antibio - lcr

11/04/2017

1

Antibio - lcr

P Chavanet

Dijon

12 avril 2017

Mortalité des méningites bactériennes vs antibiothérapie

antibiothérapie inadéquate

=> Mortalité accrue

Pn eu mo : Ard iti M, Ped iatrics 1 9 98 ,1 0 2:1 08 7-9 7; Kelln er JD Ped iatr Infect Dis 2 0 0 2;2 1:9 03 -9

BGN: Lu CH Ho sp In fect. 1 9 9 8 ,40 :27 -34 ; Lu CH Clin Neu ro l Neu rsu rg 20 02 ;10 4:3 52 -8 ; Lu CH J Clin Neu rosc. 2 0 02 ;9:5 33 -38 H.in flu en zae: Mwan g i I Ped iatr In fect Dis J 2 0 0 2;2 1:1 04 2-4 8

Stap h y lo : Jen sen AG Arch In tern Med 19 93 ;15 3:1 90 2-8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

mo

rtal

ity

(%)

adéquate inadéquate

antibiothérapie

H.influenzae

S.pneumoniae

Staphylococcus aureus

BGN

3

Antibiotiques vs méningite 40 ans d’effort(s) pour une triste stabilité !!

Mortalité hospitalière imputable (%)

1962-1970 21

1971-1979 18

1980-1988 17

Durand ML et al. Acute bacterial meningitis in adults. A review of 493 episodes. NEJM 1993;328:21-8.

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2

4

Mortalité de la méningite pneumocoque dans les pays riches vue globale

Jackson WPU et al. Arch Dis Child. 1949:22. • Bohr V et al, J Infect. 1985;10:143-57. • Bruyn GA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989;8:695-

700. • Almirante B et al. Med Clin (Barc). 1995;105:681-6. • Weisfelt M et al. Lancet Neurol. 2006;5:123-9. • Østergaard C et al. BMC Infectious

Diseases 2005;5:93. • van de Beek D et al. N Engl J Med 2004;351:1849-59.; COMBAT; *Buchholz et al. Critical Care (2016) 20:312

0

20

40

60

80

100

befor

e 193

5

sulfo

namid

e

sulfo

namid

e pen

icill

ine

1966

-76

1970

-198

0

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5

1995

-200

2

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-200

0

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-200

2

2010

-201

5

period

mo

rta

lity

(%

)

3rd g cephalosporin

dexamethasone

5





0

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(%

)

3rd g cephalosporin

dexamethasone

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(%

)

3rd g cephalosporin

dexamethasone

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period

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lity

(%

)

3rd g cephalosporin

dexamethasone

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Pneumococcal meningitis mortality in high income areas Global view


700. • Almirante B et al. Med Clin (Barc). 1995;105:681-6. • Weisfelt M et al. Lancet Neurol. 2006;5:123-9. • Østergaard C et al. BMC Infectious Diseases 2005;5:93. • van de Beek D et al. N Engl J Med 2004;351:1849-59.; COMBAT

0

20

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befor

e 193

5

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e

sulfo

namid

e pen

icill

ine

1966

-76

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-198

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-200

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2010

-201

5

period

mo

rta

lity

(%

)

mortality resistance "peni"

3rd g cephalosporin

dexamethasone

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Mortalité vs CMI pneumocoque

Gouveia EL et al. Clinical outcome of pneumococcal meningitis during the emergence of pencillin-resistant Streptococcus pneumoniae: an

observational study. BMC Infectious Diseases 2011;11:323.

100

80

60

40

20

0

mort

alité

(%

)

0,002 0,004 0,008 0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5

CMI (mg/l)

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« diffusion pneumococcique » élément pronostique

GOS=5 GOS≤4

Septicemia ≈50%a,b c

Pneumonia ≈17%b,d

10 a) De Gans J et a l NEJ M 2002;347:1549; b) Øs tergaard, BM C Infec tious Dis eas es 2005, 5 :93: from m 60 to 100%

c ) Stefan Kas tenbauer and Hans -Wal ter P®s ter, Pneum oc occ al m eningi tis in adults Spec trum of c ompl ic ations and prognos tic fac tors in a series of 87 cas es , Bra in (2003), 126, 1015 ±1025 d) Hoen B 1993

« diffusion pneumococcique » élément pronostique

GOS=5 GOS≤4

Septicemia ≈50%a,b 50% 77% c

Pneumonia ≈17%b,d 11% 31%

11 a) De Gans J et a l NEJ M 2002;347:1549; b) Øs tergaard, BM C Infec tious Dis eas es 2005, 5 :93: from m 60 to 100%

c ) Stefan Kas tenbauer and Hans -Wal ter P®s ter, Pneum oc occ al m eningi tis in adults Spec trum of c ompl ic ations and prognos tic fac tors in a series of 87 cas es , Bra in (2003), 126, 1015 ±1025 d) Hoen B 1993

± choc

Diffusion « générale » Hémodynamique « parfaite »

Méningite à pneumocoque de l’adulte

• La plus fréquente des méningites bactériennes chez

l’adulte (53%*)

• Mortalité hospitalière 21% (France 2015, Combat)

• Handicap sévère 20%

– tr. auditifs > 20%

* : cohorte française des méningites bactériennes COMBAT, données 2015; ** : CNR, IVS 2015

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Atteintes neurologiques

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Meningite à pneumocoque - autopsie

Engelen-Lee et al. Acta Neuropathologica Communications (2016) 4:26

De la méningite à ses complications….

Atteintes vasculaires • Hémodynamiques

– La régulation intracérébrale devient « passive »

• Infectieuses – L’explosion, la quantité et la persistance d’éléments

virulents doivent être réduites

• Immunologiques – La réponse immune excessive doit être modulée

• ……..

Séquelles des méningites bactériennes vs antibiothérapie

_________________________________________________

ceftriaxone cefuroxime

_______________________________

Seq.auditives (%) 4 17 p=0.05

LCR + à J2 (%) 2 12 p=0.1

_________________________________________________

Sch aad UB, NEJM 1 99 0;322 :141 -7 Del Rio M Lan cet 1 98 3; Ju ne4 :124 1

but = stérilisation précoce du LCR

Protection de la barrière hémo-cérébrale

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Vue globale des compartiments « good »

Liq

uid

e c

ép

hal

ora

chid

ien

LCR-Sang LCR-cerveau sang-cerveau

Plexus choroide épendyme Pie mère

granulation arachnoides

sinus crane

Cap

illa

ires

fen

etré

s

Jonctions laches Jonctions serrées

Esp

ace

so

us

arac

hn

oid

ien

Liquide interstitiel cérébral

LCR-Sang


Liq

uid

e c

ép

hal

ora

chid

ien




sinus crane

Cap

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s


Esp

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so

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oid

ien


LCR-Sang

Unité neuro-vasculaire



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sinus crane

Cap

illa

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s


Esp

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so

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hn

oid

ien


LCR-Sang



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Compartiments et circulation d’échanges possibles des médicaments

de Lange Fluids and Barriers of the CNS 2013, 10:12

B méningocérébrale

LCR ventricule latéral

LCR cisterna magna

LCR espace sous arachnoidien

Flux sanguin et fixation plasmatique

Transport passif Transport actif

renouvellement LCR

métabolisme

neurone neurone neurone



B hémocérébrale

Liquide extra cellulaire

métabolisme

métabolisme

Échange intra – extra cellulaire

D.D. Shen et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 56 (2004) 1825 –1857

K ath ryn B al l , Fran ço is B o u zo m, Je an -M ich el Sch e rrman n , Be rn ard Walth e r, an d Xavie r De clève s

P h ysio lo gical ly B ase d P h armaco kin e tic M o d e l lin g o f Dru g P en etratio n Acro ss th e Blo od –B rain B arrier—To ward s a M e ch an istic IVIVE-B ase d App ro ach Th e AAP S Jo u rn al , Vo l . 1 5, No. 4, Octo be r 20 13

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Nau R . C LINIC AL M IC R OB IOLOGY R EVIEWS, Oct. 2 0 10 , p . 8 58 – 88 3

Yu mi Yamamo to , P yry A. Väl i talo , Dirk-Jan van d e n B e rg, Ro b in Hartman , Wi l le m van d e n B rin k, Yin Ch eo n g Won g, Dymp h y R . Hu ntje ns, Jo han n e s H. P roo st, An Verme u len,

Walte r K rau win ke l , Su ru ch i B aksh i , V in ce nt Aran zan a-C l ime n t, San d rin e M arch an d , Clai re Dah yo t-Fize lie r, Wi ll iam C o ue t, Me in d ert Dan h of, Jo han G. C . van Hassel t, El i zabeth C . M . d e Lan ge

A Ge n e ric M u lti -Co mp artme n tal C NS Distribu tio n M od el Stru ctu re fo r 9 Drugs Al lo ws Pre d ictio n of Human B rain Targe t Si te C o nce n tratio ns

P h arm R e s (2 0 1 7 ) 34 :33 3 –3 51

The brain PK model s tructure and trans lational methods for each parameter. The brain PK model cons is ts of plasma, brainECF, brainICF, CSFLV, CSFTFV, CSFCM and CSFSAS, which cons is ts of 4 different categories parameters (colors ). The scaling method on each parameter is indicated with color coding.

Yu mi Yamamo to , P yry A. Väl i talo , Dirk-Jan van d e n B e rg, Ro b in Hartman , Wi l le m van d e n B rin k, Yin Ch eo n g Won g, Dymp h y R . Hu ntje ns, Jo han n e s H. P roo st, An Verme u len,

Walte r K rau win ke l , Su ru ch i B aksh i , V in ce nt Aran zan a-C l ime n t, San d rin e M arch an d , Clai re Dah yo t-Fize lie r, Wi ll iam C o ue t, Me in d ert Dan h of, Jo han G. C . van Hassel t, El i zabeth C . M . d e Lan ge

A Ge n e ric M u lti -Co mp artme n tal C NS Distribu tio n M od el Stru ctu re fo r 9 Drugs Al lo ws Pre d ictio n of Human B rain Targe t Si te C o nce n tratio ns

P h arm R e s (2 0 1 7 ) 34 :33 3 –3 51

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Ceftriaxone 2g vs 4g

Zhao et al J Clin Pharmacol 2015 October 01

2g x 1 2g x 2

Vanco S vs CSF 15mg/kg puis 30mg/Kg/24h en 2 perfusions

Sh e rvin Sh o ko uh i De te rmin atio n of van comycin tro ugh le vel in se rum an d cereb rosp in al fluid of patien ts with acu te commu n ity-acq u ire d men in gitis: A prosp ective stu dy Jo u rn al o f In fection (20 14) 69 , 42 4e4 29

http://www.google.fr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiD3vHk-7LSAhVLthoKHRcxDBQQjRwIBw&url=http://psychologie-m-fouchey.psyblogs.net/?post/341-Les-tumeurs-cerebrales&bvm=bv.148073327,d.d2s&psig=AFQjCNH3VxoPS4TgrCaP2Pv2jZDn6D41KQ&ust=1488377130832355

http://www.google.fr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwivoKn2-7LSAhXB6xoKHcxuDhYQjRwIBw&url=http://amar-constantine.e-monsite.com/pages/anatomie-physiologie/systeme-nerveux.html&bvm=bv.148073327,d.d2s&psig=AFQjCNH3VxoPS4TgrCaP2Pv2jZDn6D41KQ&ust=1488377130832355

http://www.google.fr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiRiceN35rTAhVIXhQKHZy2BMkQjRwIBw&url=http://www.reannecy.org/PAGES/espace paramedical/neuro/gestion dve.html&psig=AFQjCNHeFyzKzJG9tUGTDVp-p3tRJfAEPQ&ust=1491943048700319

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Méro ICU

Blassmann et al. Critical Care (2016) 20:343

Liné « icu » 600mg x 2/j sur 1h

S. Luque et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 44 (2014) 409–415

Ceftriaxone et cefotaxime ‘PL de contrôle’

Dosage microbiologique

P au l N. Go ld wate r

C e fo taxime an d ce ftriaxo n e ce re b ro spin al flu id leve ls d urin g tre atme n t of bacte rial me n in gitis in ch ild ren In te rn atio n al Jo u rn al o f An timicro b ial Age n ts 26 (2 00 5) 4 08 –4 11

mg/

l

CFTX 100mg/kg x 1 CTX 50mg/kg x 4

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Antituberculeux chez l’enfant vietnamien avec méningite tuberculeuse pyrazinamide

Pouplin et al. BMC Infectious Diseases (2016) 16:144

Antituberculeux chez l’enfant vietnamien avec méningite tuberculeuse

INH


Antituberculeux chez l’enfant vietnamien avec méningite tuberculeuse

RMP


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Ordre de grandeur des concentrations des antibiotiques dans le LCR chez l’homme

concentration LCR (mg/l) m CI 95

Amoxicilline 4-6 2,9 - 40 Cefotaxime 6-8 0,8 - 18

Ceftriaxone 4-8 1 - 12

Imipenem 4 0,5 - 8

Meropenem 0,6 0,3 - 4

Levofloxacine 2-4 0,5 - 6

Moxifloxacine 1-3 0,7 - 5

Rifampicine 1-2 Vancomycine 2-4 1,4 – 13

Line 4-6 3-11 Dapto 0.4

35

C LCR, libre (mg/l, extrêmes)

C LCR, total

Cefotaxime à l’équilibre

perfusion continue

7 ± 4 [1,2-18,0]

12 ± 10

17 ± 11

11 ± 7

Ceftriaxone à l’équilibre

perfusion continue

1,5 ± 1,2 [0,1-4,5]

2,3 ± 2

3,6 ± 3

11 ± 6

Cefuroxime à l’équilibre

perfusion continue

3,2 ± 1,8 [0,6-8,0]

5,2 ± 3,5

7,9 ± 4,7

4,7 ± 2,6

Amoxicilline à l’équilibre

perfusion continue

2,4 ± 1,3 [0,5-6,0]

2,7 ± 1,5

6,0 ± 3

3 ± 1,6

P Chavanet, données personnelles

Concentration antibiotique libre « LCR » simulations :

perf usion continue (à l’équilibre = après dose de charge)

CTX 300mg/kg/j <12g/j; 4 perfus ions de 2 heures

Ceftriaxone 100 mg/kg/j < 6g/j; 2 perfus ions d’une heure Cefuroxime 240 mg/kg/j < 9g/j; 4 perfus ions d’une heure

Amoxicilline 200 mg/kg/j < 16 g/j; 4 perfus ions d’une heure

Diffusion méningée des antibiotiques

• Méconnaissance

• Variabilité

• Fortes doses

– Dose de charge

– Perfusion longue voire continue

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Traitement antibiotique des méningites bactériennes « bien faire »: impact délai antibiothérapie

Gl imåke r M e t al

Ad u lt B acte rial M e n in gitis: Earl ie r Tre atme n t an d Imp ro ve d Outco me Fo l lowin g Gu id el in e R evisio n P romo tin g P romp t Lu mb ar P u nctu re C l in ical In fe ctio u s Disease s® 2 01 5;6 0(8 ):1 1 62 –9

« a revision of the Swedish guidelines in 2009 in which moderate to severe impairment of mental status and new onset seizures as contraindications to initial LP were deleted”

0

10

20

30

40

50

60

70

< 1h < 2h > 3h > 12h

2005-2009

2009-2012

Dél

ai a

nti

bio

thér

apie

impact « délai antibiothérapie – morbi-mortalité »



0

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40

50

60

séquelles mortalité

2005-2009

2010-2012

« a revision of the Swedish guidelines in 2009 in which moderate to severe impairment of mental status and new onset seizures as contraindications to initial LP were deleted”

impact « délai antibiothérapie – mortalité »



increase in mortality of 12.6% per hour of delay.

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Antibiotiques et méningites

• Bien prescrire oui !

• Sans délai

• Un médicament a des chances – d’être utile

– s’il est administré !

antibio - lcr

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