vascularites a anca quel traitement d’induction?...l, ionogramme sanguin sans particularités,...

Steven Grangé Service de Réanimation Médicale CHU Rouen

VASCULARITES A ANCA QUEL TRAITEMENT

D’INDUCTION?

Cours DES Néphrologie 13 Déc 2017

Un vendredi soir…ou un dimanche matin… Mr Vassecu Larry, 60 ans, est admis aux urgences du CHU de Rouen, adressé par son médecin traitant. Il a vu ce dernier pour un syndrome grippal avec des arthralgies et surtout des épistaxis récidivants qui l’inquiètent bcp. Il a perdu 3 kgs ces dernières semaines et est assez

facilement essouflé. Vous notez une toux sèche. L’examen physique est sans particularités. Pression artérielle 136/88 mmHg. Sat° = 92% en AA.

Euvolémie clinique.

Aux urgences, le bilan biologique est le suivant: Hb = 11 g/dl, GB = 12000/mm3, Créatinine = 589 µmol/l, urée = 23 mmol/l, ionogramme sanguin sans particularités, bandelette urinaire: nitrites -,

leuco -, sang +++, Protéines +++

Le patient a une diurèse conservée et vous envoyez un échantillon d’urines au labo: rapport protéinurie/créatininurie = 188 mg/mmol

Vous demandez une radiographie pulmonaire

Quels diagnostics évoquez-vous?

Quels diagnostics évoquez-vous?

Maladie de Goodpasture

Granulomatose avec polyangéite (ex-Wegener)

Polyangéite microscopique

Rarement: cryoglobulinémie

Jennette et al. CJASN 2017

vv

vv

Quels examens biologiques à visée diagnostique réalisez vous?

Livre du CUEN 7ème édition

Pour rappel, il est dimanche. Mr V a uriné 50 ml en 12 heures. Débutez-vous un traitement le

jour même?

Lequel?

A/ AUCUN! On est dimanche. Je n’ai aucune preuve diagnostique. Le patient a un fébricule et une CRP augmentée, je ne vais pas commencer

un quelconque ttt immunosuppresseur B/ Je débute au moins une corticothérapie

C/ Je débute des corticoides et un ttt par cyclophosphamide D/ Je débute un ttt par corticoides, cyclophosphamide et échanges

plsmatiques E/ Je débute un ttt par corticoides, rituximab et échanges plasmatiques

Demiselle et al. AIC 2017

97 patients consécutifs (new diagostic ou rechute), groupe contrôle = 95 patients admis en néphrologie sur la même période

18 réanimations, 2002-2012

Demiselle et al. AIC 2017

Mr V… a reçu 1000 mg de solumédrol le dimanche. Il a reçu un deuxième bolus de solumédrol le lundi, accompagné d’un bolus

d’endoxan (2.5 mg/kg).

Vous récupérez les résultats du bilan immunologique le lundi soir ANCA+, spécificité antiPR3

A propos de l’endoxan

A/ C’est le traitement d’induction préférentiel, il n’a pas d’effets secondaires B/ Il me semble bien avoir vu passer 2 études dans le NEJM montrant que le

rituximab fait mieux que l’endoxan dans les vascularites avec atteinte rénale. On ne fait plus d’endoxan en première intention

C/ L’endoxan en utilisation prolongée (> 12 mois), c’est 42% de complications (infertilité, leucopénie, myélodysplasie, cancer vésical OR = 33, lymphome OR =

11) D/ Si la réponse C est exacte, je vais traiter mon patient avec du

cyclophosphamide per os, il y a moins d’effets secondaires E/ Si je prescris de l’endoxan, j’adapte la dose à l’âge et à la fonction rénale de

mon patient

2009

De Groot et al. Annals of internal medicine 2009

Essai randomisé, contrôlé, multicentrique (42 centres, 12 pays)

Objectif: Démontrer que les bolus de cyclophosphamide sont aussi efficaces avec une toxicité moindre VS le ttt P.O. Critère Primaire: Durée jusqu’à

rémission = BVAS ≤ 1

149 patients avec un nouveau diagnostic de vascularite à anca+, avec atteinte rénale (Créat > 150 et < 500 µmol/l, PBR+, Pu, Hu) mais sans menace vitale

immédiate

Randomisation: Bolus IV de cyclophosphamide (15 mg/kg) toutes les 2 à 3 semaines

VS cyclophosphamide P.O 2 mg/kg

+ Prednisolone 1 mg/kg dans les 2 groupes

2009

De Groot et al. Annals of internal medicine 2009

vvvv

Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3)Case Number:Name: Date of assessment:Tick an item only if attributable to active vasculitis. Ifthere are no abnormalities in a section, please tick ‘None’for that organ-system.

If all abnormalities are due to persistent disease (active vasculitiswhich is not new/worse in the prior 4 weeks), tick thePERSISTENT box at the bottom right corner

Is this the patient’s first assessment? Yes� No�None Active

diseaseNone Active

disease1. General � 6. Cardiovascular �Myalgia �� Loss of pulses ��Arthralgia / arthritis � Valvular heart disease �Fever ≥38° C �� Pericarditis ��Weight loss ≥2 kg � �Ischaemic cardiac pain �2. Cutaneous � �Cardiomyopathy �Infarct � �Congestive cardiac failure �Purpura �� 7. Abdominal �Ulcer � Peritonitis ��Gangrene � Bloody diarrhoea �Other skin vasculitis � �Ischaemic abdominal pain �3. Mucous membranes/ eyes � 8. Renal �

Mouth ulcers �� Hypertension ��Genital ulcers � Proteinuria >1+ �Adnexal inflammation �� �Haematuria ≥10 RBCs/hpf ��Significant proptosis � Creatinine 125-249µ/L(1.41-2.82mg/dl)* �Scleritis / Episcleritis � Creatinine 250-499 µ/L(2.83-5.64mg/dl)* �Conjunctivitis / Blepharitis / Keratitis � �Creatinine ≥500 µ/L (≥5.66mg/dl)* �Blurred vision �� �Rise in serum creatinine >30% or fall

in creatinine clearance >25% �Sudden visual loss ��Uveitis � *Can only be scored on the first assessment�Retinal changes (vasculitis /thrombosis / exudate /haemorrhage)

�9. Nervous system �Headache ��Meningitis �

4. ENT � Organic confusion �Bloody nasal discharge / crusts /ulcers / granulomata

� Seizures (not hypertensive) ��Cerebrovascular accident �

Paranasal sinus involvement �� �Spinal cord lesion ��Subglottic stenosis � �Cranial nerve palsy �Conductive hearing loss � Sensory peripheral neuropathy ��Sensorineural hearing loss � �Mononeuritis multiplex �5. Chest �Wheeze � 10. Other �Nodules or cavities �� a. ��Pleural effusion / pleurisy � b. �Infiltrate � c. �Endobronchial involvement � d. ��Massive haemoptysis / alveolarhaemorrhage

�Respiratory failure���

PERSISTENT DISEASE ONLY:(Tick here if all the abnormalities are dueto persistent disease)

�� Major items highlightedReferences: Luqmani, RA, et al. (1994). "Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis." QJM 87(11):671-8; Luqmani, RA, et al. (1997)."Disease assessment and management of the vasculitides." Baillieres Clin Rheumatol 11(2): 423-46; Mukhtyar C. et al (2009). "Modification and validation of theBirmingham Vasculitis Activity Score (version 3) ARD 2009 68:1827

2009

De Groot et al. Annals of internal medicine 2009

30 à 45 ml/min

2009

De Groot et al. Annals of internal medicine 2009

2009

De Groot et al. Annals of internal medicine 2009

2009

De Groot et al. Annals of internal medicine 2009

Conclusion

Pas de différence pour le critère primaire (durée jusqu’à la rémission), sur le pronostic rénal, sur la mortalité

Moins d’épisodes de leucopénie avec le régime IV en rapport avec une dose cumulée réduite de moitié

Plus de rechutes avec le régime IV?

Autre avantage du ttt IV: Protection vésicale possible grâce à hydratation et uromitexan

2012

Harper et al. Ann Rheum Dis 2012

Différence significative sur le risque de rechute

Azathioprine jusqu’à M18

2012

Harper et al. Ann Rheum Dis 2012

Risque de rechute plus important avec le traitement IV mais pas de sur-risque de décès ou de majoration de

l’insuffisance rénale

2012

Harper et al. Ann Rheum Dis 2012

Endoxan

Nombreux effets indésirables

Infertilité Cytopénies Infections

Atteintes vésicales Cancers

Alternative?

2010 RAVE

Essai randomisé, multicentrique (9 centres), double-aveugle, de non-infériorité Rituximab (+ corticoides) VS Endoxan (+ corticoides)

197 patients avec une vascularite à anca

Critères d’inclusion: Vascularite à anca de novo ou en rechute ET manifestations sévères de la maladie ET BVAS ≥ 3

Critères d’exclusion: Hémorragies alvéolaires sévères sous ventilation mécanique, Créatinine > 354 µmol/l, ttt antérieur par rituximab, Churg and

Strauss

Critère primaire: BVAS = 0 et corticoides arrêtésStone et al. NEJM 2010

Stone et al. NEJM 2010 Diapositive de Lynda Cheddani

Stone et al. NEJM 2010

Stone et al. NEJM 2010

vv

vv

Stone et al. NEJM 2010

vv

Résultats

Stone et al. NEJM 2010 Diapositive adaptée de Lynda Cheddani

Pas de différence chez les patients avec hémorragie intra-alvéolaire ou atteinte rénale sévère

Taux de rémission < par rapport aux études antérieures - corticoides arrêtés plus tôt

- Définition de la rémission plus sévère ici (BVAS = 0)

Résultats

Stone et al. NEJM 2010 Diapositive adaptée de Lynda Cheddani

Pas de différence significative pour les effets indésirables

Rachel B Jones et al. NEJM 2010

Essai ouvert, 2 groupes, randomisée en 3/1

44 patients de 8 centres

Critères d’inclusion: Nouveau diagnostic de vascularite à anca, ANCA+, atteinte rénale histologique, cylindres hématiques, hématurie > 30 GR/mm3

Critère primaire: Rémission soutenue à M12, infections sévères à M12, dont décès et néoplasies

Rémission = BVAS0 pendant 2 mois Rémission soutenue = BVAS0 > 6 mois

Rechute BVAS ≥ 1 Progression à S6: Persistance Pu et Hu sans amélioration DFG, critère majeur non rénal

2010 RITUXVAS

Diapositive adaptée de Lynda CheddaniRachel B Jones et al. NEJM 2010

Echanges plasmatiques autorisés

Rachel B Jones et al. NEJM 2010

Rachel B Jones et al. NEJM 2010

Rachel B Jones et al. NEJM 2010

Rachel B Jones et al. NEJM 2010 Diapositive adaptée de Lynda Cheddani

Conclusion

Rémission dans 75 à 85% des cas, pas de différence significative dans cette population fragile (âgés, insuffisance rénale sévère)

18% de décès (inf°50%, évnts cardiovasculaires)

Effets secondaires « sévères » dans 40% des cas

Age et DFG moyens des patients DCD: 76 ans, 9 ml/min

Gain de fonction rénale 15 à 20 ml/min, pas de différence significative

Biais! 3 doses de cyclophosphamide dans le bras rituximab!

Mr V… a reçu 1000 mg de solumédrol le dimanche. Il a reçu un deuxième bolus de solumédrol le lundi, accompagné d’un bolus

d’endoxan (2.5 mg/kg).

Vous récupérez les résultats du bilan immunologique le lundi soir ANCA+, spécificité antiPR3

Proposez-vous un traitement complémentaire par échanges plasmatiques?

Si oui, avec quel liquide de substitution? Si oui, selon quel schéma?

MEPEX

Jayne et al. JASN 2007

Essai randomisé, 137 patients avec un nouveau diagnostic de vascularite à anca

Critères d’inclusion: Wegener ou Polyangéite, documentation histologique: glomérulonéphrite pauci-immune, lésions nécrotiques, prolifération

extracapillaire, créatinine > 500µmol/l

Critères d’exclusion: Hémorragie intra-alvéolaire, ventilation mécanique, dialyse > 2 semaines avant l’entrée, créat > 200 > 1 an avant l’entrée

MEPEX

Jayne et al. JASN 2007

137 patients

2.5 mg/kg 2 mg/kg

MEPEX

Jayne et al. JASN 2007

2/3 des patients en dialyse à la randomisation

MEPEX

Jayne et al. JASN 2007

RESULTATS

Vivant et non dialysé à M3: EP 69% MP 49% (p = 0.02)

Risque d’IRCT diminué de 24% à M12 (43% MP VS 19% EP)

Survie à 1 an MP 76% EP 73% NS

MEPEX

EVENEMENTS INDESIRABLES

Jayne et al. JASN 2007

MEPEX

CONCLUSION

Est-ce que la combinaison echanges plasmatiques - bolus de solumédrol est > à echanges plasmatiques seuls?

Risque de décès corrélé à la sévérité de l’atteinte rénale histologique (atrophie tubulaire, glomérulosclérose..)

Si on ne peut affirmer le caractère rapidement progressif de l’insuffisance rénale, l’indication des échanges ne peut être posée qu’après interprétation soigneuse de la biopsie rénale

Ne faut-il pas élargir les indications à des patients avec une insuffisance rénale moins sévère? Szpirt et al. NDT 2011

Berden et al. JASN 2010

Dans MEPEX: Risque de décès inhérent aux traitements = corrélé aux données histologiques (sévérité de l’atrophie tubulaire et nombre de

glomérules scléreux)

Si pas de critères permettant d’affirmer le caractère rapidement progressif de l’atteinte rénale, l’indication d’EP ne peut être posée

qu’après une interprétation soigneuse de la biopsie rénale.

L’indication de ces traitements doit être écartée si les lésions histologiques glomérulaires ou tubulo-interstitielles sont à un stade

trop avancé.

Hémorragie intra-alvéolaire, volonté de faire une PBR si possible par voie trans-pariétale

-> liquide de substitution = PLASMA FRAIS CONGELE dans ce cas clinique.

7 échanges sur 14 jours, 60 ml/kg, contre albumine sauf exceptions ci-dessus

Etude randomisée, contrôlée

32 patients avec maladie de Wegener randomisés dans 2 groupes - CYC 1.5 mg/kg/j per os + prednisone 1 mg/kg/j - CYC 1.5 mg/kg/j per os + prednisone 1 mg/kg/j + échanges plasmatiques

Survie rénale significativement meilleure à M1, M3, M12 et 5 ans dans le groupe « échanges plasmatiques »

En analyse multivariée, les échanges améliorent significativement la survie quand la créatininémie est > 250 µmol/l

Pas d’amélioration de la morbi-mortalité

Szpirt et al. NDT 2011

Premiers résultats fin 2017 ou début 2018

Yates et al. Ann Rheum Dis 2016

Jayne et al. JASN 2017

L’activation de la voie alterne du complément est impliquée dans la physiopathologie des vascularites à anca

L’avacopan = inhibiteur du récepteur au C5a pourrait il remplacer les corticoides?

Essai randomisé contrôlé: 67 patients, nouveau dg ou rechute (DFG > 20 ml/min/1.73m2) Critères d’exclusion: GNRP, HIA hypoxémique, mononévrite multiple, atteinte SNC

groupe 1: placebo + prednisone 60 mg/j groupe 2: avacopan 30 mg x 2/j + prednisone 20 mg/j

groupe 3: avacopan, pas de prednisone Tous les patients ont reçu du CYC ou du rituximab

Critère primaire: baisse > 50% du BVAS à S12

Jayne et al. JASN 2017

Jayne et al. JASN 2017

Jayne et al. JASN 2017

Jayne et al. JASN 2017

Time weeks

Jayne et al. JASN 2017

SIGNIFICATIF

Réponse rapide et soutenue jusqu’à S12

Amélioration rapide de l’albuminurie -> amélioration de la f° rénale à long terme?

Diminution de MCP1/CréatU (baseline = 3 à 5x les sujets sains) plus rapide dans le groupe Avacopan

Exclusion des patients les plus sévères car première étude avec avacopan -> généralisable?

32 centres en Europe

Taewoo Lee et al. JASN 2014

Dans les vascularites, l’insuffisance rénale sévère -> Facteur de mauvais pronostic pour la survie rénale et la survie patient

Objectif: Identifier les facteurs pronostiques de la survie rénale/patient chez des patients avec une atteinte rénale sévère, pour guider

l’immunosuppression

Etude rétrospective: 155 patients (1985 à 2011), évaluation clinique ET histologique, traités par immunosuppresseurs, DFGe (MDRD) < 15 ml/min,

suivi > 12 mois

3 critères d’intérêt: survie rénale, survie patient, réponse au ttt (pas de vascularite active, DFG> 20 ml/min/1.73m2 à M4 de la biopsie)

Taewoo Lee et al. JASN 2014

Figure 1. Clinical outcomes. The treatment response after 4 months after biopsy is uncommon

M4

M12

Ttt par CYC et réponse au ttt dans les 4 mois = associés à la survie

rénale et patient (après ajustement sur données cliniques

initiales et histologie)

Un « chronicity index score » bas et un DFGe initial > 10 ml/min =

associés à une réponse dans les 4 1ers mois

5% des patients encore dialysés à M4 ont ensuite récupéré une f°

rénale

Taewoo Lee et al. JASN 2014

Figure 2.Cause of death according to time periods after diagnosis

Taewoo Lee et al. JASN 2014

Chez les patients traités par CYC, la probabilité de réponse au ttt est > 14%, même quand le DFGe initial est < 10/ml/

1.73 m2 et avec le «chronicity index score » le plus élevé

En conclusion

Effet du CYC sur la survie rénale et patient comparable à celui retrouvé dans des études antérieures, significatif y compris chez des patients

initialement dialysés. Il faut traiter tous les patients pendant au moins 4 mois

DFGe initial > 10 ml/min/1.73 m2 de bon pronostic: intérêt d’un diagnostic et d’un traitement précoces

Lésions tubulo-interstitielles importantes également pour le pronostic

Les auteurs conseillent d’arrêter le ttt si les patients sont toujours dialysés à M4

Jennette et al. CJASN 2017