ANRS EP 58 HAND 55 70

AlainMakinsonJeudi20septembre2018

Réflexionsetquelquesrésultatspréliminaires

VivrelongtempsavecleVIH:quenousapprennentlescohortes?

DépartementdesMaladiesInfectieuses,CHUdeMontpellier

Background

Prévalence élevée des TNC chez les PVVIH

• PrévalencedesTNC1,2,3,4,5,6•  19-67%enfonctiondespopulations(âge,comorbidités)etdestestsetclassificationsutilisés

• ChezPVVIHcontrôléesvirologiquement•  20–30%deTNCseloncritèresdeFrascati7,8,9

• Augmentationattenduedel’incidencedesTNCchezlesPVVIHaveclevieillissement

1- Garvey L HIV Clin Trials. 2011; 2- Heaton RK, Neurology. 2010;3-Robertson KR, AIDS. 2007; Cysique LA, Neurology. 2009 ; 4- Simioni S, AIDS. 2010 ; 5- Sacktor neurology 2017 ; 6- Crum- Cianflone neurology 2016; 7- Robertson Neurology 2010; 8-Garvey Hiv Clin Trials 2011; 9-Heaton neurology 2010

Classification HAND

Déficitneurocognitifasymptomatique

(ANI)

Troubleneurocognitifléger

(MND)

DémenceassociéeauVIH(HAD)

Déficitacquis≥2champscognitifs

≥1écart-type ≥1écart-type ≥2écart-type

Interférenceaveclesactivitésdelaviequotidienne

Aucune légère marquée

Antinorineurology2009

•  Exploration≥5champscognitifs

•  Retentissementfonctionnelviequotidienne

•  AbsencedesdconfusionnelouatteintesévolutivesduSNC,troublespsychiatriques,abusdesubstancesoumédicamentspsychotropes

HAND:HIV-associatedneurocognitivedisorder

Classification HAND

Antinorineurology2009

MCIHIV

Quelques facteurs de risque de TNC chez les PVVIH

•  Facteurs«généraux»associés:•  âge,FDRcardiovasculaires(diabète,HTA…),infectionparleVHC(débattue),comportements(prisesdetoxiques,tabac,alcool…),sdd’apnéedusommeil,dépression,niveaud’éducation,psychotropes…

•  EtchezlesPVVIH:•  nadirCD4<200/mm3;ATCDd’infectionsopportunistesduSNC;CVplasmatiquedétectable;délaidepuisl’infectionVIH…

•  Laissesupposerquel’infectionVIHestassocié/FDRauxTNC1,2,3•  Etpourautant,étudesdiscordantessurl’associationentreVIHetTNC•  Etudescliniquesnégatives:MACS4,veterans5•  Etudecliniqueavecdifférenceàlabaseline6,sansaggravationà2ansdesscorescognitifs

•  InteractionstadeSIDA+agesurmémoireépisodiqueetfonctionsmotrices7

1-GarveyAIDs2014;2-RobertsonNeurology2010;3-ChildersJneurovirol2008;4-Becker2009;5-McDonnellJAIDS2014;6-Cole(COBRAcohort)CID2018;7-GoodkinLancetHIV2017

Objectifs de l’étude ANRS EP 58 HAND 55-70

• Principal:– MesurerlaprévalencedesTNC(classificationFrascati)dansunepopulationdePVVIHentre55anset70ansetlacompareràcellemesuréeenpopulationgénéraledanslacohorteCONSTANCESaprèsappariementsurl’âge,legenre,etleniveaudeformation

•  Secondaire:•  Etudiersil’infectionVIHestunfacteurassociéauxTNC(selonclassificationFrascati)

Populations et critères de jugement

•  Etudetransversale• Populationsdel’étude:•  PVVIH:Montpellier,Nîmes,Marseille,Cannes,Grenoble,Tours•  Recrutementséquentielpartranched’âge≈5ans•  Parcentre,quotapartranched’âge

•  VIH-:CohorteCONSTANCES,17centresCES•  Critèredejugementprincipal:critèredeFrascati

Cohorte d’appariement en population générale CONSTANCES

•  Populationsource:•  assuréssociauxetrepérésentativeduRGSS(85%delapopulation)

•  personnesàinviter:tirageausortàprobabilitésinégales,personnesdépendantesde17CES

•  Recrutementencours•  Cible200000sujetsen2018•  18-69ans(débutdesinclusionsen2011)

•  Voletvieillissement:•  Evaluationcognitiveettestsphysiquessujets>45ans

•  Inclusionde30000sujets

http://www.constances.fr

Cohorte CONSTANCES -6-

Les protocoles opératoires standardisés des examens paracliniques ont été préparés par A. Brigand (CES Angoulême et équipe Cohortes) et C. Kuntz (Cetaf). Ils ont été expertisés par S. Czernichow (UMR U557 Inserm/Inra/Cnam), C. Delcourt (Inserm U593), N. Roche (Hôtel-Dieu Paris), T. Lang (Inserm U558), E. Couraud (CES de Pau). Les pilotes réalisés dans les CES participants ont été coordonnés par A. Brigand, A. Quesnot, et M. Nachtigal en collaboration avec la société ClinSearch.

Les protocoles opératoires des examens biologiques ont été préparés par JF. Meyer (CES Saint Brieuc) et J. Henny (CES Vandoeuvre les Nancy) avec la participation de l’association Asqualab.

Les circuits et flux de données ont été mis au point par C. Ribet et S. Bonenfant en collaboration avec C. Albert (Cnav), C. Albouy-Cossard, Y. Merlière et L. Duchet (CNAMTS), F. Robergeau (Plateau technique du CESP, Inserm).

Des experts extérieurs ont été également sollicités pour des aspects ponctuels dans leur domaine de spécialité : H. Amieva (Inserm U897), S. Andrieu (Inserm U558), J. Ankri (Inserm U1018), B. Blondel (Inserm U149), A. Colvez (Cetaf), MC. Delmas (InVS-DMCT), JF. Dartigues (Inserm U897), E. de La Rochebrochard (Ined), R. Dray-Spira (Inserm U1018), A. Elbaz (Inserm U708), D. Hassoun (Inserm U1018), F. Kauffmann (Inserm U780), S. Legrain (Gériatrie, CHU Bichat), B. Leynaert (Inserm U700), M. Melchior (Inserm U1018), JJ. Moulin (Cetaf), Y. Roquelaure (CHU Angers), MJ. Saurel (Inserm U149), R. Slama (Inserm U1018), J. Tichet (IRSA, Tours), J. Touchon (CHU de Montpellier et Inserm U888), M. Zureik (Inserm U700).

Avec la participation des CES CONSTANCES

Critères d’inclusion et de non inclusion

•  Critèresd’inclusionPVVIHetVIH-(CONSTANCES)•  55-70ans

•  Critèresd’inclusionPVVIH•  CV<50copies/ml>24mois•  TauxdeCD4àl’inclusion≥200cellules/µl>12mois

•  CritèresdenoninclusionPVVIHetVIH-•  ConfusionouatteinteduSNCévolutive•  Troublespsychiatriquesmajeurs,analphabétismeoubarrièredelalangue•  ATCDneurologiqueayantlaissédesséquellescliniquesobjectives

•  CritèresdenoninclusionCONSTANCES•  SujetayantrépondupositivementàlaquestionsurVIH

Nombre de sujets nécessaires

• PourunORbrutà1,8,etpouruneprévalenceestiméedansCONSTANCESà17%deTNCenutilisantlescritèresdeFrascati,nécessitéd’inclure194PVVIH• UnePVVIHappariéesurl'âge,legenre,leniveaud’éducationavec5sujetsdeCONSTANCEStirésausort

Evaluation neurocognitive

Domainecognitif Test

Attentionetmémoiredetravailouperceptionsensoriellevisuo-spatiale

TrailMakingTest-épreuveA

Langage Fluenceverbalesémantique

Mémoire(apprentissage,rappel) Rappellibre

Fonctionsexécutives(raisonnement/abstraction) TrailMakingTest-épreuveB

Rapiditédetraitementdel’information CodesdeWeschler

Rapiditémotrice Fingertappingtest

Evaluationfonctionnelle IADL(4questions)

Neuropsychologuesrecrutées,FormationstandardiséeetassuréeparCONSTANCES

RecueildedonnéesstandardiséetidentiqueàCONSTANCES

Résultats

Characteristics HIV-positivesubjects(N=200)

HIV-negative(N=1000)

Age(median,IQR) 62.7(59-66) 62.5(58.5-66)

Malegender(%) 171(85%) 855(85%)

Primaryeducation(<6years) 35(17%) 175(17%)

Secondaryeducation(6to12years) 87(43%) 435(43%)

MetropolitanFrance 127(64%) 891(90%)

TabagismeActif/sevré 27%/41% 10%/51%

HTA 127(65.1) 575(58.4)

ATCDcardio-vasculaires 40(20.1) 70(7.2)

Diabetes(treatedormeasured) 30(15.2) 106(10.9)

Hypercholesterolemia 96(48.5%) 464(47.6%)

CES-D≥17 62(32.1%) 124(13.7%)

Livesalone 73(36.3) 81(8.3)

Intensivephysicalactivity 53(27.5) 335(35.6)

TotalN=200

HSH 96/157(61%)

Délaidepuislediagnostic(années) 21(15-27)

ATCDSIDA 48(24%)

SérologieVHCpositive 33(17%)

CD4 650(482-790)

NadirCD4 175(82-260)

Caractéristiques PVVIH

*Questionnairemodedevieetsanté

Classification de Frascati

Variables HIV(n,%)n=200

HIV-negativecontrols(CONSTANCEScohort)N,%,

n=1000

HAND 79(39%) 253(25%)

ANI 54(26.9) 194(19.3)

MND 24(11.9) 57(5.7)

HAD 1(0.5) 3(0.3)

Discussion

Discussion–principauxrésultats• PrévalenceplusélevéedeTNCselonFrascatichezlesPVVIH,maislerésultatn’estpasuneestimationdelaprévalencechezlesPVVIHde55-70ansavecCVcontrolee(quotad’inclusionpartranched’âge)• Biaisdesélection:sélectiondesujetsplussainsdansCONSTANCES•  Desfacteursnon/malmesurésassociésaustatutVIHetnonVIH-pourraientexpliquerunepartiedesdifférencesobservées

Forces de l’étude

• Danscetteétudetransversale:•  appariementsurâge,genreetniveaud’éducation•  Inclusionséquentielle,nonchoisie•  Passationdestests«àl’identique»•  PopulationhomogènedePVVIHvieillissantes,avecCVcontrôlée

Et dans les autres études ?

• Résultatssimilaires(prévalencedifférente)àlabaselinedansCOBRA1

•  PVVIHavecCVcontrôléeettauxdeCD4élevé•  LefacteurVIHestunfacteur«fort»

•  Etdiscordantavecd’autresétudes(VIHn’estpasunfacteur)•  Populationd’inclusionjeune(36ans)2,3•  MACS4:prévalenceetimpactpotentield’autresFDR(droguesrécréatives)

1-ColeCID2018;2-Crum-CianfloneNeurology2013;3-McDonnellJAIDS2014;4-BeckerNeurology20095-GoodkinLancetHIV2017

Conclusion

• PrévalencedeTNCplusélevéechezlesPVVIHvieillissantes• Populationenréponsevirologique,maisâgée,lourdehistoired’infectionVIH• Nosrésultatsplaidentpourunsuivilongitudinaledecesdeuxpopulations,à5ansparexemple

Remerciements –  JacquesReynes–  CaroleDamien–  PascaleLeclerq–  IsabellePoizot-Martin–  MatteoVassalo–  LouisBernard–  ClaudineBarbuat–  AmandineCournil–  VentzislavaPetrov–  DominiqueCostagliola–  MélanieSimony,ImaneAmri/ChristellePaul–  ClaudineBerr–  SabrinaEymard-Duvernay–  StéphanieBourdon–  JonathanDubois(statisticien)–  LesmembresdeCONSTANCES(MarieZins)–  ChristianGény–  EricThouvenot–  +lesvolontairesettouslesinvestigateursdel’étudedanschaquecentre