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Jean-Christophe RICHARD Service de réanimation médicale

Hôpital de la Croix-Rousse – Lyon

ATELIER - ANTIBIOTHERAPIE ET ETATS SEPTIQUES GRAVES

Cas clinique 1 Mme B, 73 ans est hospitalisée en USC pour syndrome fébrile et

tachycardie : ATCD

HTA Adénocarcinome du bas rectum classé pT3N0M0 traité par radio-chimiothérapie

néo-adjuvante puis recto-sigmoidectomie avec anastomose colo-anale termino-terminale et colostomie transverse

Absence d’allergie Histoire clinique

Bactériémie à E. Coli pénicillinase de bas niveau le 13/11 faisant découvrir une petite collection pelvienne: traitement par AUGMENTIN 10 j

Réalisation d’un lavement à la gastrograffine le 04/12 fistule de la face antérieure de l’anastomose

Pancytopénie le 9/12 (BG 2G/L, Hb 105g/L, pl = 77G/L) Mutation en USC le 12/12

Cas clinique 1 Examen clinique :

fièvre à 38.3°C, tachycarde 130/min, TAS 120/80, absence de marbrure, diurèse conservée sur sonde, examen neurologique normal

Voie veineuse centrale datant de 3 semaines non suspecte FR = 37/min

Biologie du matin : fonction rénale normale, bilan hépatique normal, CRP

187 mg/L, aplasie avec PNN 0.43 G/L, plaquettes 33G/L, Hb 95 g/L

GDS : pH=7.58, PaO2 108 mm de Hg (sous 0,5L/min d’O2, PaCO2 = 19 mm de Hg, EB = -2,8 mmol/L, lactates 7.5 mmol/L

Cas clinique 1 Radiographie thoracique

Cas clinique 1

Prélèvements microbiologiques avant antibiothérapie ? 1. Hémocultures périphériques ? 2. Hémocultures sur voie veineuse centrale ? 3. Culture de VVC ? 4. LBA ? 5. ECBU ? 6. ponction de l’abcès pelvien ?

Prélèvements We recommend obtaining appropriate cultures before antimicrobial

therapy is initiated if such cultures do not cause significant delay (45 min) in the start of antimicrobial(s) administration (grade 1C).

We recommend obtaining at least two sets of blood cultures (both aerobic and anaerobic bottles) before antimicrobial therapy, with at least one drawn percutaneously and one drawn through each vascular access device, unless the device was recently (\48 h) inserted.

These blood cultures can be drawn at the same time if they are obtained from different sites.

Cultures of other sites (preferably quantitative where appropriate), such as urine, cerebrospinal fluid, wounds, respiratory secretions, or other body fluids that may be the source of infection, should also be obtained before antimicrobial therapy if doing so does not cause significant delay in antibiotic administration (grade 1C).

Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013;39(2):165–228.

Cas clinique 1

Quel délai pour l’antibiothérapie? 1. Le temps de prélever les examens microbiologiques 2. Le temps de réaliser un scanner TAP 3. dans l’heure 4. dans les 3 heures 5. après réception des prélèvements microbiologiques

Sepsis sévère

Conférence de consensus SFAR-SRLF 2005 Prise en charge hémodynamique du sepsis sévère

Délai Antibiothérapie

Urgente (<1h)

Précoce (3-6H)

Différée (> 24h)

Sepsis sévère Splenectomisé Neutropénique

Méningite

Suspicion de sepsis nosocomial sans signe de gravité en soins critiques,

probabilité d’infection faible à modérée

Infections communautaires sans

signe de gravité : Pneumopathie, IU

haute…

Délai - Urgent Etude rétrospective de cohorte de 1989-2004

14 réanimations dans 10 hôpitaux 2731 patients

Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34(6):1589–96.

Délai - Urgent Etude prospective observationnelle 2005-2007

77 réanimations espagnoles 2796 patients avec choc septique et sepsis sévère

Ferrer R, Artigas A, Suarez D, et al. Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(9):861–6.

Délai - Urgent

The administration of effective intravenous antimicrobials within the first hour of recognition of septic shock (grade 1B) and severe sepsis without septic shock (grade 1C) should be the goal of therapy.


Délai - Urgent

Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010;38(2):367–74.

Etude prospective interventionnelle 2005-2008 165 institutions dans le monde

15 775 patients avec sepsis sévère Implémentation des recommandations de la SSC

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

All cause mortality Initially appropriate therapy

21%

62%

13%

74%

Agressive Conservative

Délai - Différé

Hranjec T et al. Aggressive versus conservative initiation of antimicrobial treatment in critically ill surgical patients with suspected intensive-care-unit-acquired infection: a quasi-experimental, before and after observational cohort study. Lancet Infect Dis 2012;12(10):774–80.

Etude monocentrique avant- après (1 an /période) Patients de réanimation chirurgicale sans signes de gravité (tt vasopresseur) Période 1: 762 patients (10% d’infection), Période 2: 721 patients (14% d’infection) Initiation agressive (P1) : antibiothérapie dès la suspicion d’infection Initiation conservative (P2): antibiothérapie sur documentation microbiologique

Multivariate OR for mortality in the aggressive therapy group : 2.5 [95% CI: 1.5-4.0]

p=0.015

p=0.001

17,7 12,5

0

10

20

30

40

50

Agressive Conservative

Dur

atio

n of

ant

imic

robi

al th

erap

y (d

)

p=0.008

Cas clinique 1

Quelle modalité d’antibiothérapie ? 1. Monothérapie ? 2. Association ?

Association – Choc septique/SS

Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118(1):146–55.

Etude monocentrique (réanimation) 498 patients avec bactériémie 53% sous vasopresseurs

Association – Choc septique

Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009;136(5):1237–48.

Etude multicentrique sur base de données 5715 patients en choc septique

Adjusted OR for death [CI 95%]

All patients (5715) Culture-positive patients (4056)

Blood culture-positive patients (2012)

Inappropriate antimicrobial therapy 8.99 [6.60-12.23] 6.95 [3.11-15.52] 7.19 [4.89-10.55]

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Appropriate Inapropriate

52%

10%

Surv

ival

(%)

Antimicrobial therapy


Kumar A, Zarychanski R, Light B, et al. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis. Crit Care Med 2010;38(9):1773–85.

Association – Choc septique/SS Non RCT

Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, Chateau D. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: a meta-analytic/meta-regression study. Crit Care Med 2010;38(8):1651–64.

RCT

Méta-analyse d’études sur patients avec sepsis


We recommend that initial empiric anti-infective therapy include one or more drugs that have activity against all likely pathogens (bacterial and/or fungal or viral) and that penetrate in adequate concentrations into the tissues presumed to be the source of sepsis (grade 1B).


Cas clinique 1

Quelles molécules ? Beta-lactamine large spectre

Aminoside

Quinolone

Vancomycine

Linézolide

Tigécycline

Fluconazole

Caspofungine

Amphotéricine B liposomale

Carbapénème

Choix de l’antibiothérapie Epidémiologie du SS Site infecté Susceptibilité microbienne (communautaire, nosocomial) Facteurs de risque de BMR Caractère associé au soin Terrain (ID, IRA, IHC, Allergies) Gravité PK/PD Toxicité et coût des ATB Prévention de l’émergence de BMR

Critères de choix ATB Epidémiologie du SS

Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003;348(16):1546–54. Vincent J-L, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA J Am Med Assoc 2009;302(21):2323–9.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Gram-positive Gram-negative Fungal

47%

62%

19%

Perc

enta

ge o

f pos

itive

mic

robi

al

isol

ates

Base de donnée – 500 hôpitaux américains 1979-2000 10,319,318 sepsis

Etude multicentrique internationale EPIC II Prospective – 1 jour donné (8 mai 2007) 1265 réanimations

S. Aureus : 20% Pseudomonas sp : 20% E. coli : 16%

Critères de choix ATB Epidémiologie du SS

Richard JC. Preload dependence indices to titrate volume expansion during septic shock: a randomized controlled trial. Crit Care, in press.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Gram negative Gram positive Fungi

85%

44%

2%

Etude randomisée monocentrique 60 patients en choc septique (2007-2013)

Enterobacteriaceae: 56%

Staphylococci: 20%

Non fermenting gram negative bacilli : 17%

Critères de choix ATB Facteurs de risque de BMR - BLSE

En traitement probabiliste, en cas d’infection bactérienne communautaire suspectée, il ne faut pas prescrire de carbapénème (Accord fort).

Toutefois, un carbapénème peut être considéré chez les patients qui auraient l’association : d’un antécédent connu de colonisation/infection à entérobactérie

productrice de BLSE ou à P. aeruginosa résistant au ceftazidime (caz-R), sur un prélèvement de moins de trois mois, quel que soit le site ;

d’un sepsis sévère ou choc septique (Accord faible).

Bedos J-P, Allaouchiche B, Armand-Lefevre L, et al. Stratégies de réduction de l’utilisation des antibiotiques à visée curative en réanimation (adulte et pédiatrique). Réanimation 2014;23:558–82.

Critères de choix ATB Facteurs de risque de BMR - BLSE

En traitement probabiliste, en cas d’infection bactérienne sévère associée aux soins/nosocomiale suspectée, il ne faut pas prescrire de carbapénème uniquement sur le caractère nosocomial de l’infection mais plutôt considérer la présence d’au moins deux des différents facteurs comme : le traitement antérieur par céphalosporine de troisième génération (C3G),

fluoroquinolones (FQ) ou association pipéracilline–tazobactam dans les trois mois ;

le portage d’une entérobactérie productrice de BLSE, ou d’un P. aeruginosa caz-R, sur un prélèvement de moins de trois mois, quel que soit le site ;

une hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois ;

le fait pour un patient de vivre en établissement d’hébergement pour personnes adultes âgées dépendantes (EHPAD) ou dans un service de soins de longue durée (SLD) et d’être porteur d’une sonde à demeure et/ou d’une gastrostomie ;

une épidémie en cours dans le secteur de soins à bactérie multirésistante pour laquelle l’unique option thérapeutique est un carbapénème (Accord fort).


Critères de choix ATB Facteurs de risque de BMR - SAMR

Il ne faut pas utiliser les anti-SMR dans le traitement probabiliste des infections communautaires vraies (Accord fort). Bien que certaines études réalisées aux États-Unis aient retrouvé jusqu’à 12 % des S. aureus

résistants à l’oxacilline (SARM) en dehors de toute exposition aux soins, cette résistance est beaucoup moins importante en Europe [104]. Toutefois, des surinfections à SARM ont été observées dans les suites d’infections grippales [105,106].

Chez les sujets sains, le portage nasal de S. aureus est de l’ordre de 20 %, dont 2

% de SARM. Seul 1 % des S. aureus sont porteurs d’une toxine de Panton et Valentine (PVL). Sur une période de plus de dix ans, le CNR ne rapporte que 133 pneumonies communautaires PVL+ dont moins du quart sont résistants à l’oxacilline. Bien qu’exceptionnel, il faudra évoquer le diagnostic de pneumonie communautaire à S. aureus PVL+ en cas d’hémorragie intra-alvéolaire, leucopénie [107] dans certains groupes à risque (mauvaises conditions socio-économiques, promiscuité, vie en collectivité, toxicomanie, origine étrangère, jeune âge, histoire d’infections cutanées familiales) et discuter au cas par


Critères de choix ATB Facteurs de risque de BMR - SAMR

Il faut prendre en compte la possibilité d’un SARM dans les infections sévères associées aux soins : patients hémodialysés chroniques : (taux de portage 12%) patients porteurs de plaies chroniques, d’un cathéter de longue durée et chez les patients de long séjour : (taux de portage : 9-22%) (Accord fort).

Il faut prendre en compte la possibilité d’un SARM dans les

infections sévères chez les patients sortis précédemment de l’hôpital (dans l’année) porteurs de SARM.


Médiane de portage 8,5 mois.

Cas clinique 1

Modalités d’administration de la béta-lactamine à large spectre : Bolus ? Perfusion allongée ? Perfusion continue ?

Béta-lactamines Modalités d’administration

Bolus

Perfusion allongée Avantage: augmentation du temps passé au dessus de la CMI entre

2 doses administrées

Perfusion continue Avantage: augmentation du temps passé au dessus de la CMI Inconvénients: stabilité de certains antibiotiques à température

ambiante

Béta-lactamines Etude prospective multicentrique (4 réanimations) 80 patients en choc septique ou sepsis sévère Cible : % temps > 4 fois la CMI de P. aeruginosa : piperacillin-tazobactam (50%), ceftazidime et cefepime (70%), meropenem (40%) 24 premières heures d’antibiothérapie

Taccone FS, Laterre P-F, Dugernier T, et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care Lond Engl 2010;14(4):R126.

75%

28%

16%

44%

0% 20% 40% 60% 80%

Adequate concentration (%)

Piperacillin-tazobactam

Cefepime

Ceftazidime

Meropenem

83%

33%

17%

71% 70%

22% 14% 15%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

meropenem ceftazidime cefepime piperacillin-tazobactam

Adeq

uate

con

cent

ratio

n (%

) CrCl < 50 ml/min

CrCl > 50 ml/min

Béta-lactamines Perfusion continue

Béta-lactamines Bolus vs perfusion continue

Falagas ME et al. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2013;56(2):272–82.

Carbapénèmes et pipéracililline-tazobactam

Risk ratio of mortality

Béta-lactamines Bolus vs perfusion continue

Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2013;56(2):236–44.

RCT multicentrique préliminaire 60 patients de réanimation gravité modérée (APACHE II : 22)

3 dosages en 48 heures

Béta-lactamines Perfusion allongée

Falagas ME et al. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 2013;56(2):272–82.

Carbapénèmes et pipéracililline-tazobactam Perfusion allongée : ≥ 3 h

Risk ratio of mortality

Béta-lactamines Modalités d’administration

En réanimation, pour le traitement des infections sévères, d’autant plus si les bactéries documentées ont des CMIs élevées, il faut probablement administrer les bêtalactamines (céfépime, pipéracilline–tazobactam, méropénème et doripénème) en perfusion intraveineuse « allongée » sur trois ou quatre heures (Accord fort).

Il ne faut probablement pas administrer systématiquement les bêtalactamines en perfusion continue, bien qu’un avantage théorique soit démontré par les études cliniques pharmacocinétiques et les modélisations pharmacodynamiques (Accord faible).

Il faut probablement réserver cette modalité d’administration des carbapénèmes (méropénème et doripénème), du ceftazidime et de la pipéracilline–tazobactam, au traitement des infections sévères, dans les situations à risque d’échec pharmacodynamique (foyers profonds, altération importante de la pharmacocinétique, CMI élevées) (Accord faible).


Cas clinique 1

Dose d’amikacine à administrer ? 15 mg/kg? 20 mg/kg? 25 mg/kg?

Aminosides

Duszynska W, Taccone FS, Hurkacz M, Kowalska-Krochmal B, Wiela-Hojeńska A, Kübler A. Therapeutic drug monitoring of amikacin in septic patients. Crit Care Lond Engl 2013;17(4):R165.

Aminosides

Taccone FS, Laterre P-F, Spapen H, et al. Revisiting the loading dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Lond Engl 2010;14(2):R53.

64 patients en choc septique/sepsis sévère Amikacine 25 mg/kg (poids mesuré)

30% des patients avec pic < 8 × CMI P. aeruginosa et des entérobactéries (8 µg/ml (EUCAST)

VD AMK mesuré : 0.41 [0.29-0.51] L/kg VD AMK volontaire sain: 0.2-0.3 L/kg

Aminosides

Cas clinique 1

Modalités d’administration de la vancomycine: Bolus ? Perfusion continue ?

Cas clinique 1

Dose de charge de vancomycine: 15 mg/kg ? 20 mg/kg ? 25 mg/kg ? 30 mg/kg ? 35 mg/kg ?

Cas clinique 1

Dose d’entretien de vancomycine: 15 mg/kg ? 20 mg/kg ? 25 mg/kg ? 30 mg/kg ? 35 mg/kg ?

Vancomycine Perfusion continue vs discontinue

Rello J, Sole-Violan J, Sa-Borges M, et al. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides. Crit Care Med 2005;33(9):1983–7.

Etude rétrospective multicentrique 75 patients avec pneumopathie avec SAMR 75 patients contrôles avec pneumopathie ajustés sur IGSII, catégorie diagnostique et durée de séjour avant diagnostic

Vancomycine

Ocampos-Martinez E, Penaccini L, Scolletta S, et al. Determinants of early inadequate vancomycin concentrations during continuous infusion in septic patients. Int J Antimicrob Agents 2012;39(4):332–7.

Etude rétrospective monocentrique -261 patients de réanimation – Exclusion des patients dialysés Objectif de concentration 20-30 µg/mL Dose de charge 15 mg/kg Perfusion continue 30 mg/kg/j si ClCr > 80ml/min, 20-30 mg/kg/g si 50< ClCr < 80ml/min, 10-20 mg/kg/j si ClCr < 50ml/min

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Day 1 Day 2 Day 3

53%

33%

14%

36%

48% 68%

11%

19% 18%

Vancomycin dose

Insuficient

Adequate

Excessive

Vancomycine

Ocampos-Martinez E, Penaccini L, Scolletta S, et al. Determinants of early inadequate vancomycin concentrations during continuous infusion in septic patients. Int J Antimicrob Agents 2012;39(4):332–7.

Etude rétrospective monocentrique -261 patients de réanimation – Exclusion des patients dialysés Objectif de concentration 20-30 µg/mL Dose de charge 15 mg/kg Perfusion continue 30 mg/kg/j si ClCr > 80ml/min, 20-30 mg/kg/g si 50< ClCr < 80ml/min, 10-20 mg/kg/j si ClCr < 50ml/min

Vancomycine

Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, Vincent J-L, Jacobs F, Lipman J. Vancomycin dosing in critically ill patients: robust methods for improved continuous-infusion regimens. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(6):2704–9.

CrCl = 100/min/min CrCl = 100/min/min

Modèle pharmacocinétique à partir de 206 patients de réanimation

Vancomycine

Il faut probablement administrer la vancomycine en perfusion continue, après administration d’une dose de charge, pour obtenir plus rapidement les concentrations plasmatiques cibles, déterminantes pour l’efficacité du traitement (Accord fort).


Cas clinique 2 Patiente âgée de 66 ans hospitalisée pour choc septique. Antécédents:

IRCO sous VNI nocturne et oxygénothérapie 1 L/min RVA biologique 2 mois auparavant MCH avec cardiopathie diastolique et OAP HTA et néphro-angiosclérose Ulcère variqueux avec antécédents multiples d’érysipèle

Allergie: aucune Histoire clinique

OAP sur syndrome cardiorénal Inefficacité des diurétique dialyse initiée 7 jours auparavant en

réanimation Abstention d’antibiothérapie – Recherche de BMR nasale/rectale négative Sortie en néphrologie 4 jours auparavant - Oligurie 300 ml/j - Poursuite de la

dialyse sur cathéter jugulaire interne. ClCr = 5 ml/min

Cas clinique 2 Retour en réanimation pour tableau de choc Examen clinique: température 39°C, TA 77/35 (moyenne 46 mm de Hg),

FC 80/min. SpO2 95% sous 1 l/min. Eupnée. FR=25/min. Cathéter de dialyse non suspect cliniquement. BU normale. Absence de porte d’entrée cliniquement évidente.

Rx thoracique le jours de la sortie de réanimation Rx thoracique d’admission

Cas clinique 2 Echec du remplissage vasculaire (25 ml/kg)

Echographie cardiaque :

pas d’argument positif pour une endocardite Elévation des PRVG

Décision d’instaurer une CVVH

Suspicion d’infection liée au cathéter

Cas clinique 2

Faut-il privilégier des antibiotiques dont on peut monitorer les

concentrations, à efficacité équivalente, devant les incertitudes pharmacocinétiques? OUI NON

Cas clinique 2

Dose de charge d’antibiothérapie ?

NON compte-tenu de l’insuffisance rénale sévère OUI

Cas clinique 2

Posologie de la dose de charge 1. Adaptée à la clairance de la créatinine du patient ? 2. Dose normale ? 3. Dose majorée compte-tenu de l’augmentation probable

du volume de distribution des antibiotiques dans le choc septique ?

Insuffisance rénale Dialyse


Poids moléculaire faible VD (>1L/kg)

Drogues lipophiles Forte liaison protéique (>80%)

Cl rénale et extra-rénale faible (<25%)

Faible élimination par EER

Pas d’adaptation de dose

Petit VD

Grand VD


Faible PM Diffusion + convection

PM moyen Convection

Pea F et al. Pharmacokinetic considerations for antimicrobial therapy in patients receiving renal replacement therapy. Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997–1038.


Pea F et al. Pharmacokinetic considerations for antimicrobial therapy in patients receiving renal replacement therapy. Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997–1038.


Choi G, Gomersall CD, Tian Q, Joynt GM, Li AMMY, Lipman J. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Blood Purif 2010;30(3):195–212.

≈ Qf × (1-PB)

≈ Qd × (1-PB) ≈ (Qf+Qd) × (1-PB)



May change over time

May be difficult to assess/quantify May change over time

Highly variable in critically ill patients

Unbound fraction (sepsis, acidosis, bilirubin , heparin treatment….)

Considerable changes over time


Jamal J-A et al. The impact of variation in renal replacement therapy settings on piperacillin, meropenem, and vancomycin drug clearance in the critically ill: an analysis of published literature and dosing regimens. Crit Care Med 2014;42(7):1640–50.

Meropenem Piperacillin Vancomycin

Insuffisance rénale modérée à sévère

1ère phase (24-48h de traitement) : La concentration plasmatique de l’antibiotique dépend

principalement du VD : Dose de charge (mg) = Concentration cible (mg/L) X Vd (L)

Les conséquences d’un sous dosage sont majeures Pas d’adaptation de dose à la fonction rénale utilisation d’ATB à index thérapeutique élevé

2ème phase (après 24-48h de traitement) : Adaptation des doses à l’élimination rénale Attention à la dose de dialyse Dosage (Faible index thérapeutique, CMI élevée, échec

thérapeutique…)

Insuffisance rénale Dialyse – Beta-lactamines

Etude prospective monocentrique 53 patients sous CVVH Cible : % temps > 4 fois la CMI de P. aeruginosa (breakpoint EUCAST)

71%

38%

0%

66%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%Adequate concentration (%)

Piperacillin-tazobactam Cefepime Ceftazidime Meropenem

Seyler L, Cotton F, Taccone FS, et al. Recommended β-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy. Crit Care Lond Engl 2011;15(3):R137.

Dosage à moins de 48 heures

Insuffisance rénale Dialyse – Vancomycine

Beumier M, Roberts JA, Kabtouri H, et al. A new regimen for continuous infusion of vancomycin during continuous renal replacement therapy. J Antimicrob Chemother 2013;68(12):2859–65.

Cas clinique 3 Patiente âgée de 53 ans hospitalisée pour coma

hyperammoniémique Antécédents:

Cirrhose OH et VHC Child B CHC traité par chémo-embolisation et radiofréquence puis chémo-

embolisation et radiothérapie devant une récidive locale Thrombose porte contre-indiquant la transplantation hépatique

Allergie: aucune Histoire clinique:

Hospitalisation la veille à l’UHCD pour douleur abdominale Examen clinique objectivant un abdomen non suspect Absence d’imagerie réalisée Ammoniémie 184: traitement par duphalac, Facteur V 30%

Cas clinique 3 Examen clinique:

Température: 35°C, PA (143/62 moyenne 89 mm Hg), marbrures des 2 genoux, FC=53/min, Glasgow 5, absence de signe de focalisation, SPO2 100% sous oxygène (MHC), FR = 22/min

Acide lactique: 8 mmol/L Scanner:

Crane normal Abdomen: pneumopéritoine

Ulcére gastrique perforé opéré

Choc per-opératoire

Cas clinique 3

Décision de traitement par piperacillin-tazobactam, amikacine, vancomycine et fluconazole

Faut-il réaliser une dose de charge ?: Non car insuffisance hépato-cellulaire aggravée par l’état

de choc OUI car choc septique

Cas clinique 3

Décision de traitement par piperacilline-tazobactam, amikacine, vancomycine et fluconazole

Faut-il adapter la dose d’entretien (perfusion continue ? Pour l’association piperacilline-tazobactam Pour l’amikacine Pour la vancomycine Pour le fluconazole

Insuffisance hépatocelullaire

Défaillance hépatique fréquente en réanimation (jusqu’à 50% selon la définition utilisée)

Anomalies hépatiques induites par le sepsis : fixation des acides biliaires débit biliaire Anomalie du fonctionnement des cytochromes débit sanguin hépatique

L’hypothermie et l’hyperthermie diminuent le débit sanguin hépatique

L’état de choc est associé à une diminution du débit sanguin hépatique

Insuffisance hépatocelullaire

Buyse S, Paugam-Burtz C, Stocco J, Durand F. Adaptation des thérapeutiques médicamenteuses en cas d’insuffisance hépatocellulaire. Réanimation 2007;16:576–86.

Métabolisme hépatique : • Clairance intrinsèque (Clint)= efficacité des

systèmes enzymatiques hépatiques • Débit sanguin hépatique (Qh) • Fraction libre des médicaments (Fl) =

proportion non liée aux protéines plasmatiques

Clairance hépatique = Qh × Eh

Eh = Extraction hépatique = Clint × Fl

Qh + Clint × Fl

CYP450

Insuffisance hépato-celullaire Conséquences pharmacologiques


Dose de charge pour ATB [ ]-

dépendant +++

Dose d’entretien pour ATB temps-dépendant+++

Insuffisance hépato-celullaire Clint × Fl << Qh

Extraction hépatique forte: Eh > 0,7

Extraction hépatique Faible : Eh < 0,3

ClFQ

ClFQCl intl)Cl int Fl(H

int lHH ×≈

××=

×+

QClF

ClFQCl Hint l)Q( H

int lHH

≈×

××=

+

Clint × Fl >> Qh

)Cl int Fl(H

int lH Q

ClFE×+

×=

ClFClFE

int l)Q( H

int lH ×

×=

+

Débit-dépendants

Enzyme-dépendants

Insuffisance hépato-celullaire

Bϋdingen FV, Gonzalez D, Tucker AN, Derendorf H. Relevance of Liver Failure for Anti-Infective Agents: From Pharmacokinetic Alterations to Dosage Adjustments. Ther Adv Infect Dis 2014;2(1):17–42. s

Low 1st pass effect High bioavailabilty

(≥70%)

Low protein binding

Dependance to enzyme activity

High protein binding (>90%)

Doxycycline Metronidazole

Ceftriaxone Clarithromycin Clindamycin

Low extraction drug EH < 30%

High 1st pass effect Low bioavailabilty (<

30%)

High extraction drug EH > 70%

Pefloxacin

Intermediate extraction drug 30 ≤ EH ≤ 70%

Sensitive to blood flow, enzyme activity and protein binding

Insuffisance hépatocelullaire Evaluation de la clairance hépatique en réanimation

Score de Child-Pugh (inadapté à l’IHC aiguë) SOFA hépatique (bilirubine) Evaluation des capacités de synthèse (TP, FV, albumine) Tests spécifiques décevants:

Test au MEGX Mesure de la clearance du vert d’indocyanine


Importance du monitoring du taux sanguin lorsqu’il est possible

Insuffisance hépato-celullaire Principes de l’adaptation des doses

Drugs with Eh oral bioavailability dose plasma clearance for systemic administration if blood flow

Drugs with Eh and protein binding Intrinsic clearance to a degree determined by liver functional status Dosage adjustment based on unbound plasma concentration

Drugs with Eh and protein binding Intrinsic clearance to a degree determined by liver functional status Dosage adjustment based on total plasma concentration

Drugs partly excreted in unchanged form by the kidneys Excretion impaired by hepato-renal syndrome

VD of hydrophilic drugs Loading dose required

Extreme caution when using drugs with a narrow therapeutic index in patients with liver disease and severe liver dysfunction (Child-Pugh class C).

Bϋdingen FV et al. Relevance of Liver Failure for Anti-Infective Agents: From Pharmacokinetic Alterations to Dosage Adjustments. Ther Adv Infect Dis 2014;2(1):17–42. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 2008;64(12):1147–61.


Aminosides Excrétion biliaire +++ Risque rénal

Céphalosporines Pharmacocinétique non altérée sauf pour cefotaxime et ceftriaxone

Monitorage des taux sanguins (CTX, CFT)

Pénicillines Métabolisme hépatique 30% T1/2 25% Espacement des doses

Macrolides Toxicité hépatique

Quinolones T1/2 Espacement des doses

Carbapénèmes Aucun effet Pas d’ajustement de dose

Glycopeptides Métabolisme hépatique T1/2 Monitorage des taux sanguins

Métronidazole Child C: T1/2 (AUC 100%) Dose de 50% (IHC sévère)

Linézolide Métabolisme non enzymatique Pas d’adaptation de dose

Tigécycline Child C: Clairance de 55% et T1/2 Dose d’entretien 25 mg/12h (IHC sévère)

Buyse S et al. Adaptation des thérapeutiques médicamenteuses en cas d’insuffisance hépatocellulaire. Réanimation 2007;16:576–86. Bϋdingen FV et al. Relevance of Liver Failure for Anti-Infective Agents: From Pharmacokinetic Alterations to Dosage Adjustments. Ther Adv Infect Dis 2014;2(1):17–42.


Azolés T1/2 Dose de charge idem dose d’entretien

Amphotericine B Toxicité dose dépendante

Caspofongine IHC modérée (AUC 76%) Dose de charge idem dose d’entretien 35 mg/j Non recommandé dans IHC sévère

Voriconazole AUC Dose de charge idem dose d’entretien 50%

Acyclovir/Ganciclovir Métabolisme hépatique minime / Fl Pas d’adaptation de dose

Buyse S et al. Adaptation des thérapeutiques médicamenteuses en cas d’insuffisance hépatocellulaire. Réanimation 2007;16:576–86. Bϋdingen FV et al. Relevance of Liver Failure for Anti-Infective Agents: From Pharmacokinetic Alterations to Dosage Adjustments. Ther Adv Infect Dis 2014;2(1):17–42.

Cas clinique 4

Patient âgé de 30 ans hospitalisé pour pneumopathie communautaire avec détresse respiratoire aigue

Antécédents Obésité BMI 32 (SC = 2 m2) Tabagisme 15 PA EP 4 mois auparavant sous AVK

Allergie : aucune Histoire clinique

IRA hospitalisation en USIC NFP: diagnostic de leucémie à tricholeucocytes (évolution lente

pas d’indication de prise en charge hématologique en urgence)

Cas clinique 4 Radiographie thoracique

Cas clinique 4 Antibiothérapie par ROCEPHINE et ROVAMYCINE Scanner: pneumopathie bilatérale, absence d’EP

Cas clinique 4 Aggravation respiratoire après 48 heures d’antibiothérapie Créatinine: 70 micromol/L, diurèse 1,2L, créatininurie = 18,7 mmol/L Réalisation de prélèvements respiratoires (strepto A sensible)

Comment expliquer l’échec bactériologique et clinique?

CLCr=1,2×693 × 18,7/70 =222 ml/min = 190 ml/min/1,73 m2

Hyperfiltration glomérulaire Définition : de la clairance de la créatinine > 130 mL/min/m2

Population n Age Incidence at admission

Incidence during ICU stay

Fuster-Lluch (2008)

Mixed ICU 105 58 18% 30%

(7 days) Udy (2010) Trauma. Crânien

Creat. normale 20 26 NR 85%

Lautrette (2012) Méningite communautaire 32 54 ± 16 25% 47%

Udy (2013) Mixed ICU Creat. < 110 71 42 NR 58%

Claus (2013) Mixed ICU Excl. RRT pts. 140 59 NR 52%

Hyperfiltration glomérulaire Etude multicentrique internationale Patient avec créatinine < 120 µmol/L à l’admission 281 patients Prévalence de l’hyperfiltration glomérulaire: 65%

Udy AA et al. Crit Care Med 2014;42(3):520–7.

Hyperfiltration glomérulaire Etude multicentrique internationale Patient avec créatinine < 120 µmol/L à l’admission 281 patients

Trauma

Post-opératoire programmé

Chirurgical urgent

Médical

Udy AA et al. Augmented renal clearance in the ICU: results of a multicenter observational study of renal function in critically ill patients with normal plasma creatinine concentrations. Crit Care Med 2014;42(3):520–7.

Hyperfiltration glomérulaire Etude monocentrique prospective observationnelle Exclusion des patients dialysés - 140 patients inclus

Claus BOM, Hoste EA, Colpaert K, Robays H, Decruyenaere J, De Waele JJ. Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy. J Crit Care 2013;28(5):695–700.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

ARC at least one day No ARC

27%

13%

Ther

apeu

tic fa

ilure

p<0.05

Hyperfiltration glomérulaire

Lautrette A, Phan T-N, Ouchchane L, et al. High creatinine clearance in critically ill patients with community-acquired acute infectious meningitis. BMC Nephrol 2012;13:124.

Se = 91% SP = 80% AUC = 0.88±0.03

32 patients avec méningite communautaire en réanimation

0%

10%

20%

30%

40%

50%

At ICU admission During the first 7 days

25%

47%

Augmented renal clearance

Cas clinique 5 Patient âgé de 55 ans pris en charge pour pneumopathie communautaire à

pneumocoque et choc septique Antécédents:

Cirrhose Child A (VHC + éthylisme sevré) Antibiothérapie par ROCEPHINE et ROVAMYCINE LBA:

Streptococcus pneumoniae (ampi S) Serrati marcessens (pénicilinase bas niveau)

Hémocultures positives: Streptococcus pneumoniae Amélioration hémodynamique rapide (sevrage noradrénaline à J2) Amélioration respiratoire partielle (4LO2 à l’admission, 2 l d’O2 à J4) Procalcitonine : 32.6 µg/l à l’admission, 0.4 µg/l

Cas clinique 5

Quelle est votre attitude ? Arrêt de l’antibiothérapie ? Antibiothérapie poursuivie pour un total de 7 jours ? Antibiothérapie poursuivie pour un total de 10 jours ? Antibiothérapie poursuivie pour un total de 15 jours ?

Durée

Groupe PCT (n=311) Groupe contrôle (n=319)

RCT multicentrique ouvert de non-infériorité Inclusion : suspicion d'infection bactérienne en réa Exclusion : neutropénie, ATB longue durée, IGS2>65

Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010;375(9713):463–74.

Durée


Durée

p < 0.001


J3

Durée

0102030405060

Groupeprocalcitonine

Groupe contrôle

53 45

Viol

atio

n du

pro

toco

le (%

)

0

20

40

60

80

100

120

PCT<0.5Initiation ATB

PCT<0.5Poursuite ATB

PCT>0.5Initiation ATB

PCT>0.5Arrêt ATB

Nom

bre

d'ép

isod

es


Durée

Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M, Poulakou G, Armaganidis A, Dimopoulos G. An ESICM systematic review and meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in adult critically ill patients. Intensive Care Med 2012;38(6):940–9.

Durée

Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock--a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 2013;17(6):R291.

Durée

Oliveira CF, Botoni FA, Oliveira CRA, et al. Procalcitonin versus C-reactive protein for guiding antibiotic therapy in sepsis: a randomized trial. Crit Care Med 2013;41(10):2336–43.

Durée

We suggest the use of low procalcitonin levels or similar biomarkers to assist the clinician in the discontinuation of empiric antibiotics in patients who appeared septic, but have no subsequent evidence of infection (grade 2C).


Durée

Il faut probablement utiliser la PCT pour guider l’interruption des antibiotiques au cours des infections chez les patients de réanimation, notamment au cours des infections respiratoires basses. Lorsque la PCT plasmatique est inférieure à 0,5 ng/ml ou que la PCT plasmatique a diminué de plus de 80 % par rapport à la valeur maximale, l’antibiothérapie peut être arrêtée (Accord faible).

Il faut probablement doser la PCT toutes les 48 à 72 heures au-delà de j3 afin de réduire la durée de l’antibiothérapie (Accord faible).


Désescalade Réduction de l’exposition aux antibiotiques,

qui peut comprendre : la réduction de durée (allant jusqu’à l’arrêt

précoce du traitement antimicrobien) la diminution du nombre de molécules

administrées et/ou la substitution de molécule en réduisant le

spectre d’activité de l’antibiothérapie prescrite ++ Fréquence variable 6 – 74% (en général 30-

50%)

Désescalade Arrêt précoce

Singh N et al. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(2 Pt 1):505–11.

Désescalade Diminution du nombre de molécules

Arrêt de l’aminoside à J3 et éventuelle substitution de la béta-lactamine

Arrêt des glycopeptides à J3 et éventuelle substitution de la béta-lactamine

Arrêt des antifongiques Arrêt des antiviraux

Suspicion de PAVM 740 patients

Cultures + n=412

Cultures - n=327

TT + n=320

TT - n=92

TT + n=230

TT - n=97

Traitement – P nosocomiale Désescalade après documentation

17.2% 14.1% 19.6% 22.2% Mortalité J28

TT -, Culture + Adapter ATBgramme Bithérapie : P aer. Monothérapie autres

TT -, Culture - Arrêt ATB J5

Joffe AR, Muscedere J, Marshall JC, Su Y, Heyland DK. The safety of targeted antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia: a multicenter observational study. J Crit Care 2008;23(1):82–90.

Désescalade Diminution du nombre de molécules

Etude rétrospective monocentrique 229 patients (désescalade chez 51%)

Gonzalez L, Cravoisy A, Barraud D, et al. Factors influencing the implementation of antibiotic de-escalation and impact of this strategy in critically ill patients. Crit Care Lond Engl 2013;17(4):R140.

Désescalade Sepsis sévère/Choc septique

Garnacho-Montero J, Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, et al. De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2014;40(1):32–40.

Etude prospective observationnelle 628 patients en sepsis sévère/choc septique

Désescalade Neutropéniques en sepsis sévère

Mokart D, Slehofer G, Lambert J, et al. De-escalation of antimicrobial treatment in neutropenic patients with severe sepsis: results from an observational study. Intensive Care Med 2014;40(1):41–9.

101 patients neutropéniques en sepsis sévère Désescalade chez 44% des patients dont 68% avec neutropénie persistante Diminution du nombre de molécules/Substitution

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

De-escalation No de-escalation

18%

26%

ICU

mor

talit

y ra

te

De-escalation hazard of death within the first 30 days [HR = 0.51 (95 % CI 0.20–1.33)] De-escalation hazard of death within 1 year after ICU discharge [HR = 1.06 (95 % CI 0.54–2.08)].

Facteurs associés à l’absence de désescalade

Antibiothérapie empirique à large spectre Documentation de BMR Antibiothérapie empirique efficace

Absence de documentation microbiologique ++

Gonzalez L, Cravoisy A, Barraud D, et al. Factors influencing the implementation of antibiotic de-escalation and impact of this strategy in critically ill patients. Crit Care Lond Engl 2013;17(4):R140.

Désescalade

Dans l’objectif d’une désescalade rapide pour un moindre et bon usage des antibiotiques, il faut réaliser des prélèvements bactériologiques si possible avant toute antibiothérapie (Accord fort).

Il faut une réévaluation de l’antibiothérapie chez tous les patients de réanimation au plus tard à 48–72 heures et faire une désescalade en fonction de la situation clinique et des données microbiologiques (Accord fort).


Désescalade

Leone M, Bechis C, Baumstarck K, et al. De-escalation versus continuation of empirical antimicrobial treatment in severe sepsis: a multicenter non-blinded randomized noninferiority trial. Intensive Care Med 2014;40(10):1399–408.

Etude randomisée contrôlée sur 116 patients avec sepsis sévère Antibiothérapie empirique appropriée Critère de jugement principal: durée de séjour en réanimation Eude de non-infériorité

Absence de différence sur le critère de jugement principal Randomistion non équilibrée sur les comorbidités (plus de carbapénèmes et moins de quinolones dans le groupe désescalade à l’inclusion)

atelier - antibiotherapie et etats septiques graves · atelier - antibiotherapie et etats septiques...

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