Objectifs de la présentation

• Prévalence comorbidités et psychose

• Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques.

• Prévalence et impact des interactions médicamenteuses sur résultats thérapeutiques.

• Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.

Impacts de la schizophrénie

• Parmi 8 principales causes d’invalidité chez 15 à 45 ans

• Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants

• Taux élevé de rechute (a/a taux élevé d’inobservance)

Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.

Impacts de la schizophrénie (suite)

de 10 à 25 ans l’espérance de vie – principales causes: suicide, maladies cardio-

vasculaires

• Prévalence accrue de facteurs de risque cardio-vasculaire – Tabagisme

– Pauvreté

– Mauvaise nutrition

– Moindre recours aux soins médicaux

Facteurs influençant les résultatsFacteurs influençant les résultats

RésultatsRésultats

COMORBIDITÉSCOMORBIDITÉSPSYCHIATRIQUESPSYCHIATRIQUES

CARACTÉRISTIQUESCARACTÉRISTIQUESDÉMOGRAPHIQUESDÉMOGRAPHIQUES

DU PATIENTDU PATIENT

ABUS DEABUS DESUBSTANCESSUBSTANCES

PSYCHOACTIVESPSYCHOACTIVES

OBSERVANCEOBSERVANCE

RECHUTERECHUTE

Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

COMORBIDITÉSCOMORBIDITÉSMÉDICALESMÉDICALES

SÉVÉRITÉ DESÉVÉRITÉ DE LA MALADIELA MALADIE

Les dimensions multiples des Les dimensions multiples des maladies mentalesmaladies mentales

Contrôle desimpulsions

TDAH

Troublesde la

personnalité

Céphalées

Troublesanxieux

Maladiementale

Troubles alimentaires

Abus desubstances

Obésité

MCVDiabèteTroubles

liés à la douleur

Adapté de McIntyre – McIntyre RS et al., Human Psychopharm 2004.

Cormorbidités:La règle et non

l’exception…

Impact des comorbidités chez patients atteints de SZ

des coûts pour le système de santé

de qualité de vie et fonctionnement des pts

de taux de mortalité et longévité par rapport à population générale– X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans

– Surtout a/a maladies cardiovasculaires et pulmonaires

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Défis liés à la gestion des comorbidités

• Troubles psychiatriques sont probablement facteurs de risque pour certaines maladies.

• Comorbidités souvent ni identifiées ni traitées.

Contribution accrue des équipes de psychiatrie pour gestion de diverses conditions médicales.

Nécessité des soins partagés

23 %Jusqu’à 85 %Tabagisme

Population généraleSchizophrénieComorbidité

Goff et al. J Clin Psych 2005.Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

0,2 %Jusqu’à 9,3 %Maladie hépatique

Jusqu’à 1,8 %Jusqu’à 19,9 %Hépatite C

0,3 %De 3 à 6 %VIH

8 %Jusqu’à 15 %Diabète

22 %Jusqu’à 50 %Maladie cardiovasculaire

Prévalence des comorbidités médicales

Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ

Facteurs de risque modifiable

Prévalence estimée Risque relatif

Obésité1 45-55 % 1,5-2 ×

Tabagisme 50-80 % 2-3 ×

Diabète 10-14 % 2 ×

Hypertension > 18 % ____

Dyslipidémie ____ Jusqu’à 5 ×

1Davidson et al. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35:196-202. 2Allison DS et al. J Clin Psychiatry 1999;60:215-220.3Dixon L et al. J Nerv Ment Dis 1999;187:496-502. 4Herran A et al. Schizophr Res 2000; 41:373-381. 5Allebeck P et al. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.

Suivi de la santé globale et SZ

• Fréquence élevée de conditions médicales ni diagnostiquées ni traitées.

• Facteurs de risque:– Antipsychotiques eux-mêmes;

– Prévalence élevée du tabagisme;

– Utilisation concomitante d’alcool et d’autres substances psychoactives;

– Mauvaise hygiène de vie.

Lignes directrices canadiennes, 2005.

Comorbidités psychiatriques et SZ

0

10

20

30

40

50

60 Comorbidité à vie

Po

urc

enta

ge

des

pat

ien

ts

Touttroubleanxieux

SSPT Troublepanique

Anxiétésociale

TOC ToutTLUSP

Abusd’alcool

Abus dedrogue

Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych 2001.Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.

POLYPHARMACIEPOLYPHARMACIE

ComorbiditésComorbiditésmédicalesmédicales

Comorbiditéspsychiatriques

+

=

Équilibre entre les enjeux thérapeutiques

EFFICIENCEDU RX

EfficacitéInnocuité

Acceptabilité (satisfaction + observance)

Réduiredes

symptômes

Évitereffets

indésirables

PATIENTS

RÉMISSION DES SYMPTÔMES

RÉTABLISSEMENT DU FONCTIONNEMENT

Implications cliniques de la polypharmacie

risque d’effets indésirables

efficacité (ex: par induction enzymatique)

observance ( ex: régimes posologiques complexes)

qualité de vie

risque de mort subite

Goff et al. J Clin Psych 2005.Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004.Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Imprévisibilité

6%

22% 22%

49%

0%10%20%30%40%50%60%

Antipsy

chotiq

ue seu

lemen

t

AP plus 1 ou 2

médica

m...

AP plus 3 ou 4

médica

m...

AP plus 5 ou > m

édica

m...

% p

ati

en

ts

Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant l’objet de demandes de remboursement au cours d’un même mois N= 81,792

Prévalence de la polypharmacie chez les patients prenant des ASG

Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de l’Ontario, juillet 2007.

Associations pharmacologiques avec ASG

Classes de médicamentsPrévalence (%) de l’administration

en concomitance avec des ASG

Antidépresseurs 51

Cardiotropes 31

Anticonvulsivants 25

Analgésiques/antipyrétiques 25

Anxiolytiques 23

Inhibiteurs de la pompe à protons 20

Diurétiques 19

Hypolipémiants 18

Référence : Brogan inc., patients inscrits au Programme de médicaments de l’Ontario (PMO), sept. 2006

Polypharmacie psychotrope

• Fréquente

• Nombre moyen d’ordonnances de psychotropes : 2,6

• > 30 % des patients reçoivent 4 Rx psychotropes.

• Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs.

• AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens

Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.

Défis liés à la gestion de la polypharmacie

• Complexité vs gestion des Rx autres que psychiatriques

• Combinaisons d’antipsychotiques fréquentes

• Combinaisons fréquentes avec autres psychotropes (stabilisateurs d’humeur, ISRS)

• Impact de substances d’abus (par ex, tabac)

• Variation dans le temps de polypharmacie: posologie, types de Rx combinés

Intérêt des stratégies pour ↓ risquesd’interactions

Pharmacocinétique vs pharmacodynamique

Dose demédicament

Concentrationplasmatique

Concentrationtissulaire

Effetspharmacologiques

Métabolites

Excrétion dumédicament et

de ses métabolitesEffets

comportementaux

La variabilité est le principal déterminant du lien dose-effet chez les patients.

Constante globale d’élimination (Ke)Demi-vie plasmatique (t½)Clairance totale (Clt)

Volume de distribution

BIODISPONIBILITÉBIODISPONIBILITÉ

Métabolite(s) actif (s)

INTERACTIONS PAR COMPÉTITION

INTERACTIONS PAR INDUCTION

INTERACTIONS PAR INHIBITION

Interaction pharmacodynamique

• L’orchestre symphonique de Québec: interaction dynamique de l’harmonie de chacun des instruments sous la direction de …

Question Quiz

• Nommer un médicament qui exerce une interaction pharmacodynamique en présence d’un ASG:– Sur le gain de poids

– Sur les difficultés cognitives

– Sur les dysfonctions sexuelles

– Sur la sédation

– Sur les REP

Vrai ou Faux

• La paroxétine et la rispéridone interagissent au plan pharmacodynamique et pharmacocinétique pour ↑ REP et dysfonctions sexuelles.

• La consommation de speed constitue une interaction pharmacodynamique avec un ASG.

• Toutes les interactions dynamiques sont à proscrire.

Question quiz

• Donner un exemple d’interaction pharmacodynamique recherchée en présence d’un ASG?

Adapté de http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php

Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005;20: 15-27

Les symboles font référence à l’unité de liaison (1/Ki). ++++ (< 1 nM); +++ (1-10 nM); ++ (10-100 nM); + (100-1 000 nM); – (minime ou aucune)

-

Affinités de liaison aux récepteurs d’après les valeurs Ki

Récepteur Clozapine Olanzapine Palipéridone Quétiapine Rispéridone Ziprasidone

Dopamine (D2) + ++ +++ + +++ +++

Sérotonine (5HT2A)

++ +++ ++++ + ++++ ++++

Histamine (H1) +++ +++ ++ ++ ++ ++

Adrénergique

(α1)+++ ++ ++ +++ ++++ ++

Muscarinique (M 1)

+++ +++ – + – –

Les interactions pharmacocinétiques

• Et si on remettait les pendules à l’heure…

Interactions pharmacocinétiques

Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit

comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes métaboliques hépatiques – système du cytochrome

P-450, est susceptible de nuire à l’action des antipsychotiques.

Lignes directrices canadiennes, 2005.

Considérations particulières

• Enfants

• Personnes âgées– Polypharmacie

– Comorbidité

• Femmes– Influence hormonale

– Grossesse, allaitement, périménopause

• Adolescents– Puberté

– Comorbidité

Vrai ou FauxVrai Faux

Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450.

Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ.

La quétiapine est influencée par la fumée du tabac.

L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse.

Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours graves

Vrai ou FauxVrai Faux

Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450.

√

Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ.

√

La quétiapine est influencée par la fumée du tabac.

√

L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse.

√

Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours dramatiques.

√

Enzymes du cytochrome P-450

• CYP3A4

• CYP2D6

• CYP1A2

• CYP3A4 est l’isoenzyme la plus importante.– Elle métabolise environ 50 % des médicaments.

– Elle compte également pour environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450.

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007.

jouent un rôle dans le métabolisme

CYP-450 et ASG

Médicament 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4

Clozapine

Rispéridone

Olanzapine

Quétiapine

Ziprasidone

Palipéridone

Substrat http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htmCozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System

Monographie canadienne de la ziprasidone

Inhibiteur

• Indiquée pour le traitement de la schizophrénie

• Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de 1 600 patients dans 23 pays.

• Elle ne devrait pas causer d’importantes interactions cliniques avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450.

• Principalement excrétée par les reins.

• Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction : – de l’âge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie);– du sexe;– de l’atteinte hépatique;– de la race;– du tabagisme; – du phénotype métabolique.

N

N CH3

N

ONO

HO

F

Palipéridone9-hydroxy-rispéridone

Étude de cas

• Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un diagnostic de schizophrénie en 1991.

• Il vit avec l’illusion qu’un film sur lui a été diffusé à l’émission d’Oprah.

• Il a été traité pendant 10 ans par le décanoate de fluphénazine.

• Son traitement a été remplacé par la rispéridone orale pendant trois ans.

© Chue, 2007.

Étude de cas (suite)

• Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté qu’il était agité pendant la nuit.

• Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir, et état stable pendant les deux années suivantes jusqu’au traitement par clarithromycine prescrit par son médecin de famille :– Hospitalisation avec état agité.

© Chue, 2007.

Étude de cas (suite)

• La quétiapine est métabolisée par le CYP-450 3A4.

• La clarithromycine est un inhibiteur du cytochrome 3A4 et peut augmenter de > 70 % le taux sérique de quétiapine.

• La toxicité de la quétiapine est associée à une tachycardie sinusale, à une prolongation de l’espace Q-T, à de la somnolence et à de l’agitation.

Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006;60:775-795; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006;28(2):185-9; Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002;44(3):163-4.

Élimination

Augmentationde 20 % des

concentrations plasmatiques de

quétiapine

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

CYP 3A4Clarithromycine

Citalopram

Paroxétine

Sertraline

Fluoxétine

Fluvoxamine

3A42D62C192C91A2Médicament

Substrat Inhibiteurhttp://medicine.jupui.edu/flockhart/table.htm

Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System

CYP-450 et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Élimination

Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

CYP 2D6Paroxétine

Rispéridone

Élimination

Diminution de 30 % des

concentrations plasmatiques d’olanzapine

Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Effets sur le foie

Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Jusqu’à 20 %

Jusqu’à 85 %

Jusqu’à 20 %

Jusqu’à 70 %

34 %

SubstratEnzymes du

cytochrome P-450Inducteurs Inhibiteurs

Rispéridone

CYP2D6 (principale)

CYP3A4

- (secondaire)

carbamazépine, rifampicine

fluvoxamine, nortriptyline

kétoconazole, éthanol,

paroxétine, fluoxétine

OlanzapineCYP1A2 (principale)

CYP2D6 (secondaire)

carbamazépine, tabagisme,

oméprazole

fluoxétine, fluvoxamine

sertraline, caféine,

érythromycine

QuétiapineCYP3A4 (principale)

CYP2D6 (secondaire)

thioridazine, phénytoïne,

rifampicine

érythromycine, kétoconazole, cimétidine, fluoxétine, jus de pamplemousse

Clozapine

CYP1A2 (principale)

CYP3A4

CYP2D6 (secondaire)

carbamazépine, tabagisme,

oméprazole, rifampine

caféine, fluvoxamine,

ciprofloxacine, norfloxacine,

fluoxétine, nortriptiline,

érythromycine

Palipéridone S/O S/O S/OConley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Palipéridone9-hydroxy-rispéridone

• Technologie OROS – taux plasmatiques sanguins uniformes.

• Affinité élevée envers les récepteurs D2, 5HT2A, alpha1- et alpha2-adrénergiques.

N

N CH3

N

ONO

HO

F

Question Quiz

• Un jeune homme prend rispéridone 3mg HS. Il vous décrit le phénomène suivant: avant de s’endormir, il en a pour une heure à bouger ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et craint d’être étourdi s’il devait se relever. Il a tenté de prendre sa médication le matin mais il s’endort trop. Croyez-vous que palipéridone pourrait le rendre plus confortable?

Question Quiz

• Quels conseils devraient accompagner la prescription de palipéridone chez ce jeune homme?

Karlsson P et al., affiche

Courbes d’occupation des récepteurs D2 dérivées à l’état d’équilibre

Fluctuation d’occupation des récepteurs D2 avec une administration

répétée simulée

Karlsson P et al., affiche

LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 %LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 %

Palipéridone LP : Mécanisme OROS®

Affinité de liaison – Sommaire

• La palipéridone LP à 3-9 mg/jour atteint 65 à 80 % d’occupation des récepteurs D2 chez les adultes.

• La variabilité d’occupation des récepteurs D2 est significativement moindre avec la palipéridone LP qu’avec la palipéridone LI.

Sommaire des essais sur la schizophrénie

Étude n Durée (sem.) Posologie (mg/jour)

Kane et al. 628 6 Fixe : 6, 9, 12

Marder et al. 444 6 Fixe : 6, 12

Davidson et al. 605 6 Fixe : 3, 9, 15

Meltzer et al. (données regroupées de 3 études contrôlées par placebo)

1 326 6 Fixe : 3, 6, 9, 12, 15

Tzimos et al. (sujets âgés atteints de schizophrénie)

114 6 Flexible : 3-12

Kramer et al. (prévention des rechutes)

205 40 Flexible : 3-15

Eerdekens et al. (données

regroupées de 3 études de prolongation ouvertes)

1 083 52 Flexible : 3-15

Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR 2007.Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.

Jour –7 Jour 1 Jour 14

HospitalisationobligatoireSélection

SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo

Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de l’examen)

Période de traitement de six semaines à double insu

Ran

do

misatio

n

Jour 43

SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo

SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo

Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie. Critère d’évaluation principal de l’efficacité : variation par rapport au début du critère

du score total PANSS.

Méthodologie des études d’homologation

Sommaire sur l’efficacité

• Dans tous les essais d’homologation, la palipéridone à libération prolongée était supérieure au placebo d’après l’échelle PANSS (p ≤ 0,006) pour toutes les doses testées.– L’intervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à

12 mg une fois par jour.

• La palipéridone LP était supérieure au placebo d’après l’échelle (PSP) de performance personnelle et sociale, quelles que soient les doses.

Taux d’abandons liés aux effets indésirables

Études regroupées, n = 1 682

45

35

25

15

10

5

0

% d

e p

atie

nts

Placebo Palipéridone LP

n = 355 n = 1273 mg

n = 2356 mg

n = 2469 mg

n = 24212 mg

5 % 6 %

2 %4 %

5 %

Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):S225.

Incidence des effets indésirables survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%)

EI Placebo

n = 355

3 mg

n = 127

6 mg

n = 235

9 mg

n = 246

12 mg

n = 242

15 mg

n = 113

Céphalées 42 (12) 14 (11) 29 (12) 34 (14) 35 (14) 20 (18)

Akathisie 14 (4) 5 (4) 7 (3) 20 (8) 23 (10) 11 (10)

SEP 8 (2) 6 (5) 5 (2) 17 (7) 18 (7) 9 (8)

Somnolence 12 (3) 6 (5) 8 (3) 17 (7) 11 (5) 7 (6)

Étourdissements 14 (4) 7 (6) 11 (5) 11 (4) 12 (5) 7 (6)

Sédation 13 (4) 1 (1) 12 (5) 8 (3) 15 (6) 2 (2)

Insomnie 51 (14) 14 (11) 29 (12) 35 (14) 26 (11) 14 (12)

Anxiété 29 (8) 12 (9) 16 (7) 14 (6) 11 (5) 9 (8)

Agitation 28 (8) 7 (6) 17 (7) 13 (5) 13 (5) 3 (3)

Troubles psychotiques 16 (5) 5 (4) 6 (3) 7 (3) 4 (2) 4 (4)

Nausées 19 (5) 8 (6) 9 (4) 10 (4) 10 (4) 2 (2)

Vomissements 17 (5) 2 (2) 6 (3) 9 (4) 12 (5) 8 (7)

Constipation 20 (6) 7 (6) 8 (3) 7 (3) 7 (3) 4 (4)

Dyspepsie 14 (4) 3 (2) 6 (3) 5 (2) 12 (5) 6 (5)

Meltzer et al. ICOSR 2007.

85% des patients reçoivent 3 – 6 mg* *

* US prescription data on file

Incidence des effets indésirables cardiaques survenant chez ≥ 5 % des

patients, n (%)

Placebon = 355

3 mgn = 127

6 mgn = 235

9 mgn = 246

12 mgn = 242

15 mgn = 113

Tachycardie 10 (3) 3 (2) 17 (7) 18 (7) 18 (7) 2 (2)

Tachycardie sinusale

15 (4) 11 (9) 9 (4) 10 (4) 17 (7) 8 (7)

Allongement de l’intervalle Q-Tc

9 (3) 4 (3) 9 (4) 7 (3) 12 (5) 4 (4)

Groupes sous palipéridone LP

Meltzer et al. ICOSR 2007.

Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 % vs 1,4 %).

Effets indésirables possiblement liés à la prolactine

• Des effets possiblement liées à la prolactine ont été rapportées :– chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo

et la palipéridone LP à 3-12 mg/jour;

– chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à 15 mg/jour.

– Ces données proviennent de rapports spontanés d’effets indésirables.

Meltzer et al. ICOSR 2007.

Palipéridone

• Traitement de la schizophrénie– Indication reconnue

– Efficacité démontrée

– Sécurité accrue

• ↓ potentiel d’interactions

• Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique

• Technologie OROS– Confort accru

• Demande d’inscription sur liste RAMQ en cours– Décision à venir en juin 2008