISSION CHIMIQUE(Place des BZD)

Administration à des fins criminelles ou délictuelles d’un ou plusieurs produits psychoactifs à l’insu de la victime

Afssaps : Mise en place d’une Enquête Nationaleen 2003 coordonnée par le réseau des CEIP (partenariat avec urgences, UMJ, Labo toxico, CAP…)Pour la prise en charge, consulter les procéduressur le site de l’Afssaps (Cf références à la fin)

Résultats 1° enquête 10/03 03/05258 observations dont 119 validées

Résultats 2° enquête 04/05 Fin 06432 observations dont 132 validées

Surtout des femmes , moyenne d’âge 30ansAgression à caractère sexuel volLieu : domicile victime ou agresseur

lieu festifSymptomes : Amnésie antérograde ++, troubles

de la conscience, lésions traumatiques

SOUMISSION CHIMIQUE (2)

Produits retrouvés aux analyses toxicologiques

les plus cités : Clonazepam (Rivotril ®) Bromazepam (Lexomil ®) Oxazepam (Seresta ®)

Dans la 2° enquête Zolpidem (Stilnox ®) en plus

Autres produit : Anti-H1, certains neuroleptiquesGHB anecdotique

(surmediatisé ?)7 cas 1° enquête1 cas 2° enquêtemais ½ vie courte …

SOUMISSION CHIMIQUE (3)

Arrêté du 7/10/91 : BZD anxiolytique : 3mois BZD hypnotique  : 1 mois

Avril 96 : Retrait du Rohypnol® 2mg (déviations d’usage)Juin 98 : Rohypnol® Coloration (soumission chimique )

Prescription limitée à 14 j

Novembre 2005 : Halcion ® Retrait du dosage à 0,125 mg

Octobre 91 : Halcion® Retrait du dosage à 0,25 mg en raison d’effets psy (syndrome Amnésie-

Automatisme)

LEGISLATIONLes problématiques liées aux BZD ont donné lieu à la rédaction de plusieurs textes réglementaires :

REFERENCES

- Benzodiazépines. M. Mallaret. http//www.centres-pharmacodependance.net/grenoble/

- Modalités d'arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez le patient âgé. www.has-sante.fr

- Protocole Prazepam Gouttes. Hôpital Fernand Widal. Paris

- Banque de données Micromedex®

- Soumission chimique : Rapports des enquêtes nationalesAfssapshttp://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/pharma/indpharm.htm