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Approche analytique globale dans la lutte

contre les produits de santé falsifiés

Expérience des laboratoires de l’ANSM

Denis Chauvey

ANSM

03 juin 2015

Académie Nationale de Pharmacie

1ANSM

ANSM : structure matricielle

2ANSM

ANSM

Depuis mai 2012 : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et

autres produits de santé (médicaments chimiques et biologiques,

dispositifs médicaux, …)

Evaluer le rapport bénéfice/risque des produits de santé

Assurer la surveillance des produits de santé

Conduire les inspections des établissements pharmaceutiques

Réaliser les contrôles en laboratoire

Fournir un support règlementaire

Informer les professionnels de santé et patients

Superviser la publicité

Encourager la recherche

Participer aux actions de la France en Europe et dans le monde

3ANSM

Direction des Contrôles

4ANSM

Sites de la Direction des Contrôles

Saint-Denis (environ 65 agents)

Produits biologiques, plantes, Pharmacopée

Lyon (environ 50 agents)

Vaccins

Montpellier-Vendargues

(environ 90 agents)

Médicaments chimiques,

autres produits de santé…

5ANSM

Médicaments falsifiés

Risque de santé publique pour les patients/consommateurs

dû à : déficit/absence de substance active, contamination

chimique (substance active non déclarée, contaminant

industriel) ou biologique (bactéries, virus, champignons,

levures et moisissures, toxines)

Quelques chiffres :

10% du marché global des médicaments (FDA), 30% en Afrique (entre 20

et 90% des anti-malariques en Afrique, OMS), 50% sur Internet (sans

adresse physique) seraient falsifiés (OMS)

environ 25% des compléments alimentaires seraient contaminés

6ANSM

Definitions

Contrefaçons / Médicaments falsifiés : vocabulaire

OMS : Les contrefaçons sont des médicaments délibérément et frauduleusement étiquetés pour

tromper sur leur identité et/ou sur leur origine

Médicaments faux/faussement étiquetés/falsifiés/contrefaits

IMPACT: Le terme produit médical contrefait décrit un produit avec une fausse présentation de son

identité ou son origine. Les violations et litiges concernant les brevets ne doit pas être confondu avec

la contrefaçon des produits médicaux.

MEDICRIME : une contrefaçon est un produit qui est délibérément présenté de façon trompeuse,

en termes par exemple d’étiquetage ou de conditionnement, avec une information fausse et

frauduleuse concernant son identité et/ou sa source

FDA: La loi Américaine définit les médicaments contrefaits comme ceux vendus sous un nom sans

l’autorisation du propriétaire. La contrefaçon peut s’appliquer à des produits de marque ou génériques,

lorsque l’identité de l’origine sont indiquées de façon à suggérer que le produit est un authentique

produit approuvé..

7ANSM

Plusieurs termes et définitions mais : Le terme “contrefaçon” est généralement associé à une atteinte aux droits relatifs à un brevet, à un

nom de marque, propriété intellectuelle….

Définition générale : la contrefaçon est la pratique qui consiste à fabrique des produits, souvent de

qualité inférieure, et de les vendre sous un nom de marque sans l’autorisation du propriétaire de la

marque (INTA)

Définitions

Le terme Falsifié est utilisé et comprend les produits frauduleux, illégaux, faux …

Les produits concernés sont des médicaments, des compléments alimentaires, des dispositifs

médicaux, des cosmétiques……

A distinguer de sous-standard

ANSM pas légalement habilitée à conclure sur ce terme

La principale question à laquelle nous répondons est :

Le produit est-il dangereux pour le patient/consommateur

et est-il autorisé (AMM, substances vénéneuses…)

8ANSM

Analyse de produits falsifiés par l’ANSM : contexte

Demande externe

Douanes, services de police (enquêtes judiciaires)

Services de santé (si effets secondaires)

Enquêtes internes (notamment avec la Direction de l’Inspection)

Internet

Importation Parallèle

Cadre de travail du Réseau franco-africain avec l’OMS

Origine des échantillons

Fabricants, grossistes, titulaires,…

Pharmacies

Internet

Autres pays

9ANSM

Requêtes

Classification des échantillons comme médicaments (ex :

compléments alimentaires ou autres)

Statut légal des médicaments

Composition qualitative et quantitative

Evaluation du risque pour le patient/consommateur :

Présence d’ingrédients déclarés ou non

Teneur en substances actives (médicaments)

Pureté (chimique)

Propreté microbienne

Classification des échantillons en médicaments

Evaluation du risque pour les patients/consommateurs

Analyse de produits falsifiés par l’ANSM : contexte

10ANSM

Approche analytique globale

AMMSans AMM

Méthodes

internes

Méthodes

selon

dossier

AMM

Méthodes

internes

Concept : combinaison selon un logigramme de techniques simples et

sophistiquées pour caractériser un échantillon suspect

11ANSM

Différentes étapes de l’approche analytique globale

12ANSM

Exemple de médicaments chimiques avec AMM

Exemple 1 : Glivec® (venant des Douanes)

Analyse selon approche globale

1. Identification de l’imatinib (substance active déclarée)

Screening par LC/MS GC/MS

2. Analyse comparative non destructive par rapport à l’échantillon

authentique (même lot)

Masse moyenne, analyse d’image, NIR, Raman

3. Analyse destructive comparative à l’échantillon authentique (même lot)

Dosage substance active, impuretés

PASSE

ECHEC

ECHEC

13ANSM

Réponse de l’ANSM :

Échantillon suspecté différent de l’échantillon authentique

et de qualité inférieure



14ANSM

Exemple 2 : Cialis® (provenant d’une inspection)

1. Identification du tadalafil (substance active déclarée)


2. Analyse comparative non destructive par rapport à

l’échantillon authentique (même lot)

Masse moyenne, analyse d’image, NIR, Raman

3. Analyse destructive comparative à l’échantilllon authentique (même lot) Dosage substance active, impuretés


PASSE

PASSE

PASSE


Pas de différence mise en évidence entre l’échantillon suspect et l’échantillon

authentique, qualité comparable


15ANSM

Exemple 1 : complément alimentaire (origine Internet via Direction Inspection)

Composition annoncée : plantes; Indication : perte poids

Exemple de complément alimentaire


16ANSM

2. Analyses microbiologiques (selon Ph. Eur.)

DGAT : 550 000 UFC/g (critère acceptation < 100 000 UFC/g)

→ identification de Bacillus spp.

DMLT : 54 000 UFC/g (critère acceptation < 10 000 UFC/g)

→ identification de Aspergillus et Penicillium

Matsuzawa et al., 2014 Grassi et al., 2006 Faille et al., 2014

1. Aucune substance chimique détectéeScreening par LC/MS GC/MS



PASSE

ECHEC

17ANSM

Produit déjà analysé par des Laboratoires Nationaux (détection de

substance active à visée amaigrissante)

Inconstance de la qualité de production…

Et/ou copie d’authentique produit falsifié ?

Lequel est authentique/falsifié ? Lequel est le plus dangereux ?


Réponse :

Échantillon potentiellement dangereux pour le consommateur

18ANSM

Exemple 2 : complément alimentaire (provenant des services de police)

1. Identification d’analogues de sildenafil et tadalafil (substances non déclarées)


2. Dosage : uniformité de teneur (10 unités)Analogue de sildenafil : moyenne de 39 mg/unité avec valeurs de 30 to 53 mg

Analogue de tadalafil : seulement dans 3/10 unités ; moyenne de 7 mg/unité

ECHEC

ECHEC


Echantillons classifiés comme médicaments sur la base

de la présence d’iPDE5

Echantillons potentiellement dangereux pour les

consommateurs (possible interactions, absence d’études

de toxicité…)



19ANSM

Analyse de médicaments falsifiés : approche analytique

globale

D’autres techniques plus ou moins sophistiquées peuvent être utilisées :

RMN

Spectrométrie de masse (QTOF)

Ratio isotopique : IRMS

…

Microscopie et palynologie…

Newton PN, Fernandez FM, Plancon A, Mildenhall DC, Green MD, et al. (2008) A collaborative epidemiological investigation into the criminal fake artesunate trade in South

East Asia. PLoS Med 5(2): e32. doi:10.1371/journal.pmed.0050032

Débris divers dont charbon Pollen d’Acacia avec dépôt de charbon

Nymphe d’acarien (Dermatophagoides)

Pollen de pin (Pinus)

20ANSM

Poursuites judiciaires pour les revendeurs, importateurs, détaillants...

Possible fermeture de sites internet (si hébergés en France)

Saisie, retrait de produits, fermeture de sociétés/boutiques

Information des partenaires (OMCLs, EDQM, HMA, EMA, inspecteurs…)

Information des consommateurs

Actions

Par la justice ou l’ANSM :

21ANSM

Les produits de santé falsifiés tuent des centaines de milliers de personnes

chaque année dans le monde (700 000 pour le paludisme et la tuberculose

seuls, International Policy Network)

En Europe (bien que moins exposée), des cas sont signalés dans le circuit

légal mais les principaux risques restent liés à l’Internet et les circuits dérégulés

L’approche analytique globale permet d’évaluer les risques pour le patient et

d’identifier des produits falsifiés en se basant sur un faisceau de résultats

La collaboration reste essentielle dans cette lutte : entre services de l’Etat et

avec les Laboratoires Nationaux Européens (OMCLs), l’objectif commun étant

la lutte contre les produits de moindre qualité : par l’échange de méthodes,

d’approche analytique, les communications rapides des saisies et alertes, des

inspections, des formations…

Conclusion

Avertissement

• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).

• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et

d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.

• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable

de l’ANSM.

Warning

• Link of interest: employee of ANSM (State operator).

• This speech is made under strict compliance with the independence and

impartiality of ANSM as regards other speakers.

• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.

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